醫(yī)藥中間體合成及工藝復(fù)習(xí)題

醫(yī)藥中間體合成及工藝復(fù)習(xí)題：一、簡(jiǎn)答題：20～25分1何為藥物中間體〔醫(yī)藥中間體〕醫(yī)藥中間體，實(shí)際上是一些用于藥品合成工藝過(guò)程中的一些化工原料或化工產(chǎn)品。2與其他行業(yè)相比，醫(yī)藥工業(yè)受世界經(jīng)濟(jì)的影響較小產(chǎn)品更換代速度較快行業(yè)研發(fā)費(fèi)用大，利潤(rùn)率高行業(yè)集中度不斷提高醫(yī)藥行業(yè)受各國(guó)醫(yī)藥政策影響很大3有世界衛(wèi)生組織提出的能夠滿足大局部人口衛(wèi)生保健需要的藥物名目。4交易市場(chǎng)仍在擴(kuò)大生產(chǎn)向、特、小進(jìn)展合同化生產(chǎn)趨勢(shì)加強(qiáng)，合同合作方式多樣化d.原料藥的生產(chǎn)中心將逐步向我國(guó)和印度轉(zhuǎn)移e.市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)日趨劇烈5企業(yè)大多為私營(yíng)企業(yè)，經(jīng)營(yíng)機(jī)敏，投資規(guī)模不大，根本在數(shù)百萬(wàn)到一兩千萬(wàn)元之間；企業(yè)地域分布比較集中，主要以浙江臺(tái)州和江蘇金壇為中心；隨著國(guó)家對(duì)環(huán)保日益重視，企業(yè)建設(shè)環(huán)保處理設(shè)施的壓力正在加大； 產(chǎn)品更速度快，一般入市3～5年后利潤(rùn)率便大幅度下降，迫使企業(yè)必需不斷開(kāi)發(fā)產(chǎn)品或改進(jìn)工藝，才能獲得較高的利潤(rùn)；由于醫(yī)藥中間體生產(chǎn)利潤(rùn)高于一般化工產(chǎn)品，生產(chǎn)過(guò)程又根本一樣，有越來(lái)越多的小型化工企業(yè)參加到生產(chǎn)醫(yī)藥中間體的行列，導(dǎo)致業(yè)內(nèi)無(wú)序競(jìng)爭(zhēng)日益劇烈；與原料藥相比，生產(chǎn)中間體利潤(rùn)率偏低，而原料藥與醫(yī)藥中間體生產(chǎn)過(guò)程又相像，因此局部企業(yè)不僅生產(chǎn)中間體，還利用自身優(yōu)勢(shì)開(kāi)頭生產(chǎn)原料藥。6有機(jī)分子中的氫原子被氟原子取代后，體積不會(huì)有較大的變化，從而使得含氟有機(jī)化合物往往不被生物體中的酶受體所識(shí)別入生物體內(nèi)參與到代謝過(guò)程中。即“偽擬效應(yīng)”含氟有機(jī)化合物中的C-F鍵的鍵能大于C-H鍵鍵能，且氟原子難以F+的形式離去，謝循環(huán)。即“阻斷效應(yīng)”(blockeffect)。7、何為相轉(zhuǎn)移催化劑(PTC)？能加速或者能使分別處于互不相溶的兩種溶劑(液－液兩相體系或固－液兩相體系)中的物質(zhì)發(fā)生反響的催化劑。8、相轉(zhuǎn)移催化劑的優(yōu)點(diǎn)有哪些？不使用昂貴的特別溶劑,且不要求無(wú)水操作,簡(jiǎn)化了工藝PTC的存在,使參與反響的負(fù)離子具有較高的反響活性具有通用性,應(yīng)用廣泛原子經(jīng)濟(jì)性(合成過(guò)程中，合成方法和工藝應(yīng)被設(shè)計(jì)成能把反響過(guò)程中所用的全部原材料盡可能多的轉(zhuǎn)化到最終產(chǎn)物中19、硝酸-硫酸(混酸)作為硝化劑的優(yōu)點(diǎn)有哪些？增大硝基正離子的濃度。提高硝酸的利用率。降低腐蝕性混酸對(duì)鑄鐵的腐蝕性小，因此可用碳鋼或鑄鐵設(shè)備進(jìn)展反響。10、超酸的用途？非電解質(zhì)成為電解質(zhì)，能使很弱的堿質(zhì)子化〔正碳離子〕超酸中，解離出多鹵素陽(yáng)離子I2+、I3+、Br2+等良好的催化劑。二、填充題：20～25分1、鹵化反響可分為加成反響、取代反響、置換反響。2、在鹵素中，原于量越小，鹵代反響越簡(jiǎn)潔進(jìn)展，其相應(yīng)的有機(jī)鹵化物就越穩(wěn)定，反響活性越小。3、氫氟酸還有一個(gè)特別的性質(zhì)，可溶解二氧化硅和硅酸鹽。因此，氫氟酸需用塑料器皿貯存，反響需在銅質(zhì)或鍍鎳反響器內(nèi)進(jìn)展。鹵素對(duì)烯烴的加成工藝影響因素有溶劑、 溫度、 催化劑。芳烴氫原子被鹵素原子取代的反響機(jī)理屬于親電取代。芳烴側(cè)鏈α-位(芐位)上的氫較活潑，易發(fā)生鹵化反響，其機(jī)理屬于游離基型取代反響。羰基α-H被鹵素取代的反響屬于親電取代歷程。6、鹵化氫對(duì)烯烴的加成得到鹵代烴。反響機(jī)理屬于親電加成，供電子基相連的烯烴加成符合馬氏規(guī)章反馬氏規(guī)章溴化氫與不對(duì)稱烯烴的加成。7、鹵化氫與醇反響的機(jī)理屬于親核取代?；钚暂^大的叔醇、芐醇的鹵置換反響傾向于SN1機(jī)理，而其他醇的反響大多以SN2機(jī)理為主。8、在有機(jī)化合物分子中引入硝基的反響稱為硝化反響。廣義的硝化反響包括氧-硝化、氮-硝化和碳-硝化。硝酸、硝酸-硫酸(混酸)、硝酸鹽-硫酸、硝酸-醋酐。10不銹鋼或搪瓷反響器。工業(yè)硝酸有兩種規(guī)格，98％65％左右的濃硝酸。1292～93％，98～100％?！皹蛄骸弊饔?、定位基作用、藥物構(gòu)造修飾作用。14、重氮化反響生成的重氮鹽不太穩(wěn)定，光和熱都能促進(jìn)重氮分解，因此重氮化反響常在低溫下進(jìn)展(0~50C)，重氮鹽溶液也不宜久放，通常是制得后就用于下一步反響。穩(wěn)定生成的重氮鹽在稀鹽酸中(濃度<20％)重氮化的目的有兩個(gè)，(1)為了使芳伯胺和生成的重氮鹽完全溶解。(2)亞硝酸鈉與濃鹽酸作用會(huì)放出氯氣，影響反響的順當(dāng)進(jìn)展亞硝酸鈉的用量必需嚴(yán)格把握，只略微超過(guò)理論量。反響溫度常在0-5℃進(jìn)展。由于重氮化反響是放熱反響，生成的重氮鹽對(duì)熱不穩(wěn)定，亞硝酸在較高溫度下也易分解。氧化反響是通過(guò)氧化劑實(shí)現(xiàn)依據(jù)所用氧化劑以及反響特點(diǎn)分為化學(xué)氧化反響、催化氧化反響和生物氧化反響。生物氧化的關(guān)鍵是選擇專屬性高的微生物和把握適宜的發(fā)酵條件。復(fù)原反響可分為化學(xué)復(fù)原 、催化氫化、 電化學(xué)復(fù)原 乙醚或四氫呋喃等醚類作溶劑且必需無(wú)水操作。硼氫化鈉(鉀)在常溫可溶于水、甲醇和乙醇2而不分解，可以用無(wú)水甲醇或乙二醇二甲醚等作溶劑。硼氫化鈉(鉀)是將醛、酮復(fù)原成醇的首選試劑。1,2-重排的動(dòng)力有①產(chǎn)生更穩(wěn)定的碳正離子，②轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定的中性化合物，③立體因素25100%硫酸H0pH的補(bǔ)充?！部梢詫?xiě)出通式或者具體反響1～15分1、克萊門森(Clemmensen)反響OZn-HgZnAr C R(H)H

Ar

R(H)2、麥爾外因-彭多夫-威爾來(lái)(Meerwein-Ponndoff-Verley)反響RC O + (CHR”

3)2

CH OH Al[OCH(CH3)2]3 RR”

CH OH+(CH

3)2C O3烏爾夫-凱惜鈉-黃鳴龍(Wolff-Kishner-黃鳴龍)反響R C O NH2NH2R”

RC N NH2R”

C2H5ONa或KOH

RCH2R”

+ N2 4、帕金(Perkin)反響CHO3+ 35、克腦文格(Knoevenagel)反響

CHCOONa CH＝CHCOOHR1R2 C O +

H X 脫水縮合CH Y 堿催化

R1 XR2 C C

+H2OR1,R2：烷基、芳基、 H X,Y: 吸電子基6、克萊森(Claisen)縮合3 2

1.NaOC2H5

OOCHOOCHCCHCOCH+C2H5OH2 5OOCHCOCH+2 5OOCHCOCH+H CHCOC2H2. H3O72. H3OR1R2 C O+

H COOEtCH CH2

COOEt

R”O(jiān)Na R1R2 C

COOEtCH2 COONa

+EtOH +R”O(jiān)HR1,R2：烷基、芳基、H3

R3:烷基8、達(dá)爾森(Darzens)縮合OR” C R(H) + Cl CH2 CO2C2H5

NaOC

2H5

R” OC CH CO2C2H5醛或酮 α-鹵代酯9、曼尼祛(Mannich)反響O O

(H)RO

α,β環(huán)氧酸酯33HC C CH 33

2323C + H H

)NH HCl

C C

CH22

N(C2H5)2

+H2O10、頻哪醇(Pinacol)重排

baseR1 R3 H R2通式：

R2 C C R4OH OH

R3 C C R1R4 OpinacolR1R2R3R4= 烴基，芳基或氫RR”O(jiān)HCNRR”O(jiān)HCNHAOR C NHR”R

pinacoloneR” C O +NH2OH四、完成反響：25～28分COOH

COClOCOCH3COOH

SOCl2Py 回流PCl3/PhH74~840C回流，4h

OCOCH3

COClNN

NCS,(PhCOO)2

NCCl4,6hN CH2CCl4,6hNBS，(PhCOO) BrCH3CH2CH2CH2CH=CH CH3

2 CHCHCHCHCH=CHCHCCl, 2h

3 2 2 344CHCH CH

I2/CH3CO3H/CH3COOH CH

CH CHI3 2

O/16～190C，10h 3 22 OCOCH3OH OHBr2(1mol)/CS20～50CBr BrBr2/CCl4600COCH3OCH3 OOCH3CHCOF/CHCl/CFCl/750C F3H2O

2 2 3HN COCH

ClCl2(gas)/CH3COOH HN

COCH2 3 2 3Cl3CH3CH3

CF3COOI

ICH3CH3CH3I5CHCH

OC

1molBr2/HBr

OCHCH C CH3 2

3 3BrClCH

CH CH

HBr/(PhCOO)2/NaBr

ClCH CH CH2 2 50C

2 2H BrH OH HHO HNO3/H2SO4

ONO2HOOHH OH

OHH ONO2CHO

KNO3/H2SO4

CHO150C

3h NO2HNO3H2SO4

NO2+NO2NO26NHCOCH3HNO3Ac2O/AcOHNHCOCH

NHCOCH3NO2NO2NO2

NHCOCH3 HNO3 3Ac2O/AcOHNO2

HNO3H2SO4HNO3H2SO4

NO2NO2+NO2NNO2N

NO2NO

NO2NNHNO3N

2NO265~700C NOCH2COOH

SO3

SO3HCH－COOHO O7CHCONH

ClSO3H

CHCONH SOCl3NO2

500C3h/HO

3 2NO2NO24 2COOH4 N KMnO/HO N4 N N

CH3MnO2/65%H2SO4400CCH=CHCH2OHCrO3/Pyr.t.

CHO

CH=CHCHOO2NH3C

CNCl

Fe/HClEtOH

H2NH3C

COOC2H5CNClCH3OHO

CHO ZnHgHCl

CH3OHO

CH38O3CH CH C CH ZnHg/HCl CH2 CH2 CH2 CH33CHCH=CH CHO

(CH3)2CH OH

6 2CHCH=CH CHOH6 26 5

3)2]3HCOOHCH CHLiAlH43 3 EtO

CH3CH2

NH2

CH2 CH NH C H 2

CH2

CH NH CH3CH3OCH2O

CNC C(CH3)2

H2/PtC

CH3OCH2O

CNC CH(CH3)2HO2N

C O + H

吡啶EtOH2(COOH)2EtOH

CO2N H

CHCOOHOCH3 CO

280～6500C

CH2 C

6～80C

CH2 C OCH3 COO

CH2 C OH2SO4EtOHH2SO4

CH3C CH2 CO2Et9O O OCH C OCH

+CH

C OCH

1.NaOEt

CHC OCH2 2 5 2 5

2 5 2.HO 2 53 C OC2H5OClClH COOEt

ClCl(CH3)3COK

COOEtC O

CH CH2 COOEt

(CH3COH

C CCH2 COOKrefluxO+ClCH2 CO2C2H5

(CH3)3COK (CH3)3COH

CH CO2C2H5OCH2O/(CH3)2NH

OCH2N(CH3)2HCHO

CHN(CH

H2/Ni)EtOH CH2OH OH

32 3OH 42％

2)4

MeOCH2CCH2OHOOHO

TsOHC6H6 Me(CH2)4

MeOOO10CH3 OHC N

TsClPy

OCH3 C NHH HNHONO2 PClNHONOH

NO2NO2NO2ClClClNO2NO2ClClClClKFDMSO/R4NXFCl(g)Cl21900CFHNOFClH2SO43ClFNO2FSKFOO/RNXF4NO2OOO濃HCl壓力ClCHCHCHCOOH2 2 2EtOHHClCHCHCHCOOEt2 2 2β-丁內(nèi)酯EtONaEtOHCOOEtNaOH/H2OHCl/H2OCOOHBr2/HgOCl2CHCHCl2BrClCHCHCHBrNaCN2 2 2ClCHCHCHCN2 2 2NaNH2液NHCN3HCl/H2OCOOHBr2/HgOCl2CHCHCl2Br11BrCHBrCHCHBr2 2CH2(CO2Et)2EtONa/EtOHCOOEtCOOEtNaOH/H2OHCl/HOCOOH2Br2/HgOCl2CHCHCl2BrClClClNaNO2/HClHBF4ClClN2BF4ClClHNO3H2SO4ClNO2ClNH2FFFKFFFNO2ClClClClHNO3H2SO4Cl2FeCl3ClFKFDMSOClNO2NO2NO2NHNH2ClClNH22ClNaNO/HClClN2Cl2ClHPOClClClCl3 2NaS2NO2NO2NO2NO2NH2m.p.51~530C(CH(CHCO)OOCHO3 2K2CO3OCH=CHCOOHHNO3(CH3CO)2O-180CO2NOCH=CHCOOH12COOCCOOCH2 5CHNH