藥物中間體及合成

關(guān)于藥物中間體及合成第1頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六教學方法：以典型的藥物為例，介紹合成路線分析詳細分析每一路線涉及的中間體的合成方法對每一涉及的合成反應，結(jié)合《精細化工合成理論》進行分析，指出應用方法、發(fā)展方向突出課堂討論，課堂檢查、課堂總結(jié)教學目的：練習思維能力將合成理論和生產(chǎn)實際相結(jié)合藥物及其中間體的合成第2頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六藥物的分類

來源：中藥或中藥提取物、化學藥物。

功能：麻醉用藥，鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇藥，精神病治療藥，解熱鎮(zhèn)痛藥，擬腎上腺素藥和抗腎上腺素藥，擬膽堿藥和抗膽堿藥，心血管藥，抗組胺藥，磺胺類及相關(guān)藥，抗病源性微生物藥，抗寄生蟲病藥，抗腫瘤藥，抗生素，維生素和輔酶，激素等。當然每一類藥物中還可以繼續(xù)細分若干小類。比如中藥中可以分植物藥、動物藥；精神病藥又分抗精神病藥、抗憂郁藥、抗焦慮藥等等。具體可以參見藥物類參考文獻。藥物的研究與開發(fā)現(xiàn)在總共有原料藥3500～4000種，其中有機合成藥物大約占50％，動植物藥約占30％，生物或微生物藥占12％，無機藥物約占8％。因此本部分主要集中討論化學合成藥物及中間體的合成。藥物及其中間體的合成第3頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六藥物的研究與開發(fā)目前在眾多的疾病治療中，一般認為僅1/3的疾病可以通過藥物得到滿意的治療。一些常見的或危害較大的疾病如腫瘤、心（腦）血管病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病、病毒、嚴重感染和寄生蟲病、以及用于計劃生育的避孕藥物等，均尚需進一步進行研究開發(fā)，以期得到高效、低毒的藥物。藥物的研究開發(fā)是一項綜合性很強的探索性工作，極具創(chuàng)造性、挑戰(zhàn)性。藥物的研究涉及內(nèi)容很多，需要多學科相互配合，需要綜合應用合成化學、藥毒學、藥動學、生物化學、臨床醫(yī)學等方面的知識。藥物研發(fā)過程涉及學科關(guān)系示意圖如下：藥物及其中間體的合成第4頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六藥物及其中間體的合成第5頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六藥物的研究與開發(fā)化合物是提供研究的基礎，可以來自很多方面。須先了解性質(zhì)、結(jié)構(gòu)；通過生物系統(tǒng)的各項實驗，了解化合物的藥效、毒性、代謝以及機體的相互作用，然后進行構(gòu)效關(guān)系研究；獲知上述信息后，可以用于新藥的設計，或為生物實驗提供改進研究的方向。藥物的開發(fā)是在實驗室研究的基礎上，進行生產(chǎn)前的各項研究，如生產(chǎn)工藝的優(yōu)化、中試放大、三廢治理、技術(shù)經(jīng)濟指標、目標市場等，其目的是盡快實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，為社會服務。藥物的研究開發(fā)，投資大，研發(fā)周期長?；究梢苑譃椋海?）制定研究計劃和實驗設計：獲得化合物（2）臨床前研究：包括動物實驗、和極少數(shù)人體耐受實驗（3）臨床實驗：非常關(guān)鍵，一般分三期（4）新藥上市后的信息收集和反饋藥物及其中間體的合成第6頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

撲熱息痛的合成技術(shù)

簡介撲熱息痛，化學名為對乙酰氨基酚，對乙酰氨基苯酚。英文名為Acetaminophenol、Paracetamol、Pacetamidophenol。結(jié)構(gòu)如下：撲熱息痛為白色、類白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭、味微苦。易溶于熱水和乙醇，溶于丙酮。微溶于水。熔點為168～171℃。撲熱息痛為乙酰苯胺類衍生物，是非那西汀或乙酰苯胺在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物。其作用與非那西汀類似，副作用較小，是安全的解熱鎮(zhèn)痛藥。藥物及其中間體的合成第7頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

撲熱息痛的合成技術(shù)

合成路線及選擇撲熱息痛合成路線可以根據(jù)其功能基團——羥基和乙?；幕瘜W反應來區(qū)分。不管哪一條合成路線，均必須經(jīng)過對氨基苯酚PAP中間體。對氨基苯酚的合成對氨基苯酚PAP，是合成撲熱息痛的必需的中間體。其合成工藝有：（1）氯苯為原料，經(jīng)過硝化、水解、酸化、還原得到對氨基苯酚（2）以苯酚為原料，經(jīng)過硝化/亞硝化、硫化堿還原得到對氨基苯酚；或苯酚與苯胺重氮鹽偶合酸化得到對羥基偶氮苯，再用Pd/C催化氫解得到對氨基苯酚PAP（3）以硝基苯為原料，經(jīng)過還原直接得到對氨基苯酚PAP藥物及其中間體的合成第8頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六撲熱息痛合成路線圖示藥物及其中間體的合成第9頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

撲熱息痛的合成技術(shù)對氨基苯酚PAP合成路線（1）氯苯出發(fā)路線氯苯出發(fā)的路線，必須先經(jīng)過混酸硝化得到對硝基氯苯，然后再堿性條件廈水解得到對硝基苯酚鈉，酸化得到對硝基苯酚，用鐵粉＋鹽酸進行還原得到PAP。該路線合成PAP技術(shù)成熟、工藝簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。不足之處在于，原料受染料、農(nóng)藥生產(chǎn)的制約、對硝基氯苯毒性較大，鐵粉還原產(chǎn)生的大量鐵泥處理困難。（2）苯酚工藝路線A、苯酚亞硝化法：苯酚在0～50C與亞硝酸鈉和硫酸作用生成對亞硝基苯酚，然后用硫化鈉還原得到PAP。該工藝技術(shù)成熟，收率可達80％～85％。不足之處在于硫化鈉進行還原，成本較高。

藥物及其中間體的合成第10頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

撲熱息痛的合成技術(shù)對氨基苯酚PAP合成路線（2）苯酚工藝路線B、苯酚硝化法：苯酚在0～50C與硝酸鈉和硫酸作用生成對硝基苯酚，然后用還原得到PAP。該工藝技術(shù)成熟，硝化收率較高，鄰為硝基物僅對位的十分之一。不足之處生產(chǎn)過程產(chǎn)生二氧化氮氣體，處理較困難。

C、苯酚偶合法：苯酚與苯胺重氮鹽酸鹽在堿性條件下偶合，生成對羥基偶氮苯，然后用混酸酸化在在甲醇中用Pd/C催化氫解得到PAP。本法原料易得，收率較高，可達95％～98％；所耗苯胺可以在氫解后回收套用；但是采用貴金屬催化，成本仍然較高。藥物及其中間體的合成第11頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

撲熱息痛的合成技術(shù)對氨基苯酚PAP合成路線（3）硝基苯工藝路線

硝基苯為大宗化工原料，經(jīng)過還原重排可以得到對氨基苯酚PAP。是值得重視的工藝路線。根據(jù)還原方法可以分為：

A、鋁粉還原法：硝基苯用鋁粉在硫酸介質(zhì)中還原得到羥基苯胺（苯胲），同時重排成PAP。該法流程短，產(chǎn)品質(zhì)量較好。副產(chǎn)物氫氧化鋁必須保溫過濾，綜合回收利用。已經(jīng)工業(yè)化應用。

B、電解還原法：電解還原法也經(jīng)過苯胲一步重排得到PAP。工藝流程短，產(chǎn)品質(zhì)量好。該法一直處于研究開發(fā)階段，尚未工業(yè)化

C、催化氫化法：該法使用Pt/C、Pd/C為催化劑，在10％～20％的硫酸介質(zhì)中催化加氫，使用1231或1231-Br作分散劑，收率可達90％；也可以使用硫化鈀催化劑。藥物及其中間體的合成第12頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

撲熱息痛的合成技術(shù)對氨基苯酚PAP合成路線其它合成PAP的方法還有：硝基苯＋NaOH＋氨路線，即將硝基苯、氫氧化鈉在氨中加熱75℃處理3小時，然后用鹽酸酸化，可得PAP，收率95％以上。這值得進一步重視和開發(fā)。對氨基苯酚PAP工業(yè)生產(chǎn)原理和工藝（1）對硝基苯酚鈉為原料的路線原理：藥物及其中間體的合成第13頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

撲熱息痛的合成技術(shù)對氨基苯酚PAP工業(yè)生產(chǎn)原理和工藝（1）對硝基苯酚鈉為原料的路線該路線需要進行兩步反應：第一步對硝基苯酚鈉合成對硝基苯酚；第二步對硝基苯酚用鐵粉還原成對氨基苯酚。

酸化：第一步實質(zhì)上是中和過程。酸化得到的對硝基苯酚，易溶于熱水中。因此中和到一定程度PH>4后必須冷卻，是對硝基苯酚結(jié)晶析出。工藝條件：溫度：100～110℃時間：1.5～2.0小時析晶溫度：60℃過濾溫度：20℃

鹽酸用量：比理論當量略過量藥物及其中間體的合成第14頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

撲熱息痛的合成技術(shù)對氨基苯酚PAP工業(yè)生產(chǎn)原理和工藝（1）對硝基苯酚鈉為原料的路線

酸化：操作過程：根據(jù)對硝基苯酚鈉的含量，計算所需要的鹽酸用量。將鹽酸、水、對硝基苯酚鈉投入到反應釜中，鹽酸略過量。開動攪拌，并加熱維持溫度在105℃左右處理1.5~2.0小時。反應液壓入結(jié)晶罐，緩慢降溫（以避免結(jié)晶掛壁現(xiàn)象），在60℃開始析出晶體，20℃以下過濾即得對硝基苯酚產(chǎn)物。

還原：用鐵粉-鹽酸體系對對硝基苯酚進行還原的過程，是一個顯著放熱的過程。藥物及其中間體的合成第15頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

撲熱息痛的合成技術(shù)對氨基苯酚PAP工業(yè)生產(chǎn)原理和工藝（1）對硝基苯酚鈉為原料的路線

還原：特點：（1’）該還原過程顯著放熱：需要仔細控制溫度（2’）產(chǎn)物不穩(wěn)定：還原生成的對氨基苯酚本身是白色或淡黃色結(jié)晶粉末，遇光呈紫色，繼而變成褐色，在堿性溶液中更容易氧化呈亞氨醌。（3’）該反應的本質(zhì)是電化學腐蝕還原，而不是簡單的硝基物和鐵、鹽酸反應的氫還原：藥物及其中間體的合成第16頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

撲熱息痛的合成技術(shù)對氨基苯酚PAP工業(yè)生產(chǎn)原理和工藝（1）對硝基苯酚鈉為原料的路線

還原：特點：（3）實際上是鐵在酸性介質(zhì)和電解質(zhì)存在下發(fā)生電化學腐蝕，從而將硝基還原：藥物及其中間體的合成第17頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

撲熱息痛的合成技術(shù)對氨基苯酚PAP工業(yè)生產(chǎn)原理和工藝（1）對硝基苯酚鈉為原料的路線

還原：工藝條件：（1’）鐵粉用量：鐵粉和硝基物的摩爾比＝（2.5～3.0）:1.0，比理論量過量10％～35％。一般采用軟灰鑄鐵，鐵粉表面必須干凈，可以先用堿洗滌去油污，然后酸水活化（2’）PH值：還原是體系PH一般控制在7.0～7.2，PH偏高結(jié)晶呈片狀，影響質(zhì)量（3’）電解質(zhì)選擇：鐵粉還原一般選擇氯化亞鐵作電解質(zhì)，氯化銨也可以。電解質(zhì)用量為硝基物1％～2％藥物及其中間體的合成第18頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

撲熱息痛的合成技術(shù)對氨基苯酚PAP工業(yè)生產(chǎn)原理和工藝（1）對硝基苯酚鈉為原料的路線

還原：工藝條件：（4’）攪拌：還原反應為多相反應，必須保持適當?shù)臄嚢鑿姸?，使三相充分混合。一般選用耙式攪拌器（5’）鹽酸用量：大約為硝基物重量的13％～17％工藝過程：先將水（或上批母液）升溫至60℃，加入部分鐵粉，然后加入鹽酸攪拌升溫使生成氯化亞鐵。藥物及其中間體的合成第19頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

撲熱息痛的合成技術(shù)對氨基苯酚PAP工業(yè)生產(chǎn)原理和工藝（1）對硝基苯酚鈉為原料的路線

還原：工藝過程：在體系溫度90℃以上時，分次投入對硝基苯酚和鐵粉，保持劇烈反應。根據(jù)反應的情況隨時補充水或母液。反應劇烈可以得到粒狀結(jié)晶，質(zhì)量較好；反應溫和且時間較長，得到片狀結(jié)晶，表面積大吸附雜質(zhì)多，產(chǎn)品質(zhì)量差，且容易氧化變色。反應過程隨時取樣觀察硝基苯酚的黃色，判斷反應終點；反應結(jié)束后，向反應液中緩慢加入粉狀碳酸鈉調(diào)節(jié)PH＝7.0～7.2。將已經(jīng)預熱至100℃的水或母液壓入反應罐，保持105℃、靜置沉降藥物及其中間體的合成第20頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

撲熱息痛的合成技術(shù)對氨基苯酚PAP工業(yè)生產(chǎn)原理和工藝（1）對硝基苯酚鈉為原料的路線

還原：工藝過程：鐵泥，然后保溫過濾。過濾前將適量亞硫酸鈉放入結(jié)晶罐中；趁熱將濾液放入結(jié)晶罐中，冷卻結(jié)晶罐使體系降溫至25℃以下，析出結(jié)晶，過濾得對氨基苯酚。還原收率90％～95％。母液循環(huán)套用。藥物及其中間體的合成第21頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

撲熱息痛的合成技術(shù)對氨基苯酚PAP工業(yè)生產(chǎn)原理和工藝（2）對亞硝基苯酚為原料的路線對亞硝基苯酚為原料合成PAP，需要經(jīng)過苯酚亞硝化、硫化鈉還原兩步反應。即先合成亞硝基苯酚，然后再合成對氨基苯酚。

對亞硝基苯酚的制備工藝原理：苯酚和亞硝酸鈉、硫酸體系進行低溫反應生成對亞硝基苯酚。首先使亞硝酸鈉和硫酸在低溫下生成亞硝酸和硫酸氫鈉；亞硝酸迅速和苯酚反應生成對亞硝基苯酚。過程的主要副反應是亞硝酸的分解生成氧化氮；氧化氮和空氣中的氧、水生成硝酸，硝酸氧化對亞硝基苯酚為苯醌或?qū)ο趸椒?。藥物及其中間體的合成第22頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六主要副反應：苯酚亞硝化過程的主要反應苯醌和苯酚聚合生成有色聚合物；對亞硝基苯酚也和苯酚縮合生成靛酚，在堿性條件下呈藍色。藥物及其中間體的合成第23頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六苯酚亞硝化過程的副反應藥物及其中間體的合成第24頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

撲熱息痛的合成技術(shù)對氨基苯酚PAP工業(yè)生產(chǎn)原理和工藝（2）對亞硝基苯酚為原料的路線

對亞硝基苯酚的制備工藝條件：

a、溫度控制：生成亞硝酸以及亞硝化均是放熱反應；亞硝酸不穩(wěn)定，受熱易分解。必須控制在較低的溫度，一般控制溫度－5～0℃。生產(chǎn)中用冰-鹽水冷卻，并向體系中加入冰，控制加料速度，增強攪拌，避免局部過熱。

b、原料苯酚的分散：工業(yè)用苯酚為固體，熔點40℃左右。當加入其重量10％的水時即液化，為無色或微紅色液體，在0℃固化。因此亞硝化是固－液相反應，必須使苯酚分散成細小顆粒，以有利于反應進行。藥物及其中間體的合成第25頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

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對亞硝基苯酚的制備工藝條件：

c、配料比：亞硝酸鈉/苯酚＝1.20/1.0，收率75％；亞硝酸鈉/苯酚＝1.32/1.0，收率80％；亞硝酸鈉/苯酚＝1.40/1.0，收率為80％～85%。一般控制比例在1.32~1.40之間其它物料如硫酸和亞硝酸鈉等當量即可。工藝過程：將4:1重量的冷水-亞硝酸鈉加入反應罐中，劇烈攪拌下加入碎冰。然后藥物及其中間體的合成第26頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

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對亞硝基苯酚的制備工藝過程：加入液態(tài)酚溶液中，加入約酚重10％～20％的水使成均勻絮狀微晶。維持溫度在0～4℃之間，在約2小時內(nèi)滴加規(guī)定量的40％的硫酸。酸加完后體系PH＝1.2~1.8，呈紅棕色，有大量紅煙（二氧化氮）出現(xiàn)。再維持攪拌反應1.5~2.0小時，反應液顏色變淺。反應完畢靜置，離心分離得到對亞硝基苯酚淺黃色固體，于冰庫中短期存放。注意：避免暴露于空氣和日光中，防止變黑和自燃。藥物及其中間體的合成第27頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

撲熱息痛的合成技術(shù)對氨基苯酚PAP工業(yè)生產(chǎn)原理和工藝（2）對亞硝基苯酚為原料的路線

對氨基苯酚的制備

工藝原理

對亞硝基苯酚經(jīng)過還原生成對氨基苯酚。當采用硫化鈉還原劑時，僅需要與硫化鈉溶液共熱即可轉(zhuǎn)化成對氨基苯酚。硫化鈉還原是放熱反應，必須加強傳熱，以保證體系溫度在38～48℃，體系屬于堿性，反應結(jié)束后用稀硫酸中和即可使對氨基苯酚游離析出。

藥物及其中間體的合成第28頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六在該還原反應過程中，主要經(jīng)歷了4,4’-二羥基氧化偶氮苯、4,4’-二羥基偶氮苯、4,4’-二羥基氫化偶氮苯中間體。如果反應不完全，這些中間體將影響產(chǎn)品的質(zhì)量：硫化鈉還原對亞硝基苯酚的化學反應如下：藥物及其中間體的合成第29頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

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對氨基苯酚的制備

工藝原理

另外在用硫化鈉還原時，由于硫化鈉常含有二硫化鈉、三硫化鈉、多硫化鈉，在硫酸中和時會生成膠態(tài)硫析出；反應生成的硫代硫酸鈉在溫度過高或局部硫酸濃度過高也會生成膠態(tài)硫：藥物及其中間體的合成第30頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

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對氨基苯酚的制備

工藝條件a、物料配比：從化學反應硫化鈉/對亞硝基苯酚＝1.0/1.0，如果硫化鈉不足，反應將停留在中間體狀態(tài)。實驗表明：硫化鈉/對亞硝基苯酚應控制在1.16~1.23:1.0較好，低于該范圍，反應不完全。

b、溫度控制：溫度超過55℃，生成的對氨基苯酚鈉很容易氧化，而且對亞硝基苯酚有自燃危險。一般控制在38～48℃，低于30℃還原反應進行得很慢

c、加料方式：緩慢加入對亞硝基苯酚藥物及其中間體的合成第31頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

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對氨基苯酚的制備

工藝條件d、中和時的PH、溫度、加酸速度：對氨基苯酚鈉生成后，需要加入稀硫酸使之游離析出。對氨基苯酚PAP是兩性化合物，必須嚴格控制PH值。實踐表明：PH＝10時，PAP基本游離完全；PH＝9時析出硫磺和少量PAP；PH＝7.0～7.5時，則產(chǎn)生大量的硫化氫有毒氣體。加入硫酸時還必須控制加酸速度，避免局部硫酸濃度過高，和溫度過高。工藝上利用PAP在沸水中溶解度較大（60克）和硫磺、活性炭分離。藥物及其中間體的合成第32頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

撲熱息痛的合成技術(shù)對氨基苯酚PAP工業(yè)生產(chǎn)原理和工藝（2）對亞硝基苯酚為原料的路線

對氨基苯酚的制備

工藝過程

在攪拌下，將對亞硝基苯酚以小塊形式緩慢加入還原罐，罐中已經(jīng)裝有濃度38％～45％的硫化鈉溶液，并隨時加入冰塊控制溫度在38～48℃。對亞硝基苯酚約1小時加完，避免一次加入過多，否則析出硫磺。反應完畢，將反應液抽入中和罐，加入2～3倍量的冷水稀釋?？刂圃?0℃下用20％的硫酸中和到PH＝9左右，逐漸有硫化氫析出。中和到終點時有大量硫化氫泡沫；過濾，沸水溶解、活性碳脫色、過濾、冷卻結(jié)晶過濾即可得到PAP。收率75％～78％藥物及其中間體的合成第33頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

撲熱息痛的合成技術(shù)對乙酰氨氨基苯酚工業(yè)生產(chǎn)原理和工藝過程工藝原理對氨基苯酚和醋酸加熱脫水即可生成對乙酰氨基苯酚。乙?；^程中未乙?；膶Π被椒涌赡軙涂諝庋趸蓙啺滨途酆衔?，致使產(chǎn)品呈褐色，因此過程中需要加入抗氧化劑亞硫酸氫鈉；對氨基苯酚還能縮合生成4,4’-二羥基二苯胺，為深灰色縮合物。對氨基苯酚中硫磺含量必須很低，否則會生成酚噻嗪雜質(zhì)。藥物及其中間體的合成第34頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六反應過程的酚噻嗪，初呈紅色，藍紫色，最后變成深褐色。嚴重影響產(chǎn)品質(zhì)量。藥物及其中間體的合成第35頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

撲熱息痛的合成技術(shù)對乙酰氨氨基苯酚工業(yè)生產(chǎn)原理和工藝過程工藝原理該反應也可以用醋酐作?；瘎?。當用醋酐時，反應速度快，放熱量大，需要控制較低的溫度，否則副反應較多。由于醋酐較貴，工業(yè)上一般采用35％～40％稀醋酸。由于過程時可逆反應需要移出反應的水。先套用回收的稀醋酸，蒸餾脫出反應生成的水，再加入冰醋酸回流脫水，最后加醋酐減蒸，回收稀醋酸。醋酸用量、蒸餾速度、蒸出酸濃度關(guān)系密切。蒸餾太快，蒸出醋酸濃度較高，脫水效果較差；冰醋酸用量就會相應增加。蒸餾速度適當（保持部分醋酸回流），醋酸濃度降低，蒸出水就多。藥物及其中間體的合成第36頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

撲熱息痛的合成技術(shù)對乙酰氨氨基苯酚工業(yè)生產(chǎn)原理和工藝過程工藝原理乙?；磻臏囟瓤刂圃?20～140℃較好。工藝過程將還原得到的對氨基苯酚用3％～5％的亞硫酸氫鈉溶液洗滌后，取樣分析含量。按照折純量投入酰化罐中，再投入規(guī)定量的稀醋酸（30％～45%)及冰醋酸。加熱回流，同時蒸出稀醋酸；每小時出酸量控制在總投入稀醋酸量的十分之一左右；待蒸出稀醋酸達到投入稀酸總量的二分之一時，再加入冰醋酸和醋酐混合液，繼續(xù)加熱回流，并緩慢蒸出稀醋酸，約3小時后升溫140℃。當蒸出稀酸量接近總投入稀酸量時，取樣分析對氨基苯酚含量小于2.5%，醋酸濃度在15％～20％，即為反應終點。冷卻、結(jié)晶、過濾得到乙酰氨基苯酚粗品；收率90％～95％。藥物及其中間體的合成第37頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

撲熱息痛的合成技術(shù)對乙酰氨氨基苯酚工業(yè)生產(chǎn)原理和工藝過程工藝過程粗品乙酰氨基苯酚用5倍水和活性炭脫色，即得精品。藥物及其中間體的合成第38頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

甲氧芐氨嘧啶TMP的合成工藝甲氧芐氨嘧啶簡介甲氧芐氨嘧啶（Trimethoprim）簡稱TMP，化學名稱為2,4-二氨基-5-(3,4,5-三甲氧基芐基)-嘧啶，英文為：2,4-diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidine。結(jié)構(gòu)如下：藥物及其中間體的合成第39頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

甲氧芐氨嘧啶TMP的合成工藝甲氧芐氨嘧啶簡介甲氧芐氨嘧啶為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。在氯仿中略溶，在乙醇、丙酮中微溶，在水極微溶，在冰醋酸中溶解。熔點199～203℃。TMP為抗菌增效劑，能增強磺胺類藥物和其它抗菌素類藥物的抗菌效果。主要用作磺胺的增效劑。與磺胺甲基異噁唑SMZ組成復方片劑——復方新諾明，是目前廣泛使用的抗菌劑。

TMP合成路線及其選擇甲氧芐氨嘧啶從結(jié)構(gòu)可以分成兩部分：藥物及其中間體的合成第40頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

甲氧芐氨嘧啶TMP的合成工藝

TMP合成路線及其選擇甲氧芐氨嘧啶從結(jié)構(gòu)可以分成兩部分：藥物及其中間體的合成其中A是合成甲氧芐氨嘧啶的重要中間體，其與嘧啶環(huán)形成碳－碳鍵，因此該中間體必須具有活性羰基或鹵芐基結(jié)構(gòu)。第41頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六B部分應是2,4-二氨基嘧啶衍生物III；若先合成2,4-二氨基嘧啶，再與A部分縮合形成C－C鍵，嘧啶環(huán)上的氨基必須先加以保護，工藝路線較長，在5－位引入基團也比較困難。藥物及其中間體的合成一般工業(yè)上采取逐步形成嘧啶環(huán)的方法。第42頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

甲氧芐氨嘧啶TMP的合成工藝

TMP合成路線及其選擇

B部分的嘧啶環(huán)又可以分成C、D兩部分，先將A與C縮合，最后再與D環(huán)合。這是合成TMP較為理想的工藝路線，也是工業(yè)上普遍采用的技術(shù)路線。中間體的合成

TMP合成的中間體主要是A部分：即3,4,5-三甲氧基苯甲醛（I）或3,4,5-三甲氧基芐基氯（II）。先分析它們的合成路線。

藥物及其中間體的合成第43頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

甲氧芐氨嘧啶TMP的合成工藝中間體的合成3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成路線很多，主要有五條：（1）以沒食子酸為原料的合成路線（2）以香蘭醛為原料的路線（3）以對硝基甲苯為原料的路線（4）以苯酚為原料的路線（5）以對甲酚為原料的路線每一工藝路線均有優(yōu)缺點，下面將分別討論。藥物及其中間體的合成第44頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成：——沒食子酸路線第45頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成：——沒食子酸路線在上述4條工藝路線中，其中（2）（3）（4）有的需要使用價格較貴的硼氫烷或貴金屬催化劑，有的需要使用三氯氧磷，環(huán)境問題和勞動保護問題比較突出。工業(yè)上尚未應用。第一條路線相對簡單，收率也較高。經(jīng)過不斷改進。已經(jīng)可以直接從鞣酸（tannicacid）一步合成甲酯，簡化工藝，收率可達95％以上。第46頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六由3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯，經(jīng)過和水合肼反應生成酰肼、然后再用鐵氰化鉀氧化即得3,4,5-三甲氧基苯甲醛。酰肼化和氧化收率均可達到86％以上。不過由于鞣酸食天然資源，供應會受到一定限制。因此尋找新合成路線仍然是研究開發(fā)的重要課題。3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成：——沒食子酸路線第47頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成：——香蘭醛路線香蘭醛，即3－甲氧基-4-羥基苯甲醛?？梢酝ㄟ^兩條途徑獲得香蘭醛。其一是從木漿造紙廢液中回收木質(zhì)素磺酸鈉，然后經(jīng)過氧化得到香蘭醛（天然來源）；其二是以鄰氨基苯甲醚為原料經(jīng)過愈創(chuàng)木酚，再引入醛基得到香蘭醛。香蘭醛再木質(zhì)素磺酸鈉中約含15％，資源豐富，值得利用。獲得香蘭醛后，經(jīng)溴化、水解得到5-羥基香蘭醛，再甲基化即可得到3,4,5-三甲氧基苯甲醛。第48頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成：——對硝基甲苯路線該路線為新近設計的新路線。對硝基甲苯經(jīng)過多硫化鈉醇溶液氧化、還原得到對氨基苯甲醛，收率50％；再經(jīng)過重氮化、水解得到對羥基苯甲醛，收率63％；然后經(jīng)溴化（92％）、甲氧基化（81％）、甲基化（83％）得到目標物?？偸章始s20％。該路線主要在解決收率的同時，必須注意溴素問題、能耗問題等。第49頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成：——苯酚路線苯酚出發(fā)合成3,4,5-三甲氧基苯甲醛，由兩條路線。區(qū)別在于先引入醛基，還是后引入醛基：上面為先引入醛基的路線。該路線在導入醛基時有鄰位產(chǎn)物生成，對羥基苯甲醛易聚合生成樹脂狀物質(zhì)，反應周期較長。苯酚到對羥基苯甲醛的收率30％～35％，溴化收率90％，甲氧基化和甲基化兩步收率可達70％，總收率20％左右。第50頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成：——苯酚路線上面時后引入醛基的路線。先進行溴化，然后甲氧基化，導入醛基，再甲基化。但是溴化時，必須對苯酚的對位進行保護，使溴只進入鄰位得到2,6-二溴苯酚，工藝中采用磺化用磺酸基占去對位，然后適當時候脫磺酸基。第51頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成：——對甲基苯酚路線對甲酚主要來自于煉焦副產(chǎn)物甲酚（是間位、對位混合物）經(jīng)過特殊分離得到。對甲酚經(jīng)過磺化、水解、氧化即可得到3,4,5－三甲氧基苯甲醛。第52頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

甲氧芐氨嘧啶TMP的合成工藝中間體的合成

3,4,5-三甲氧基芐基氯的合成

3,4,5-三甲氧基芐基氯的合成，可以參照3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成方法進行。藥物及其中間體的合成例如用沒食子酸或?qū)追勇肪€均可合成。其路線如右所示：第53頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六還有很多路線可以合成3,4,5-三甲氧基芐基氯。此處不再敘述。請參考其它相關(guān)文獻。藥物及其中間體的合成第54頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

甲氧芐氨嘧啶TMP的合成工藝中間體的合成甲氧芐氨嘧啶的合成一般通過逐步合成的方法賴合成甲氧芐氨嘧啶的嘧啶環(huán)。強嘧啶環(huán)分位C、D兩部分，形成兩個新的碳－氮鍵。各種合成方法，必須具有下列骨架的化合物中間體：藥物及其中間體的合成第55頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)甲氧芐氨嘧啶TMP的合成工藝中間體的合成甲氧芐氨嘧啶的合成（1）以甲氧丙腈位原料（合成C環(huán)和D環(huán)）D環(huán)的合成最簡單的方法是選用硝酸胍位原料直接引入氨基。為增加A部分的反應活性，使單甲醚在醇鈉存在下與甲醇作用生成2-(3,4,5-三甲氧基芐基）-3-二甲氧基丙腈（雙甲醚），然后與胍環(huán)合脫去甲醇形成嘧啶環(huán)。藥物及其中間體的合成第56頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

甲氧芐氨嘧啶TMP的合成工藝甲氧芐氨嘧啶的合成（1）以甲氧丙腈位原料（合成C環(huán)和D環(huán)）藥物及其中間體的合成第57頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

甲氧芐氨嘧啶TMP的合成工藝甲氧芐氨嘧啶的合成（2）以氰乙酸乙酯為原料（合成C環(huán)和D環(huán)）氰乙酸乙酯也含有三個碳具有活潑氫的化合物，可以和3,4,5-三甲氧基苯甲醛或者3,4,5-三甲氧基芐基氯縮合，然后再與硝酸胍環(huán)合形成嘧啶環(huán)。藥物及其中間體的合成第58頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六藥物及其中間體的合成第59頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六藥物及其中間體的合成第60頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六思考題：該化合物該如何合成？藥物及其中間體的合成第61頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

磷酸氯喹合成工藝磷酸氯喹簡介磷酸氯喹（Chloroquinephosphate），又稱二磷酸氯喹?；瘜W名稱為4-(4-二乙氨基-1-甲基氨基)-7-氯喹啉二磷酸鹽。分子結(jié)構(gòu)如下：藥物及其中間體的合成第62頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

磷酸氯喹合成工藝磷酸氯喹簡介磷酸氯喹為白色結(jié)晶粉末，無臭，味苦；遇光變色。熔點192～195℃。在水中·易溶，在乙醇、乙醚、氯仿、苯中幾乎不溶。與三硝基苯酚生成磺酸結(jié)晶，熔點205～210℃。磷酸氯喹合成路線分析磷酸氯喹的分子結(jié)構(gòu)可以分成兩個部分，其一是喹啉母核結(jié)構(gòu)。其二是丁胺側(cè)鏈結(jié)構(gòu)：藥物及其中間體的合成第63頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

磷酸氯喹合成工藝磷酸氯喹合成路線分析

A、B兩部分通過中間氮橋連接一起。根據(jù)橋氮原子首先連接在A或B，氯喹可以分成兩個路線：（1）A＋橋氮：丁二胺和二氯喹啉出發(fā)路線

（2）B＋橋氮：氯代戊胺衍生物和4－氨基－2－氯喹啉出發(fā)路線藥物及其中間體的合成第64頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六磷酸氯喹合成路線選用的起始原料藥物及其中間體的合成第65頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

磷酸氯喹合成工藝磷酸氯喹合成路線分析無論是路線（1）還是路線（2），均是在氨基氮原子上的烷基化反應。鹵代烴的上的C-Cl(Br)鍵極化愈強，碳正電性愈強，氨基氮原子上電子愈大，愈有利于化學反應的進行。兩種路線的原料，有機胺分別是喹啉基胺和丁二胺；鹵代烴分別是二鹵代喹啉和鹵代戊烷。兩類原料的結(jié)構(gòu)如下。

對比考慮胺和鹵代烷烴的相對反應活性時，需要同時考慮電子效應、空間效應和共軛效應，它們綜合結(jié)果對碳原子正電性、和氮原子電子云密度的影響。對有機胺化合物來講，化合物（III）的氨基NH2直接連接在喹啉環(huán)的4-位上，氨基單原子上未共享的電子對和喹啉環(huán)形成p-π共軛，極大降低了氨基氮原子上的電子云密度，不利于氨基的親核反應。藥物及其中間體的合成第66頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

磷酸氯喹合成工藝磷酸氯喹合成路線分析化合物（IV）中氨基直接核烷基相連，烷基是供電子基團，使氨基氮原子的電子云密度增大，有利于氨基氮原子的親核反應。因此化合物（III）的反應活性較化合物（IV）小。藥物及其中間體的合成第67頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

磷酸氯喹合成工藝磷酸氯喹合成路線分析鹵代烴而言，化合物（I）中4-位氯原子的活潑性與對硝基氯苯中氯原子活性相近，即4-位氯原子的電子效應核喹啉環(huán)中氮原子的代女子效應均使4-位碳原子正電性增加，動態(tài)共軛效應加強了喹啉環(huán)上氮原子的靜態(tài)共軛效應，也使4-位電子云密度降低，使的4-位更容易發(fā)生親電反應；化合物（II）溴原子的動態(tài)誘導效應大于靜態(tài)誘導效應，沒有共軛效應?；衔铮↖）比化合物（II）反應活性強。綜合考慮，路線（1）比路線（2）容易進行。工業(yè)上主要采用該路線。藥物及其中間體的合成第68頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

磷酸氯喹合成工藝磷酸氯喹合成工藝分析這里主要分析工業(yè)上普遍采用的二氯喹啉路線。首先必須合成中間體二氯喹啉（即成喹啉環(huán)），然后在合成側(cè)鏈，最后縮合。

喹啉環(huán)的形成

喹啉環(huán)可以分成如下兩部分：C部分：實際上是間氯苯胺結(jié)構(gòu)D部分：應是含有三個活性碳原子的化合物，且應能和芳碳和芳胺結(jié)合閉環(huán)，一般選擇含三碳的酯類化合物。藥物及其中間體的合成第69頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

磷酸氯喹合成工藝磷酸氯喹合成工藝分析

喹啉環(huán)的形成

喹啉環(huán)可以按如下方法合成：合成的關(guān)鍵在于酯類β-碳原子上應有活性官能團，以便與氨基反應；酯基為一活性功能在其鄰位應有空間位阻較大的基團，以便不在間氯苯胺的2-位縮合生成5-氯-4-羥基喹啉衍生物。藥物及其中間體的合成第70頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

磷酸氯喹合成工藝磷酸氯喹合成工藝分析

喹啉環(huán)的形成

符合這些要求化合物（V）主要有：丁酮二酸二乙酯、乙氧基次甲基丙二酸二乙酯、乙氧基次甲基氰乙酸乙酯、甲?；渭谆姿嵋阴ヒ约氨┧嵋阴サ取Ｋ幬锛捌渲虚g體的合成第71頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六二氯喹啉合成工藝之一：丁酮二酸二乙酯工藝藥物及其中間體的合成第72頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

磷酸氯喹合成工藝磷酸氯喹合成工藝分析

喹啉環(huán)的形成

丁酮二酸二乙酯法：

間氯苯胺和丁酮二酸二乙酯先縮合及成環(huán)，生成7-氯-4-羥基喹啉甲酸乙酯和5-氯異構(gòu)體。經(jīng)分離后堿性水解酸化，得到7-氯-4-羥基喹啉甲酸-2，加熱脫羧，再和三氯氧磷作用氯化得到目標物。

本法總收率僅28.9%。工藝過程復雜，原輔材料價格較高，5-氯異構(gòu)體分離較困難。

乙氧基次甲基丙二酸二乙酯法

間氯苯胺和乙氧基次甲基丙二酸二乙酯縮合生成間氯苯胺甲叉丙二酸二乙酯，加熱環(huán)合氯代羥基喹啉甲酸乙酯，脫羧氯代羥基喹啉，再氯化得到目標物。藥物及其中間體的合成第73頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六二氯喹啉合成路線之二：乙氧基次甲基丙二酸二乙酯工藝藥物及其中間體的合成第74頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

磷酸氯喹合成工藝磷酸氯喹合成工藝分析

喹啉環(huán)的形成

異氧基次甲基丙二酸二乙酯法

本法最高收率75～85％。優(yōu)點在于分步收率較高。但是原料乙氧基次甲基丙二酸二乙酯是由原甲酸三乙酯與丙二酸二乙酯反應合成的，收率僅50～60％，需要大量醋酐和高真空蒸餾，受到一定限制。

為了使工藝二更具工業(yè)應用價值，提出改進方法。先將間氯苯胺與原甲酸三甲酯縮合，生成N,N’-二-(間氯苯基)-甲脒（簡稱甲脒）；再與丙二酸二乙酯縮合，生成間氯苯胺基甲叉丙二酸二乙酯（簡稱脒酯）；如反應溫度超過120℃或反應時間過長，脒酯會進一步和間氯苯胺作用生成脒酯酰胺。

因此必須控制過程的反應配比和反應溫度、時間等。藥物及其中間體的合成第75頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六改進工藝二：乙氧基次甲基丙二酸二乙酯法中的副反應藥物及其中間體的合成第76頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六改進工藝二：乙氧基次甲基丙二酸二乙酯法藥物及其中間體的合成第77頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

磷酸氯喹合成工藝磷酸氯喹合成工藝分析

側(cè)鏈丁二胺衍生物合成

側(cè)鏈丁二胺衍生物，化學名稱為N-(4-氨基戊基）-二乙胺。從結(jié)構(gòu)分析，合成時可以酰合成五個碳原子的碳鏈，并且鏈有兩個可以分別引入二乙基氨基和氨基的功能基團。根據(jù)原料的不同可以采用糠醛和乙酰乙酸乙酯法。藥物及其中間體的合成第78頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

磷酸氯喹合成工藝磷酸氯喹合成工藝分析

側(cè)鏈丁二胺衍生物合成

（1）糠醛-氫氨法工藝

糠醛經(jīng)氫化為甲基呋喃，再氫化裂環(huán)，生成5-羥基戊酮-2，后經(jīng)過溴化或氯化及二乙胺，即得5-二乙胺基戊酮-2，最后經(jīng)氨化，生成N-(4-氨基戊基)-二乙胺目標物。

該路線原料易得，總收率較高。我國六十年代就用該路線進行工業(yè)化生產(chǎn)。藥物及其中間體的合成第79頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六糠醛－氫氨法合成磷酸喹啉側(cè)鏈戊二胺藥物及其中間體的合成第80頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

磷酸氯喹合成工藝磷酸氯喹合成工藝分析

側(cè)鏈丁二胺衍生物合成

（2）糠醛-肟氫法工藝

糠醛經(jīng)氫化為甲基呋喃，再氫化裂環(huán)，生成5-羥基戊酮-2，后經(jīng)過溴化或氯化及二乙胺，即得5-二乙胺基戊酮-2，然后和羥胺作用生成相應得肟，再進行氫化成N-(4-氨基戊基)-二乙胺目標物。

該路線和路線(1)很接近，只是將原來氨化變成用羥胺進行肟化而已。但是肟化一步得收率僅70％，且羥胺制備不如氨方便，因而工業(yè)上未采用該路線。藥物及其中間體的合成第81頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六糠醛－肟氫化工藝制備磷酸喹啉側(cè)鏈戊二胺藥物及其中間體的合成第82頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

磷酸氯喹合成工藝磷酸氯喹合成工藝分析

側(cè)鏈丁二胺衍生物合成

（3）乙酰乙酸乙酯－二鹵乙烷法工藝

乙酰乙酸乙酯與醇鈉作用后，再與二溴乙烷反應，生成α-（β-溴乙基）α-(β-溴乙基）乙酰乙酸乙酯，再經(jīng)過二乙胺化、水解制成5-二乙胺基戊酮-2，再經(jīng)氫氨化還原成側(cè)鏈。藥物及其中間體的合成第83頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

磷酸氯喹合成工藝磷酸氯喹合成工藝分析

側(cè)鏈丁二胺衍生物合成

（4）乙酰乙酸乙酯－二乙氨基乙醇法工藝

二乙氨基乙醇和氯化氫作用生成二乙氨基氯乙烷，再與乙酰乙酸乙酯縮合，經(jīng)水解、脫羧得5-二乙氨基戊酮-2，再經(jīng)氫氨化得到側(cè)鏈。藥物及其中間體的合成第84頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

磷酸氯喹合成工藝磷酸氯喹合成工藝分析

側(cè)鏈丁二胺衍生物合成

（3）與（4）路線相比，在勞動保護和降低成本方面具有較大優(yōu)勢；（4）路線縮合收率還有待提高，如將該路線和鹽酸普魯卡因工藝中的中間體二乙基氨基氯乙烷利用起來，該路線具有實際應用意義。藥物及其中間體的合成第85頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

鹽酸氯丙嗪的合成工藝鹽酸氯丙嗪簡介鹽酸氯丙嗪（ChloropromazineHydrochloride）是一種強安定藥物，又稱氯普嗎嗪或冬眠靈（Wintermin）；化學名稱為2-氯-10-(3-二甲氨基丙基）-吩噻嗪鹽酸鹽。其結(jié)構(gòu)如下：鹽酸氯丙嗪為白色或微乳白色結(jié)晶粉末，有微臭，味極苦；吸濕，易溶于水、乙醇、氯仿；不溶于乙醚和苯；遇光變色，水溶液更甚，變色后毒性增大。因此鹽酸氯丙嗪應嚴格避光保存。熔點194～198℃。藥物及其中間體的合成第86頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

鹽酸氯丙嗪的合成工藝鹽酸氯丙嗪簡介

鹽酸氯丙嗪是中樞神經(jīng)抑制藥，具有鎮(zhèn)靜和止吐作用，也具有阻斷交感神經(jīng)和降壓作用。臨床上主要用于精神分裂癥、狂燥癥、焦慮癥、更年期精神病治療，能減少幻想幻覺，抑制激動和興奮；對鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥有協(xié)同效應。鹽酸氯丙嗪的副作用是肝臟損傷、血壓降低和剝落性皮炎。是目前精神病治療的首選藥物。

鹽酸氯丙嗪合成路線分析鹽酸氯丙嗪的結(jié)構(gòu)如下：藥物及其中間體的合成第87頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

鹽酸氯丙嗪的合成工藝鹽酸氯丙嗪合成路線分析鹽酸氯丙嗪的結(jié)構(gòu)可以分為主環(huán)A和側(cè)鏈B兩部分。主環(huán)A實際上是2-氯吩噻嗪，側(cè)鏈B實際上是二甲氨基丙基。從合成角度分析可以有三條路線：（1）分別合成主環(huán)和側(cè)鏈再進行縮合；（2）先合成主環(huán)，再逐步引入側(cè)鏈；（3）先將側(cè)鏈引入分子中再閉環(huán)成母體結(jié)構(gòu)。藥物及其中間體的合成第88頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

鹽酸氯丙嗪的合成工藝鹽酸氯丙嗪合成路線分析（1）分別合成主環(huán)和側(cè)鏈，再進行縮合

主環(huán)合成主環(huán)是2-氯吩噻嗪結(jié)構(gòu)。將S斷開，則是二苯胺衍生物；將N斷開則是二苯硫醚。因此主環(huán)的合成主要可以考慮從二苯胺衍生物路線和二苯硫醚衍生物路線。藥物及其中間體的合成第89頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

鹽酸氯丙嗪的合成工藝鹽酸氯丙嗪合成路線分析（1）分別合成主環(huán)和側(cè)鏈，再進行縮合

主環(huán)合成——二苯胺衍生物路線二苯胺路線合成主環(huán)，幾乎均可以通過烏爾曼縮合反應來進行的。主要有三種：（a）從鄰氯苯甲酸和間氯苯胺出發(fā)，再銅鹽或銅粉催化下進行烏爾曼縮合反應制得3-氯-2‘－羧基爾苯胺，再在鐵粉催化下經(jīng)高溫脫羧即得3-氯二苯胺；然后在碘催化下以升華硫磺進行環(huán)合，即得主環(huán)。反應過程中有少量4-氯異構(gòu)體生成，留在反應母液中循環(huán)使用提高收率。藥物及其中間體的合成第90頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六脫羧和環(huán)化反應條件并不抵觸，可以將兩步合成一步進行。藥物及其中間體的合成第91頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

鹽酸氯丙嗪的合成工藝

鹽酸氯丙嗪合成路線分析（1）分別合成主環(huán)和側(cè)鏈，再進行縮合

主環(huán)合成——二苯胺衍生物路線二苯胺路線合成主環(huán)，幾乎均可以通過烏爾曼縮合反應來進行的。主要有三種：（b）從苯胺、2,4-二氯苯甲酸出發(fā)經(jīng)過烏爾曼縮合反應，再進行脫羧和閉環(huán)合成。藥物及其中間體的合成第92頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六思考題：在上面得兩種方法中為什么需要使用氯代苯甲酸，而不直接使用氯代苯呢？藥物及其中間體的合成第93頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

鹽酸氯丙嗪的合成工藝鹽酸氯丙嗪合成路線分析（1）分別合成主環(huán)和側(cè)鏈，再進行縮合

主環(huán)合成——二苯胺衍生物路線上面兩種方法中使用得氯代羧酸中羧基主要作用活化氯原子，反應結(jié)束后需要將羧基除去。（c）也可以使用活性比較大的溴代苯，不必使用溴代苯甲酸。但是由于反應物活性較高，反應難以控制，容易生成各種副產(chǎn)物。為使反應便于進行，應先將間氯苯胺的氨基進行酰基化保護。藥物及其中間體的合成第94頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六藥物及其中間體的合成使用溴代苯的路線可以表示如下：第95頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六藥物及其中間體的合成上述三種方法中（a）原料供應充足，鄰氯苯甲酸為一綜合利用產(chǎn)品，各步收率較高，尤其是環(huán)合的母液套用，總收率可達80％以上；（b）使用二氯苯甲酸和苯胺，由于苯胺是作為親核試劑參與反應，苯胺的親核能力比間氯苯胺強，2,4-二氯苯甲酸的2-位氯原子受4-位氯及羧基影響，其親電能力也大于鄰氯苯甲酸，相比于(a)，收率要高些；但是二氯苯甲酸需要自行合成。（c）需要使用溴苯，必須對氨基進行保護。該路線已被淘汰。第96頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

鹽酸氯丙嗪的合成工藝鹽酸氯丙嗪合成路線分析（1）分別合成主環(huán)和側(cè)鏈，再進行縮合

主環(huán)合成——二苯硫醚衍生物路線二苯硫醚衍生物路線合成主環(huán)，也有三種，分別是氮烯路線、烏爾曼縮合路線、斯邁而斯重排路線。（a）氮烯路線從硫酚和2-硝基對二氯苯出發(fā)，合成2-氨基-4-氯二苯硫醚，然后進行重氮化、桑德邁爾反應制得疊氮化合物，分解生成氮烯，環(huán)合得到主環(huán)；或者是用亞磷酸三乙酯對2-硝基-4-氯二苯硫醚進行誘發(fā)還原成氮烯，環(huán)合得到目標物。藥物及其中間體的合成第97頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六該路線步驟較短，但原料供應不太方便，硫酚具有惡臭味，收率不是太高。藥物及其中間體的合成第98頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

鹽酸氯丙嗪的合成工藝鹽酸氯丙嗪合成路線分析（1）分別合成主環(huán)和側(cè)鏈，再進行縮合

主環(huán)合成——二苯硫醚衍生物路線二苯硫醚衍生物路線合成主環(huán)，也有三種，分別是氮烯路線、烏爾曼縮合路線、斯邁而斯重排路線。（b）烏爾曼縮合路線該路線從鄰溴硫酚、2-硝基對二氯苯出發(fā)，經(jīng)過縮合，還原，?；?、閉環(huán)，水解等得到主環(huán)。該路線原料來源有限，收率不是太高。藥物及其中間體的合成第99頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六藥物及其中間體的合成第100頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

鹽酸氯丙嗪的合成工藝鹽酸氯丙嗪合成路線分析（1）分別合成主環(huán)和側(cè)鏈，再進行縮合

主環(huán)合成——二苯硫醚衍生物路線二苯硫醚衍生物路線合成主環(huán)，也有三種，分別是氮烯路線、烏爾曼縮合路線、斯邁而斯重排路線。（c）斯邁而斯重排發(fā)路線該路線從鄰氨基硫酚、2,4-二氯硝基苯出發(fā)，先生成2-氨基-2’-硝基-5’-氯二苯硫醚，在經(jīng)?；⒅嘏诺玫街鳝h(huán)。該法主環(huán)質(zhì)量較好，但是收率較低，原料需要自制。藥物及其中間體的合成第101頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六藥物及其中間體的合成第102頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

鹽酸氯丙嗪的合成工藝鹽酸氯丙嗪合成路線分析（1）分別合成主環(huán)和側(cè)鏈，再進行縮合

上側(cè)鏈上面已經(jīng)合成主環(huán)了，便可以通過二甲基氨基丙基衍生物直接和主環(huán)縮合得到目標物氯丙嗪。藥物及其中間體的合成第103頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

鹽酸氯丙嗪的合成工藝鹽酸氯丙嗪合成路線分析（1）分別合成主環(huán)和側(cè)鏈，再進行縮合

上側(cè)鏈上側(cè)鏈德反應需要在堿性催化劑存在下和溶劑中進行。堿性催化劑主要有氫氧化鉀、氫氧化鈉、氨基鈉、丁基鋰等，溶劑可以是苯、甲苯、二甲苯、乙醚等。該反應需要再堿性縮合劑如氫氧化鈉、氨基鈉、丁基鋰存在下進行。當用二甲氨基丙醇作試劑時，需要對甲苯磺酰氯核氫氧化鈉為縮合劑。這主要是先生成二氨基丙醇的對甲苯磺酸酯，然后再在堿性條件下和主環(huán)縮合成產(chǎn)物。在實際生產(chǎn)中一般選用N,N-二甲氨基氯丙烷作為側(cè)鏈，主要是因為它可以由二甲氨基丙醇用氯化亞砜很方便制得。藥物及其中間體的合成第104頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六二甲基氯丙烷的合成路線藥物及其中間體的合成第105頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

鹽酸氯丙嗪的合成工藝鹽酸氯丙嗪合成路線分析（2）先合成主環(huán)然后逐步引入側(cè)鏈的路線藥物及其中間體的合成主環(huán)先和丙烯腈縮合，生成10-氰乙基-2-氯酚噻嗪，然后再經(jīng)過氰基還原得到氨甲基化合物，再經(jīng)甲酸、甲醛進行甲基化反應制成氯丙嗪；或者在二甲胺或二甲基甲酰胺等存在下進行催化還原，直接制得氯丙嗪。第106頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

鹽酸氯丙嗪的合成工藝鹽酸氯丙嗪合成路線分析（3）先引入側(cè)鏈再逐步環(huán)合的路線藥物及其中間體的合成第107頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

鹽酸氯丙嗪的合成工藝鹽酸氯丙嗪合成路線分析目前國內(nèi)合成鹽酸氯丙嗪主要采用間氯苯胺、鄰氯苯甲酸路線，先合成主環(huán)；從二甲胺、丙烯醇出發(fā)合成二甲基氨基丙醇，再和氯化亞砜作用合成二甲基氨基氯丙烷，再與主環(huán)合成制得鹽酸氯丙嗪。該路線合成步驟少，總收率較高，大約再45％以上，原料供應較方便。藥物及其中間體的合成第108頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

課堂思考題（1）藥物布洛酚的結(jié)構(gòu)如下，請分析其可能的合成路線（2）藥物文拉法辛結(jié)構(gòu)如下阿，請分析其可能的合成路線藥物及其中間體的合成第109頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六布洛酚合成方法之一藥物及其中間體的合成第110頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六布洛酚合成方法之二藥物及其中間體的合成第111頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六文拉法辛合成路線藥物及其中間體的合成第112頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

課堂思考題（1）藥物布洛酚的結(jié)構(gòu)如下，請分析其可能的合成路線（2）藥物文拉法辛結(jié)構(gòu)如下阿，請分析其可能的合成路線藥物及其中間體的合成第113頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

Viagra的合成工藝

Viagra

簡介

Viagra是美國輝瑞公司開發(fā)成功的用于治療男性性功能障礙的藥物，其有效成分為斯蒂納菲的檸檬酸鹽（Sildenafilcitrate），是環(huán)鳥苷酸（cGMP）-特型5號磷酸二脂酶（PDE5）的高選擇性抑制劑。

Viagra有效成分的分子結(jié)構(gòu)如下：藥物及其中間體的合成第114頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

Viagra的合成工藝

Viagra

簡介

Viagra的化學名稱為：1－【【3－（6,7－二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑【4,3-d】嘧啶-5-)-4-乙氧基苯基】磺?；?4-甲基哌嗪檸檬酸鹽。

sildenafilcitrate外觀為白色至類白色結(jié)晶粉末，在水中溶解度為3.5mg/ml，分子量666.7。Viagra商品為蘭色覆膜口服片劑，每片含有效成分15、50、100mg。片劑組成除有效成分外，還含有微晶纖維素、無水磷酸氫鈣、硬脂酸鎂、二氧化鈦、乳糖等等。

Viagra很容易被吸收，血藥濃度在30～120分鐘達到峰值（口服劑型平均60分鐘）；和高脂食品一起服用時，藥效可能滯后。藥物及其中間體的合成第115頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

Viagra的合成工藝

Viagra

合成路線分析由于Viagra是sildenafil檸檬酸鹽，在合成時可以只考慮其游離堿基部分，即只考慮sildenafil的合成。Sildenafil從結(jié)構(gòu)上將可以分成如下幾個部分：藥物及其中間體的合成第116頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六典型藥物合成技術(shù)

Viagra的合成工藝

Viagra

合成路線分析

A：為對烷氧基苯磺?；?，在2-位上存在取代基，方可和B部分形成環(huán)B：為1-甲基-3-正丙基-7-氧代吡唑嘧啶環(huán)結(jié)構(gòu)；C：為N-甲基哌嗪結(jié)構(gòu)，通過磺?；虯部分結(jié)合。圖中虛線框結(jié)構(gòu)解析不同，將決定合成路線本質(zhì)上的差異。虛線框可以有非常多的解析方法：藥物及其中間體的合成第117頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六藥物及其中間體的合成典型藥物合成技術(shù)

Viagra的合成工藝

Viagra

合成路線分析根據(jù)上面D和E結(jié)構(gòu)的不同，分別可以得到A、B的結(jié)構(gòu)可以如下：第118頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六藥物及其中間體的合成典型藥物合成技術(shù)

Viagra的合成工藝

Viagra

合成路線分析根據(jù)上面D和E結(jié)構(gòu)的不同，分別可以得到A、B的結(jié)構(gòu)可以如下：B分子中4－位上的氨基可以由4－硝基還原得到，即是說B的前驅(qū)物為4－位硝基化合物。第119頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六藥物及其中間體的合成典型藥物合成技術(shù)

Viagra的合成工藝

Viagra

合成路線分析

A的合成路線：由鄰乙氧基苯甲酸（乙基水楊酸）出發(fā)，在低溫下和1摩爾亞硫酰氯和4摩爾氯磺酸構(gòu)成的混合物進行氯磺化反應得到中間體（II），然后在100C和1.1摩爾甲基哌嗪和1摩爾氫氧化鈉進行反應得到中間體（III）（或者A）第120頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六藥物及其中間體的合成典型藥物合成技術(shù)

Viagra的合成工藝

Viagra

合成路線分析

B的合成路線：B的合成，是以2－戊酮出發(fā)，在對甲苯磺酸催化下和原甲酸甲酯反應，然后再二氯甲烷溶劑中，以吡啶位縛酸劑，以三氯乙酰氯位?；瘎┻M行酰化反應，不需要進行中間體的分離，直接和甲基肼反應閉環(huán)，生成1－甲基－3－正丙基吡唑－5－羧酸甲酯；然后可以直接再氫氧化鈉甲醇介質(zhì)中直接進行水解，生成酸，然后用混酸硝化，得到4－硝基中間體，再在乙酸乙酯介質(zhì)中以Pd/C作催化劑催化加氫，得到4－氨基化合物（B1）；也可以將1－甲基－3－正丙基吡唑－5－羧酸甲酯和氨水進行反應生成酰胺，然后進行硝化，催化加氫還原，得到4－氨基酰胺化合物（B2）。具體路線見下路線圖。第121頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六藥物及其中間體的合成第122頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六藥物及其中間體的合成典型藥物合成技術(shù)

Viagra的合成工藝

Viagra

合成路線分析

A＋B縮合閉環(huán)生成Viagra：A和B縮合閉環(huán)的反應，和一般羧基和酰胺縮合閉環(huán)一樣，在叔丁醇介質(zhì)中叔丁醇鈉或叔丁醇鉀作用下，進行回流反應10多個小時，然后冷卻至室溫，過濾，用濃鹽酸處理濾液至PH＝7，維持10攝氏度1小時，使產(chǎn)物結(jié)晶析出，過濾、洗滌、干燥即可得到目標物。熔點189～190℃，HPLC分析純度大于98％以上。合成反應簡示如下：第123頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六藥物及其中間體的合成第124頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六藥物及其中間體的合成典型藥物合成技術(shù)

Viagra的合成工藝

Viagra

的中間體合成：

5－氯磺酰基－2－乙氧基苯甲酸合成：將0.15mole氯化亞砜和0.621mole氯磺酸混合物置于冰水浴中，在控制體系溫度不超過25℃下向體系中加入熔融的2-乙氧基苯甲酸0.15mole；室溫下攪拌反應18小時后，將混合物傾入270克冰和60克水構(gòu)成的冰水中析出白色沉淀，攪拌1小時后，過濾、水洗、真空干燥得到標題物36.08克，甲苯和正己烷混合溶劑重結(jié)晶后得到純品，熔點115～116℃。第125頁，共135頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六藥物及其中間體的合成典型藥物合成技術(shù)

Viagra的合成工藝

Viagra

的中間體合成：2-乙氧基-5-（4-甲基哌嗪基－1－磺?；┍郊姿岬暮铣稍撝虚g體的合成有兩種工藝，即一步法和兩步法工藝。一步法工藝在水相介質(zhì)中進行，兩步法工藝在丙酮介質(zhì)中進行