細胞外基質及其與細胞相互作用課件

1教學目的與要求1.掌握細胞外基質與細胞之間的關系，理解細胞外基質對多細胞生物組織構建的意義2.掌握細胞外基質成分中氨基聚糖與蛋白聚糖，膠原蛋白與彈性蛋白，纖粘連蛋白與層粘連蛋白等生物大分子的結構、性質和功能3.熟悉基底膜的組成成分和生物學功能4.了解細胞外基質與一些相關疾病的關系第1頁/共49頁1教學目的與要求1.掌握細胞外基質與細胞之間的關系，理解細胞2概述1.細胞外基質與細胞的關系（1）細胞外基質與細胞共同構成組織（2）對細胞有支持、保護、營養(yǎng)的作用（3）與細胞代謝、增殖、生長、分化、識別、黏著、遷移、組織創(chuàng)傷修復等正常生理活動和異常病理改變有密切關系（4）基底膜是特化的細胞外基質就像水對魚、土壤對植物的作用。第2頁/共49頁2概述1.細胞外基質與細胞的關系就像水對魚、土壤對植物的作用3

分布于細胞外空間，細胞分泌的由蛋白質和多糖

構成的高度水合性纖維網絡凝膠結構。細胞外基質定義：第3頁/共49頁3分布于細胞外空間，細胞分泌的由蛋白質和多糖細胞外基4含量種類差別大、決定組織物理性狀適合其功能上皮組織

肌組織

腦脊髓含量少：含量多：結締組織平滑肌第4頁/共49頁4含量種類差別大、決定組織物理性狀適合其功能上皮組織含量少：52.細胞外基質中的大分子（1）凝膠樣基質成分：氨基聚糖與蛋白聚糖（2）纖維狀網架成分：膠原蛋白與彈性蛋白（3）粘著成分：纖粘連蛋白與層粘連蛋白3.胞外基質成分由該組織的細胞合成和分泌。第5頁/共49頁52.細胞外基質中的大分子第5頁/共49頁6第一節(jié)細胞外基質的主要成分一、氨基聚糖與蛋白聚糖（凝膠樣基質成分）二、膠原蛋白與彈性蛋白（纖維狀網架成分）三、纖粘連蛋白與層粘連蛋白（粘著成分）第6頁/共49頁6第一節(jié)細胞外基質的主要成分一、氨基聚糖與蛋白聚糖（凝膠7一、氨基聚糖與蛋白聚糖（一）氨基聚糖1.結構：重復的二糖單位構成的直鏈多糖(詳見表11-1)。二糖單位：己糖醛酸：葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸氨基己糖：N-乙酰氨基葡萄糖或N-乙酰氨基半乳糖不同的二糖單位和透明質酸鏈的二糖單位重復序列第7頁/共49頁7一、氨基聚糖與蛋白聚糖（一）氨基聚糖不同的二糖單位和透明質82.種類：根據糖基性質、連接方式、硫酸化程度和分布部位分為六種：（1）透明質酸（hyaluronicacid,HA）（2）肝素（heparin）（3）硫酸乙酰肝素（heparansulfate,HS）（4）硫酸軟骨素（chondroitinsulfate,CS）（5）硫酸皮膚素（dermatansulfate,DS）（6）硫酸角質素（keratansulfate,KS）除透明質酸外，其它氨基聚糖都被硫酸化。第8頁/共49頁82.種類：根據糖基性質、連接方式、硫酸化程度和分布部位分為9表11-1氨基聚糖的分子特性及組織分布注：*L-艾杜糖醛酸是由差向異構酶催化糖鏈中的D-葡萄糖醛酸進行差向異構化而生成的。氨基聚糖重復二糖單位每二糖單位所含硫酸基組織分布透明質酸(HA)hyaluronicacid葡萄糖醛酸-N乙酰氨基葡萄糖0結締組織、皮膚、軟骨、滑液、玻璃體硫酸軟骨素(CS)chondroitinsulfate葡萄糖醛酸-N乙酰氨基半乳糖0.2~2.3軟骨、角膜、骨、皮膚、動脈硫酸皮膚素(DS)dermatansulfate葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸*-N乙酰氨基半乳糖1.0~2.0皮膚、血管、心、心瓣膜硫酸乙酰肝素(HS)heparansulfate葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸*-N乙酰氨基葡萄糖0.2~3.0肺，動脈，細胞表面肝素heparin葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸*-N乙酰氨基葡萄糖2.0~3.0肺、肝、皮膚，肥大細胞硫酸角質素(KS)keratansulfate半乳糖-N乙酰氨基葡萄糖0.9~1.8軟骨、角膜、椎間盤第9頁/共49頁9表11-1氨基聚糖的分子特性及組織分布注：*L-艾杜糖10（二）蛋白聚糖（proteoglycan,PG）1.結構：由氨基聚糖(除透明質酸外)與核心蛋白(core-protein)共價結合的高分子復合物。透明質酸（中軸）蛋白聚糖多聚體蛋白聚糖單體連接蛋白核心蛋白（單鏈多肽）氨基聚糖（相同或不同）2.合成（1）核心蛋白合成（結合核糖體）（2）核心蛋白+糖鏈→蛋白聚糖單體(內質網腔)第10頁/共49頁10（二）蛋白聚糖（proteoglycan,PG）透明質113.氨基聚糖和蛋白聚糖的理化特性（1）在生理pH值下帶有密集的負電荷；（2）電荷互斥使分子呈高度伸展狀態(tài)，形成多孔親水凝膠；（3）電負性吸引Na+，Na+結合水，產生膨脹壓。（4）具有多態(tài)性，核心蛋白的氨基酸序列可以不同，多糖鏈的長度和成分可以不同。

第11頁/共49頁113.氨基聚糖和蛋白聚糖的理化特性（1）在生理pH值下帶有12（三）氨基聚糖與蛋白聚糖的功能1.形成凝膠樣基質，使組織具有彈性和抗壓性；2.對物質轉運有選擇通透性（基膜尤為典型）；3.肝素具有抗凝血作用；4.細胞表面的蛋白聚糖具有傳遞信息的作用；5.骨組織中的氨基聚糖有助于鈣鹽沉積和骨的鈣化6.氨基聚糖和蛋白聚糖與組織老化有關。（玻尿酸）第12頁/共49頁12（三）氨基聚糖與蛋白聚糖的功能第12頁/共49頁13（四）氨基聚糖和蛋白聚糖與疾病1.氨基聚糖或蛋白聚糖及其降解中間產物的堆積造成黏粘多糖貯積癥2.氨基聚糖的變化和蛋白聚糖的異常表達對腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉移有重要作用。第13頁/共49頁13（四）氨基聚糖和蛋白聚糖與疾病第13頁/共49頁14二、膠原與彈性蛋白（一）膠原（collagen）含量：人體含量最豐富的蛋白質，占人體蛋白總量的25~30%。為不溶性纖維蛋白，在人體衰老過程中，組織中膠原蛋白的含量逐漸降低。分布：分布于各種組織，尤其在結締組織中特別豐富，是細胞外基質的網狀結構。來源：由成纖維細胞、軟骨細胞、成骨細胞及某些上皮細胞合成并分泌。第14頁/共49頁14二、膠原與彈性蛋白（一）膠原（collagen）第14頁15膠原在不同組織中的含量

/組織膠原的含量（克100克干重）脫鈣骨88.0跟腱86.0皮膚71.9角膜68.1軟骨46~63韌帶17.0主動脈12~24肺10肝4第15頁/共49頁15膠原在不同組織中的含量/組織膠原16第16頁/共49頁16第16頁/共49頁171.膠原的分子結構（1）每個膠原分子是由3條肽鏈(20多種)繞成的同源或異源三股螺旋結構；（2）富含Gly-Pro-Hypro/Hylys三肽重復順序；

（3）氨基酸的羥基化與糖基化使肽鏈彼此交聯，穩(wěn)定結構。第17頁/共49頁171.膠原的分子結構第17頁/共49頁182.

膠原的主要類型20多種鏈構成已知的19種膠原。常見的是Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型。表11-2幾種膠原的分子組成、組織分布及來源類型分子組成組織分布來源Ⅰ[1(I)]22(I)皮膚，肌腱，骨，韌帶，角膜，筋膜成纖維細胞Ⅱ[1(II)]3透明軟骨，椎間盤髓核，玻璃體細纖維，脊索成纖維細胞Ⅲ[1(III)]3皮膚，肌肉，結締組織，血管壁，常與I型膠原共分布成纖維細胞網織紅細胞Ⅳ[1(Ⅳ)]22(Ⅳ)各種組織基膜上皮細胞

內皮細胞第18頁/共49頁182.膠原的主要類型類型分子組成組織分布來源Ⅰ[1(I19表8-3續(xù)幾種膠原的分子組成、組織分布和來源類型分子組成組織分布來源Ⅴ[1(Ⅴ)]22(Ⅴ)皮膚，血管，內部器官平滑肌細胞成肌細胞Ⅵ1(Ⅵ)2(Ⅵ)3(Ⅵ)血管，子宮，胎盤，皮膚結締組織成纖維細胞軟骨細胞Ⅶ[1(Ⅶ)]3復層鱗狀上皮(皮膚,口腔,陰道,子宮粘膜等)下方上皮細胞Ⅷ[1(Ⅷ)]3彈性軟骨，軟骨生長板，軟骨周圍，骨膜，脊索內皮細胞Ⅸ1(Ⅸ)2(Ⅸ)3(Ⅸ)透明軟骨（與II型膠原纖維共存）成軟骨細胞Ⅹ[1(Ⅹ)]3增生性軟骨（內軟骨骨化區(qū)）增殖中的軟骨細胞第19頁/共49頁19表8-3續(xù)幾種膠原的分子組成、組織分布和來源類型分子203.膠原的合成、裝配與降解合成膠原的細胞類型：成纖維細胞，成骨細胞，成軟骨細胞，成肌細胞；各類上皮細胞，內皮細胞，脂肪細胞，雪旺氏細胞，牙本質細胞第20頁/共49頁203.膠原的合成、裝配與降解第20頁/共49頁21（1）膠原在細胞內的合成mRNA多肽鏈前鏈前膠原分子（細胞內）前膠原分子（細胞外）在rER附著核糖體中合成多肽，并進入ER腔在ER腔中,切去信號肽;脯氨酸羥基化,賴氨酸羥基化和糖基化;肽鏈兩端加上前肽序列在ER腔中,3條鏈之間相互交聯形成前膠原分子分泌到細胞外基質中第21頁/共49頁21（1）膠原在細胞內的合成mRNA在rER附著核糖體中合22（2）膠原在細胞外的裝配前膠原分子（細胞外）膠原分子（1.5×300nm）

膠原原纖維（有明暗相間的橫紋）膠原纖維（直徑數μm,光鏡下可見）在細胞基質中由前肽酶切去前肽自我組裝：相鄰分子相錯1/4長度，前后分子相隔35nm距離膠原原纖維聚集成束第22頁/共49頁22（2）膠原在細胞外的裝配前膠原分子（細胞外）在細胞基質中23AssemblyofcollagenfibersbeginsintheERandiscompletedoutsidethecellAbnormalitiesincollagenscancauseseriousdisorders.第23頁/共49頁23Assemblyofcollagenfibers24（3）膠原的降解膠原由膠原酶降解，更新十分緩慢。膠原酶活性的影響因素：活化因素：創(chuàng)傷、癌變、蛋白酶、纖溶酶等抑制因素：結締組織合成的膠原酶抑制劑、雌二醇、孕酮第24頁/共49頁24（3）膠原的降解第24頁/共49頁254.膠原的主要功能（1）抗牽拉損傷作用：皮膚、肌腱中的膠原；（2）抗骨折作用：骨骼中的膠原；（3）保護細胞：腺泡、肌肉細胞周圍的膠原；（4）維持組織、器官完整性：組織、器官表面和內部的膠原總體上，膠原與細胞表面整聯蛋白結合將細胞與細胞外基質連在一起，在組織構建中起重要作用。第25頁/共49頁254.膠原的主要功能（1）抗牽拉損傷作用：皮膚、肌腱中的膠26附：IV型膠原的結構特點1.鏈中不含規(guī)則的Gly-X-Y三肽重復順序，不形成規(guī)則的螺旋結構；2.分泌到細胞外基質中的膠原分子仍保留球形前肽，不形成膠原纖維。第26頁/共49頁26附：IV型膠原的結構特點1.鏈中不含規(guī)則的Gly-X-275.與膠原異常有關的疾病（了解）疾病主要臨床癥狀致病機制1.維生素C缺乏癥血管、肌腱、皮膚變脆，易出血（壞血病）缺乏維生素C，多肽鏈中的脯氨酸、賴氨酸不能進行羥化反應和糖基化反應，不能形成正常的膠原原纖維。2.成骨不全綜合征骨骼發(fā)育不良，骨質疏松變脆，藍色鞏膜，聽力喪失基因突變導致I型膠原合成障礙，結締組織中I型膠原含量下降；膠原纖維成熟受抑制，骨結構異常改變第27頁/共49頁275.與膠原異常有關的疾?。私猓┘膊≈饕R床癥狀致病機制28膠原是骨骼、皮膚、鞏膜及牙本質等組織的主要成分，因而這些部位的病變更明顯。疾病主要臨床癥狀致病機制3.類風濕性關節(jié)炎關節(jié)疼痛、腫脹，活動受限產生了針對膠原的抗體，導致自體免疫4.愛唐綜合征骨骼、肌腱缺乏剛性，關節(jié)活動過度，皮膚、肌腱、血管變脆。膠原N端延長，或未切去前肽，結構異常。第28頁/共49頁28膠原是骨骼、皮膚、鞏膜及牙本質等組織的主要成分，因而這些29（二）彈性蛋白彈性蛋白（elastin）是構成細胞外基質中彈性纖維網絡的主要成分。1.理化特點：（1）高度疏水的纖維蛋白，富含Gly與Pro；非糖基化，很少羥基化。不含膠原特有的三肽序列。（2）肽鏈由兩種類型短肽（各由一外顯子編碼）交替排列構成：疏水性短肽：賦予分子以彈性。-螺旋短肽：富含丙氨酸和賴氨酸，負責分子間交聯。第29頁/共49頁29（二）彈性蛋白第29頁/共49頁30（3）肽鏈呈不規(guī)則螺旋、網絡和卷曲結構，具有高度彈性回縮能力；第30頁/共49頁30（3）肽鏈呈不規(guī)則螺旋、網絡和卷曲結構，具有高度彈性回縮312.分布主要分布在真皮、韌帶、彈性動脈等位置。3.功能是構成彈性纖維的主要成份，與膠原纖維相互交織，維持組織的彈性和韌性，防止組織撕裂和過度伸展。4.合成、裝配與降解在內質網合成后以可溶性彈性蛋白原的形式分泌到細胞外，由賴氨酸之間相互交聯轉配成彈性纖維網。降解有彈性蛋白酶催化。第31頁/共49頁312.分布第31頁/共49頁32三、粘著糖蛋白粘著糖蛋白是胞外基質中一類多功能大分子，有多個結構域，各個結構域可與不同的細胞和胞外基質成分結合；從而使細胞與細胞外基質相互黏著。已發(fā)現數十種粘著糖蛋白，研究和了解得最多的是纖粘連蛋白和層粘連蛋白。第32頁/共49頁32三、粘著糖蛋白粘著糖蛋白是胞外基質中一類多功能大分子，有33（一）纖粘連蛋白（fibronectin,FN）1.結構與分布（1）二聚體：由2個亞單位C端借二硫鍵結合構成V形分子，是FN蛋白的典型結構和基本結構。主要由肝實質細胞合成，可溶，分布于血漿和其他體液中，稱血漿FN。（2）多聚體：多個亞單位借二硫鍵結合成纖維狀聚合體。主要由間質細胞合成，不溶，分布在細胞表面和胞外基質，稱細胞FN。肝素細胞膠原纖維蛋白肌動蛋白第33頁/共49頁33（一）纖粘連蛋白（fibronectin,FN）肝素細34（3）亞單位特征：各種FN亞單位具有5~7個不同功能的球形結構域。不同結構域可分別與膠原、肝素、纖維蛋白、凝血因子、多胺、DNA及細胞表面受體結合。第34頁/共49頁34（3）亞單位特征：各種FN亞單位具有5~7個不同功能的球35RGD三肽序列Arg-Gly-Asp(精aa-甘aa-天冬aa)第35頁/共49頁35RGD三肽序列Arg-Gly-Asp第35頁/共49362.功能（1）將細胞固定于基質或支持表面；（2）參與細胞分化和胚胎發(fā)育器官發(fā)生期的細胞遷移；（3）血漿纖連蛋白促進凝血及創(chuàng)傷修復。第36頁/共49頁362.功能第36頁/共49頁373.纖粘連蛋白與疾?。?）患肝臟疾病時，血漿FN蛋白量減少；（2）腎小球基膜中的FN蛋白與腎小球腎炎發(fā)生有關；（3）在創(chuàng)傷愈合過程中，愈傷組織局部的FN過度表達導致瘢痕過度形成。（4）惡性腫瘤組織的細胞表面纖連蛋白受體異常，細胞粘著力降低，細胞容易脫離組織而轉移。第37頁/共49頁373.纖粘連蛋白與疾病第37頁/共49頁38（二）層粘連蛋白層粘連蛋白（laminin,LN）是胚胎發(fā)育過程中出現最早的細胞外基質成分，同時也是基底膜主要結構組分之一。分布于上皮細胞、內皮細胞的基膜；肌細胞、脂肪細胞、雪旺細胞（Schwanncell,SC）周圍特化的細胞外基質。來源由上皮細胞、內皮細胞、肌細胞、脂肪細胞等合成和分泌。第38頁/共49頁38（二）層粘連蛋白第38頁/共49頁39

1.分子結構（1）糖蛋白，分子量820~850kD,含糖13%~28%；（2）是由、、三條肽鏈組成的異三聚體；鏈間借二硫鍵交聯，外形呈不對稱十字形。（3）分子中存在多個結構域，具有與多種物質結合的功能。α鏈β鏈γ鏈短臂球區(qū)細胞表面受體結合部位Ⅳ型膠原結合部位神經軸突表面受體結合部位硫酸肝素結合部位第39頁/共49頁391.分子結構α鏈β鏈γ鏈短臂球區(qū)細胞表面受體結合部位Ⅳ402.功能（1）構成基膜，是基膜的主要結構成份；（2）可使細胞固定在基膜上；（3）保持細胞黏附，參與細胞分化；（4）促進神經元軸突的生長。3.層粘連蛋白與疾病1.異常合成或降解可致多種疾??；2.一些疾病與層粘連蛋白的自身免疫反應有關；3.有促進腫瘤細胞生長和轉移的作用。第40頁/共49頁402.功能第40頁/共49頁41第二節(jié)細胞外基質的特化結構——基底膜基底膜（basallamina）是細胞外基質的特化結構，存在于多種組織。一、基底膜的分布分布于上皮細胞、內皮細胞的基底部；肌細胞、脂肪細胞、雪旺細胞（Schwanncell,SC）周圍?；啄さ姆植寂c層粘連蛋白的分布一致。第41頁/共49頁41第二節(jié)細胞外基質的特化結構——基底膜基底膜（basa42二、基底膜的成分1.Ⅳ型膠原：膠原分子以球形頭部相對形成二聚體，二聚體尾部共價交聯形成片層網絡結構。2.層粘連蛋白：十字形結構的長短臂臂端相連裝配成網狀結構，通過內聯蛋白與Ⅳ型膠原網絡相連。第42頁/共49頁42二、基底膜的成分1.Ⅳ型膠原：膠原分子以球形頭部相對形成433.內聯蛋白：連接Ⅳ型膠原網絡和層粘連蛋白網絡。4.滲濾素：基底膜中含量最豐富的蛋白聚糖，可與膠原、層粘連蛋白結合，共同構成網絡結構。第43頁/共49頁433.內聯蛋白：連接Ⅳ型膠原網絡和層粘連蛋白網絡。第43頁44第44頁/共49頁44第44頁/共49頁45三、基底膜的生物學功能1.支撐上皮細胞，連接上皮組織與結締組織2.有高度物質通透選擇性，是上皮組織與結締組織之間的物質通透屏障。第45頁/共49頁45三、基底膜的生物學功能1.支撐上皮細胞，連接上皮組織與結46第三節(jié)細胞外基質與細胞間的相互作用細胞與細胞外基質共同構成組織，二者相互依存細胞外基質由相應的組織細胞合成分泌，基質成分受細胞基因選擇性表達控制；細胞通過合成酶控制或影響細胞外基質成分的降解細胞外基質對細胞有支持、保護、營養(yǎng)的作用；還與細胞增殖、分化、代謝、黏著、遷移等活動密切相關第46頁/共49頁46第三節(jié)細胞外基質與細胞間的相互作用細胞與細胞外基質共同47膜整聯蛋白與細胞外基質成分的關系示意圖膠原纖維膜整聯蛋白纖粘連蛋白層粘連蛋白蛋白聚糖質膜脂雙層是細胞外基質中蛋白聚糖、膠原、纖粘連蛋白、層粘連蛋白等成分的受體，與細胞外基質的關系是受體與配體的關系；第47頁/共49頁47膜整聯蛋白與細胞外基質成分的關系示意圖膠原纖維膜整聯蛋白48細胞外基質氨基聚糖與蛋白聚糖膠原與彈性蛋白粘著糖蛋白氨基聚糖蛋白聚糖膠原彈性蛋白纖粘連蛋白層粘連蛋白膜整聯蛋白：將細胞與細胞外基質構成有機整體；進行信號傳遞。使組織有彈性和抗壓性;抗凝血作用;選擇通透性;傳遞細胞信號;有助于鈣鹽沉積和骨的鈣化。構成彈性纖維;與膠原交織維持組織的韌性;防止組織撕裂和過度伸展固定細胞于基質或支持表面;參與細胞分化和遷移;促進凝血及創(chuàng)傷修復構成基膜;固定細胞于基膜上;促進神經元軸突的生長抗牽拉損傷作用;抗骨折作用;保護細胞維持組織器官完整性第48頁/共49頁48細胞外基質氨基聚糖與蛋白聚糖氨基聚糖膜整聯蛋白：將細胞與49復習思考題1.說明細胞外基質的化學成分及其主要功能。2.簡述氨基聚糖和蛋白聚糖的分子結構特點及其在細胞外基質中的作用。3.膠原分子組成和結構有何特點？4.說明纖粘連蛋白與層粘連蛋白的結構與功能。5.如何理解細胞與細胞外基質在結構與功能方面的關系？第49頁/共49頁49復習思考題1.說明細胞外基質的化學成分及其主要功能。第450教學目的與要求1.掌握細胞外基質與細胞之間的關系，理解細胞外基質對多細胞生物組織構建的意義2.掌握細胞外基質成分中氨基聚糖與蛋白聚糖，膠原蛋白與彈性蛋白，纖粘連蛋白與層粘連蛋白等生物大分子的結構、性質和功能3.熟悉基底膜的組成成分和生物學功能4.了解細胞外基質與一些相關疾病的關系第1頁/共49頁1教學目的與要求1.掌握細胞外基質與細胞之間的關系，理解細胞51概述1.細胞外基質與細胞的關系（1）細胞外基質與細胞共同構成組織（2）對細胞有支持、保護、營養(yǎng)的作用（3）與細胞代謝、增殖、生長、分化、識別、黏著、遷移、組織創(chuàng)傷修復等正常生理活動和異常病理改變有密切關系（4）基底膜是特化的細胞外基質就像水對魚、土壤對植物的作用。第2頁/共49頁2概述1.細胞外基質與細胞的關系就像水對魚、土壤對植物的作用52

分布于細胞外空間，細胞分泌的由蛋白質和多糖

構成的高度水合性纖維網絡凝膠結構。細胞外基質定義：第3頁/共49頁3分布于細胞外空間，細胞分泌的由蛋白質和多糖細胞外基53含量種類差別大、決定組織物理性狀適合其功能上皮組織

肌組織

腦脊髓含量少：含量多：結締組織平滑肌第4頁/共49頁4含量種類差別大、決定組織物理性狀適合其功能上皮組織含量少：542.細胞外基質中的大分子（1）凝膠樣基質成分：氨基聚糖與蛋白聚糖（2）纖維狀網架成分：膠原蛋白與彈性蛋白（3）粘著成分：纖粘連蛋白與層粘連蛋白3.胞外基質成分由該組織的細胞合成和分泌。第5頁/共49頁52.細胞外基質中的大分子第5頁/共49頁55第一節(jié)細胞外基質的主要成分一、氨基聚糖與蛋白聚糖（凝膠樣基質成分）二、膠原蛋白與彈性蛋白（纖維狀網架成分）三、纖粘連蛋白與層粘連蛋白（粘著成分）第6頁/共49頁6第一節(jié)細胞外基質的主要成分一、氨基聚糖與蛋白聚糖（凝膠56一、氨基聚糖與蛋白聚糖（一）氨基聚糖1.結構：重復的二糖單位構成的直鏈多糖(詳見表11-1)。二糖單位：己糖醛酸：葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸氨基己糖：N-乙酰氨基葡萄糖或N-乙酰氨基半乳糖不同的二糖單位和透明質酸鏈的二糖單位重復序列第7頁/共49頁7一、氨基聚糖與蛋白聚糖（一）氨基聚糖不同的二糖單位和透明質572.種類：根據糖基性質、連接方式、硫酸化程度和分布部位分為六種：（1）透明質酸（hyaluronicacid,HA）（2）肝素（heparin）（3）硫酸乙酰肝素（heparansulfate,HS）（4）硫酸軟骨素（chondroitinsulfate,CS）（5）硫酸皮膚素（dermatansulfate,DS）（6）硫酸角質素（keratansulfate,KS）除透明質酸外，其它氨基聚糖都被硫酸化。第8頁/共49頁82.種類：根據糖基性質、連接方式、硫酸化程度和分布部位分為58表11-1氨基聚糖的分子特性及組織分布注：*L-艾杜糖醛酸是由差向異構酶催化糖鏈中的D-葡萄糖醛酸進行差向異構化而生成的。氨基聚糖重復二糖單位每二糖單位所含硫酸基組織分布透明質酸(HA)hyaluronicacid葡萄糖醛酸-N乙酰氨基葡萄糖0結締組織、皮膚、軟骨、滑液、玻璃體硫酸軟骨素(CS)chondroitinsulfate葡萄糖醛酸-N乙酰氨基半乳糖0.2~2.3軟骨、角膜、骨、皮膚、動脈硫酸皮膚素(DS)dermatansulfate葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸*-N乙酰氨基半乳糖1.0~2.0皮膚、血管、心、心瓣膜硫酸乙酰肝素(HS)heparansulfate葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸*-N乙酰氨基葡萄糖0.2~3.0肺，動脈，細胞表面肝素heparin葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸*-N乙酰氨基葡萄糖2.0~3.0肺、肝、皮膚，肥大細胞硫酸角質素(KS)keratansulfate半乳糖-N乙酰氨基葡萄糖0.9~1.8軟骨、角膜、椎間盤第9頁/共49頁9表11-1氨基聚糖的分子特性及組織分布注：*L-艾杜糖59（二）蛋白聚糖（proteoglycan,PG）1.結構：由氨基聚糖(除透明質酸外)與核心蛋白(core-protein)共價結合的高分子復合物。透明質酸（中軸）蛋白聚糖多聚體蛋白聚糖單體連接蛋白核心蛋白（單鏈多肽）氨基聚糖（相同或不同）2.合成（1）核心蛋白合成（結合核糖體）（2）核心蛋白+糖鏈→蛋白聚糖單體(內質網腔)第10頁/共49頁10（二）蛋白聚糖（proteoglycan,PG）透明質603.氨基聚糖和蛋白聚糖的理化特性（1）在生理pH值下帶有密集的負電荷；（2）電荷互斥使分子呈高度伸展狀態(tài)，形成多孔親水凝膠；（3）電負性吸引Na+，Na+結合水，產生膨脹壓。（4）具有多態(tài)性，核心蛋白的氨基酸序列可以不同，多糖鏈的長度和成分可以不同。

第11頁/共49頁113.氨基聚糖和蛋白聚糖的理化特性（1）在生理pH值下帶有61（三）氨基聚糖與蛋白聚糖的功能1.形成凝膠樣基質，使組織具有彈性和抗壓性；2.對物質轉運有選擇通透性（基膜尤為典型）；3.肝素具有抗凝血作用；4.細胞表面的蛋白聚糖具有傳遞信息的作用；5.骨組織中的氨基聚糖有助于鈣鹽沉積和骨的鈣化6.氨基聚糖和蛋白聚糖與組織老化有關。（玻尿酸）第12頁/共49頁12（三）氨基聚糖與蛋白聚糖的功能第12頁/共49頁62（四）氨基聚糖和蛋白聚糖與疾病1.氨基聚糖或蛋白聚糖及其降解中間產物的堆積造成黏粘多糖貯積癥2.氨基聚糖的變化和蛋白聚糖的異常表達對腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉移有重要作用。第13頁/共49頁13（四）氨基聚糖和蛋白聚糖與疾病第13頁/共49頁63二、膠原與彈性蛋白（一）膠原（collagen）含量：人體含量最豐富的蛋白質，占人體蛋白總量的25~30%。為不溶性纖維蛋白，在人體衰老過程中，組織中膠原蛋白的含量逐漸降低。分布：分布于各種組織，尤其在結締組織中特別豐富，是細胞外基質的網狀結構。來源：由成纖維細胞、軟骨細胞、成骨細胞及某些上皮細胞合成并分泌。第14頁/共49頁14二、膠原與彈性蛋白（一）膠原（collagen）第14頁64膠原在不同組織中的含量

/組織膠原的含量（克100克干重）脫鈣骨88.0跟腱86.0皮膚71.9角膜68.1軟骨46~63韌帶17.0主動脈12~24肺10肝4第15頁/共49頁15膠原在不同組織中的含量/組織膠原65第16頁/共49頁16第16頁/共49頁661.膠原的分子結構（1）每個膠原分子是由3條肽鏈(20多種)繞成的同源或異源三股螺旋結構；（2）富含Gly-Pro-Hypro/Hylys三肽重復順序；

（3）氨基酸的羥基化與糖基化使肽鏈彼此交聯，穩(wěn)定結構。第17頁/共49頁171.膠原的分子結構第17頁/共49頁672.

膠原的主要類型20多種鏈構成已知的19種膠原。常見的是Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型。表11-2幾種膠原的分子組成、組織分布及來源類型分子組成組織分布來源Ⅰ[1(I)]22(I)皮膚，肌腱，骨，韌帶，角膜，筋膜成纖維細胞Ⅱ[1(II)]3透明軟骨，椎間盤髓核，玻璃體細纖維，脊索成纖維細胞Ⅲ[1(III)]3皮膚，肌肉，結締組織，血管壁，常與I型膠原共分布成纖維細胞網織紅細胞Ⅳ[1(Ⅳ)]22(Ⅳ)各種組織基膜上皮細胞

內皮細胞第18頁/共49頁182.膠原的主要類型類型分子組成組織分布來源Ⅰ[1(I68表8-3續(xù)幾種膠原的分子組成、組織分布和來源類型分子組成組織分布來源Ⅴ[1(Ⅴ)]22(Ⅴ)皮膚，血管，內部器官平滑肌細胞成肌細胞Ⅵ1(Ⅵ)2(Ⅵ)3(Ⅵ)血管，子宮，胎盤，皮膚結締組織成纖維細胞軟骨細胞Ⅶ[1(Ⅶ)]3復層鱗狀上皮(皮膚,口腔,陰道,子宮粘膜等)下方上皮細胞Ⅷ[1(Ⅷ)]3彈性軟骨，軟骨生長板，軟骨周圍，骨膜，脊索內皮細胞Ⅸ1(Ⅸ)2(Ⅸ)3(Ⅸ)透明軟骨（與II型膠原纖維共存）成軟骨細胞Ⅹ[1(Ⅹ)]3增生性軟骨（內軟骨骨化區(qū)）增殖中的軟骨細胞第19頁/共49頁19表8-3續(xù)幾種膠原的分子組成、組織分布和來源類型分子693.膠原的合成、裝配與降解合成膠原的細胞類型：成纖維細胞，成骨細胞，成軟骨細胞，成肌細胞；各類上皮細胞，內皮細胞，脂肪細胞，雪旺氏細胞，牙本質細胞第20頁/共49頁203.膠原的合成、裝配與降解第20頁/共49頁70（1）膠原在細胞內的合成mRNA多肽鏈前鏈前膠原分子（細胞內）前膠原分子（細胞外）在rER附著核糖體中合成多肽，并進入ER腔在ER腔中,切去信號肽;脯氨酸羥基化,賴氨酸羥基化和糖基化;肽鏈兩端加上前肽序列在ER腔中,3條鏈之間相互交聯形成前膠原分子分泌到細胞外基質中第21頁/共49頁21（1）膠原在細胞內的合成mRNA在rER附著核糖體中合71（2）膠原在細胞外的裝配前膠原分子（細胞外）膠原分子（1.5×300nm）

膠原原纖維（有明暗相間的橫紋）膠原纖維（直徑數μm,光鏡下可見）在細胞基質中由前肽酶切去前肽自我組裝：相鄰分子相錯1/4長度，前后分子相隔35nm距離膠原原纖維聚集成束第22頁/共49頁22（2）膠原在細胞外的裝配前膠原分子（細胞外）在細胞基質中72AssemblyofcollagenfibersbeginsintheERandiscompletedoutsidethecellAbnormalitiesincollagenscancauseseriousdisorders.第23頁/共49頁23Assemblyofcollagenfibers73（3）膠原的降解膠原由膠原酶降解，更新十分緩慢。膠原酶活性的影響因素：活化因素：創(chuàng)傷、癌變、蛋白酶、纖溶酶等抑制因素：結締組織合成的膠原酶抑制劑、雌二醇、孕酮第24頁/共49頁24（3）膠原的降解第24頁/共49頁744.膠原的主要功能（1）抗牽拉損傷作用：皮膚、肌腱中的膠原；（2）抗骨折作用：骨骼中的膠原；（3）保護細胞：腺泡、肌肉細胞周圍的膠原；（4）維持組織、器官完整性：組織、器官表面和內部的膠原總體上，膠原與細胞表面整聯蛋白結合將細胞與細胞外基質連在一起，在組織構建中起重要作用。第25頁/共49頁254.膠原的主要功能（1）抗牽拉損傷作用：皮膚、肌腱中的膠75附：IV型膠原的結構特點1.鏈中不含規(guī)則的Gly-X-Y三肽重復順序，不形成規(guī)則的螺旋結構；2.分泌到細胞外基質中的膠原分子仍保留球形前肽，不形成膠原纖維。第26頁/共49頁26附：IV型膠原的結構特點1.鏈中不含規(guī)則的Gly-X-765.與膠原異常有關的疾?。私猓┘膊≈饕R床癥狀致病機制1.維生素C缺乏癥血管、肌腱、皮膚變脆，易出血（壞血?。┤狈S生素C，多肽鏈中的脯氨酸、賴氨酸不能進行羥化反應和糖基化反應，不能形成正常的膠原原纖維。2.成骨不全綜合征骨骼發(fā)育不良，骨質疏松變脆，藍色鞏膜，聽力喪失基因突變導致I型膠原合成障礙，結締組織中I型膠原含量下降；膠原纖維成熟受抑制，骨結構異常改變第27頁/共49頁275.與膠原異常有關的疾?。私猓┘膊≈饕R床癥狀致病機制77膠原是骨骼、皮膚、鞏膜及牙本質等組織的主要成分，因而這些部位的病變更明顯。疾病主要臨床癥狀致病機制3.類風濕性關節(jié)炎關節(jié)疼痛、腫脹，活動受限產生了針對膠原的抗體，導致自體免疫4.愛唐綜合征骨骼、肌腱缺乏剛性，關節(jié)活動過度，皮膚、肌腱、血管變脆。膠原N端延長，或未切去前肽，結構異常。第28頁/共49頁28膠原是骨骼、皮膚、鞏膜及牙本質等組織的主要成分，因而這些78（二）彈性蛋白彈性蛋白（elastin）是構成細胞外基質中彈性纖維網絡的主要成分。1.理化特點：（1）高度疏水的纖維蛋白，富含Gly與Pro；非糖基化，很少羥基化。不含膠原特有的三肽序列。（2）肽鏈由兩種類型短肽（各由一外顯子編碼）交替排列構成：疏水性短肽：賦予分子以彈性。-螺旋短肽：富含丙氨酸和賴氨酸，負責分子間交聯。第29頁/共49頁29（二）彈性蛋白第29頁/共49頁79（3）肽鏈呈不規(guī)則螺旋、網絡和卷曲結構，具有高度彈性回縮能力；第30頁/共49頁30（3）肽鏈呈不規(guī)則螺旋、網絡和卷曲結構，具有高度彈性回縮802.分布主要分布在真皮、韌帶、彈性動脈等位置。3.功能是構成彈性纖維的主要成份，與膠原纖維相互交織，維持組織的彈性和韌性，防止組織撕裂和過度伸展。4.合成、裝配與降解在內質網合成后以可溶性彈性蛋白原的形式分泌到細胞外，由賴氨酸之間相互交聯轉配成彈性纖維網。降解有彈性蛋白酶催化。第31頁/共49頁312.分布第31頁/共49頁81三、粘著糖蛋白粘著糖蛋白是胞外基質中一類多功能大分子，有多個結構域，各個結構域可與不同的細胞和胞外基質成分結合；從而使細胞與細胞外基質相互黏著。已發(fā)現數十種粘著糖蛋白，研究和了解得最多的是纖粘連蛋白和層粘連蛋白。第32頁/共49頁32三、粘著糖蛋白粘著糖蛋白是胞外基質中一類多功能大分子，有82（一）纖粘連蛋白（fibronectin,FN）1.結構與分布（1）二聚體：由2個亞單位C端借二硫鍵結合構成V形分子，是FN蛋白的典型結構和基本結構。主要由肝實質細胞合成，可溶，分布于血漿和其他體液中，稱血漿FN。（2）多聚體：多個亞單位借二硫鍵結合成纖維狀聚合體。主要由間質細胞合成，不溶，分布在細胞表面和胞外基質，稱細胞FN。肝素細胞膠原纖維蛋白肌動蛋白第33頁/共49頁33（一）纖粘連蛋白（fibronectin,FN）肝素細83（3）亞單位特征：各種FN亞單位具有5~7個不同功能的球形結構域。不同結構域可分別與膠原、肝素、纖維蛋白、凝血因子、多胺、DNA及細胞表面受體結合。第34頁/共49頁34（3）亞單位特征：各種FN亞單位具有5~7個不同功能的球84RGD三肽序列Arg-Gly-Asp(精aa-甘aa-天冬aa)第35頁/共49頁35RGD三肽序列Arg-Gly-Asp第35頁/共49852.功能（1）將細胞固定于基質或支持表面；（2）參與細胞分化和胚胎發(fā)育器官發(fā)生期的細胞遷移；（3）血漿纖連蛋白促進凝血及創(chuàng)傷修復。第36頁/共49頁362.功能第36頁/共49頁863.纖粘連蛋白與疾?。?）患肝臟疾病時，血漿FN蛋白量減少；（2）腎小球基膜中的FN蛋白與腎小球腎炎發(fā)生有關；（3）在創(chuàng)傷愈合過程中，愈傷組織局部的FN過度表達導致瘢痕過度形成。（4）惡性腫瘤組織的細胞表面纖連蛋白受體異常，細胞粘著力降低，細胞容易脫離組織而轉移。第37頁/共49頁373.纖粘連蛋白與疾病第37頁/共49頁87（二）層粘連蛋白層粘連蛋白（laminin,LN）是胚胎發(fā)育過程中出現最早的細胞外基質成分，同時也是基底膜主要結構組分之一。分布于上皮細胞、內皮細胞的基膜；肌細胞、脂肪細胞、雪旺細胞（Schwanncell,SC）周圍特化的細胞外基質。來源由上皮細胞、內皮細胞、肌細胞、脂肪細胞等合成和分泌。第38頁/共49頁38（二）層粘連蛋白第38頁/共49頁88

1.分子結構（1）糖蛋白，分子量820~850kD,含糖13%~28%；（2）是由、、三條肽鏈組成的異三聚體；鏈