重癥肌無力 阿爾茨海默病 黃艾平課件

重癥肌無力

阿爾茨海默病湖南省人民醫(yī)院藥學(xué)部

黃艾平

2014、9大綱神經(jīng)肌肉接頭示意圖123概述重癥肌無力神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙引起的慢性疾病。乙酰膽堿受體抗體介導(dǎo)的，細胞免疫依賴及補體參與的自身免疫性疾病。波動性肌無力和肌疲勞現(xiàn)象為主要臨床表現(xiàn)。突觸后膜免疫復(fù)合物沉積和乙酰膽堿受體數(shù)量減少為主要病理改變。概述：重癥肌無力的病理探討之路1、神經(jīng)損傷：重癥肌無力是神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙引起的慢性疾病。是由神經(jīng)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，特別是神經(jīng)鞘膜變性老化、脫落，導(dǎo)致神經(jīng)沖動障礙。用神經(jīng)營養(yǎng)劑有一定的臨床支持。（但隨著電子顯微鏡的應(yīng)用，神經(jīng)肌肉接頭的超顯微結(jié)構(gòu)顯示完好）2、供能障礙：認為神經(jīng)細胞內(nèi)線粒體供能系統(tǒng)故障，導(dǎo)致遞質(zhì)乙酰膽堿合成、囊泡的泡吐、再攝取減少，最終遞質(zhì)的量減少。用ATP、CoA、細胞色素-C有一點效果。（但遞質(zhì)分泌量沒有變化）3、自身免疫異常：正常免疫細胞變異，不能識別正常的乙酰膽堿受體細胞，導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)。臨床切除胸腺有一定療效。4、受體變異理論，產(chǎn)生受體抗體，導(dǎo)致免疫反應(yīng)?？梢詼y定乙酰膽堿受體抗體滴度驗證（但3、4都無法解釋一些臨床癥狀）5、突觸后膜免疫復(fù)合物沉積和乙酰膽堿受體數(shù)量減少為主要病理改變。重癥肌無力的病因：遺傳、感染、病毒、藥物、毒素、免疫、高燒等。重癥肌無力很多病例是在高燒后出現(xiàn)，是否膽堿能神經(jīng)受體屬熱敏性？或?qū)λ嶂卸久舾校坑写M一步研究。病因及發(fā)病機制自身免疫相關(guān)：抗體介導(dǎo)的，T-細胞依賴的對神經(jīng)肌肉接頭的突觸后膜的免疫攻擊。造成突觸后膜結(jié)構(gòu)破壞，使終板信息傳遞障礙。

臨床特點發(fā)病年齡：20-40歲之間，女和男之比為7：3，40-50歲男女發(fā)病率相當(dāng)，50歲以上發(fā)病者男性居多，男和女之比為3：2發(fā)病率0.2-0.5/10萬，患病率2/10萬。起病隱襲，少數(shù)亞急性起病波動性肌無力，肌疲勞，晨輕暮重非對成性眼外肌麻痹，眼瞼下垂，復(fù)視，畏光，視物模糊咀嚼肌無力延髓肌無力：舌肌，咽喉肌，頸肌四肢近端肌無力重于遠端，多數(shù)病人雙側(cè)同時受累腱反射一般存在或較活躍，肌肉萎縮僅出現(xiàn)在晚期精神負擔(dān)、高熱、月經(jīng)、感染、強光可誘發(fā)或加重病情使癥狀突然惡化藥物抗菌素：四環(huán)素和氨基糖甙類抗心律失常藥物；抗瘧疾、風(fēng)濕和感冒藥物；精神藥物：抗痙攣藥物；激素類如ACTH、皮質(zhì)激素、催產(chǎn)素、口服避孕藥和甲狀腺激素；

a和1b干擾素；肌松藥和麻醉藥物實驗室檢查重頻刺激：3/秒刺激5-6次的方法，三角肌和斜方肌，眼輪匝肌、口輪匝肌、額肌和大小魚際肌也可以應(yīng)用于檢查，在重復(fù)刺激出現(xiàn)開始階段遞減的幅度至少在10%以上陽性：75%全身型，近端或受累的肌肉，溫暖環(huán)境，超過一塊肌肉50%眼肌型

假陽性：突觸前膜病變，運動神經(jīng)元病，肌?。娭?，糖原累積病)

單纖維肌電圖血清抗體AchR：陽性率：80%全身型，55%眼肌型，一半青春期兒童血清陰性

假陽性：其它自身免疫系統(tǒng)疾?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，炎性神經(jīng)病，運動神經(jīng)元病，沒有重癥肌無力的胸腺瘤，及重癥肌無力的家屬假陰性：病初可以陰性，6個月后轉(zhuǎn)化為陽性血清抗體

抗橫紋肌抗體：

30%的成人的MG，晚發(fā)病人陽性率高年青病人胸腺瘤的標志：80%沒有重癥肌無力的胸腺瘤

可作為胸腺瘤復(fù)發(fā)的標志

MuSk抗體：30%全身型血清陰性的MGTitin抗體：

胸腺瘤一半晚發(fā)的沒有胸腺瘤的MG

Ryanodine抗體：

晚發(fā)的MG嚴重的治療無效的惡性胸腺瘤相關(guān)的MG

鑒別診斷Lambert—Eaton綜合征AIDP或變異型AIDP慢性進行性眼外肌麻痹（CPEO）眼咽型肌營養(yǎng)不良腦干疾病；中毒反應(yīng)：肉毒桿菌中毒，蛇咬傷

先天性肌無力綜合征肌萎縮側(cè)索硬化臨床治療胸腺切除：胸腺瘤必須手術(shù)

Ⅱｂ、Ⅲ和Ⅳ型病人在６個月內(nèi)正在不緩解者６０歲以上的非胸腺瘤病人不作胸腺切除

膽堿酯酶抑制劑：新斯的明免疫抑制劑：膽堿酯抑制劑不能獲得滿意療效的病人和胸腺切除術(shù)前后可用激素治療，在部分病人進行激素治療的第一周出現(xiàn)癥狀惡化。硫唑嘌呤治療，８０％的病人可以獲得療效在極嚴重的病人應(yīng)當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用硫唑嘌呤和小劑量激素阿爾茨海默病

是發(fā)生在老年期及老年前期的一種原發(fā)性退行性腦病

是

一種持續(xù)性高級神經(jīng)功能

活動障礙，即在沒有意識障礙的狀態(tài)下，記憶、思維、分析判斷、視空間辨認、情緒等方面的障礙。阿爾茨海默病病因年齡、遺傳因素，微量元素的影響，腦外傷、中毒、代謝、內(nèi)分泌疾病、維生素缺乏等因素均可影響癡呆的發(fā)生。

阿爾茨海默病主要表現(xiàn)腦細胞的廣泛死亡，特別是基底節(jié)區(qū)的腦細胞。正常情況下，基底節(jié)區(qū)發(fā)出的纖維投射到大腦與記憶和認知有關(guān)的皮質(zhì)，它釋放乙酰膽堿。短期記憶的形成必須有乙酰膽堿的參與，患者與正常人相比乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶的含量比正常人減少90%。

臨床分為三個階段第一階段健忘期---記憶力明顯減退。與此同時，思維分析、判斷能力、視空間辨別功能、計算能力等也有所降低，但有時還可以保持過去熟悉的工作或技能。第二階段混亂期---這時除第一階段的癥狀加重外，很突出的表現(xiàn)是視空間辨認明顯加重，很容易迷路。還有穿衣困難，不認識朋友或親人的面貌，也記不起他們的名字，不能和別人交談。第三階段極度癡呆期---病人進入全面衰退狀態(tài)，生活不能自理，如吃飯、穿衣、洗澡均需人照顧，便尿失禁。

神經(jīng)化學(xué)阿爾茨海默?。ˋD）患者腦部乙酰膽堿明顯缺乏，乙酰膽堿酯酶和膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性降低，特別是海馬和顳葉皮質(zhì)部位。此外，AD患者腦中亦有其他神經(jīng)遞質(zhì)的減少，包括去甲腎上腺素、5-羥色胺、谷氨酸等。

乙酰膽堿酯酶和膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性降低腎上腺素、去甲腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素等應(yīng)急素降低。

神經(jīng)遞質(zhì)整體減少。

臨床治療治療原發(fā)性老年癡呆（阿爾茨海默病，AD）的藥物膽堿酯酶抑制劑：他克林、多奈哌齊、重酒石酸卡巴拉汀、石杉堿甲、加蘭他敏、M1受體激動劑：占諾美林NMDA受體非競爭性拮抗劑（NMDA受體(N-methyl-D-asparticacidreceptor)即為N-甲基-D-天冬氨酸受體，是離子型谷氨酸受體的一個亞型）神經(jīng)營養(yǎng)因子：腦活素、血活素

治療血管性癡呆（VD）的藥物腦血管擴張藥：鈣拮抗劑、黃嘌呤衍生物、銀杏葉制劑、大腦代謝調(diào)節(jié)劑：麥角生物堿類藥物、阿米三嗪及蘿巴辛、吡咯烷類衍生物對癥治療藥物臨床治療膽堿酯酶抑制劑（他克林—四氫氨基卟啶）作用機制：是一種非選擇性可逆性膽堿酯酶抑制劑，口服后可透過血腦屏障進入大腦，抑制膽堿酯酶活性，通過延緩膽堿能神經(jīng)元分泌的乙酰膽堿降