膜性腎病的病理類型及鑒別診斷課件

膜性腎病的病理類型及鑒別診斷北京大學(xué)人民醫(yī)院燕宇膜性腎病的病理類型及鑒別診斷北京大學(xué)人民醫(yī)院燕宇1Health

醫(yī)學(xué)博士，北京大學(xué)人民醫(yī)院腎內(nèi)科

主要從事腎小球疾病診治及其相關(guān)的臨床病理

及免疫機(jī)制的研究工作

擔(dān)任北京醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病分會(huì)青年委員；北京中

西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腎臟病分會(huì)青年委員；北京保護(hù)

健康協(xié)會(huì)腎臟健康專業(yè)委員會(huì)副主任委員；中

國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員；

北京免疫學(xué)會(huì)第七屆理事

共發(fā)表各類文章20余篇，作為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人所承

擔(dān)的各級(jí)科研項(xiàng)目共4項(xiàng)教師簡(jiǎn)介

燕

宇

副主任醫(yī)師Health醫(yī)學(xué)博士，北京大學(xué)人民醫(yī)院腎內(nèi)科教師簡(jiǎn)介2導(dǎo)讀

膜性腎病是一個(gè)病理形態(tài)學(xué)診斷名詞，是導(dǎo)致成人腎病綜合征的一個(gè)常見(jiàn)病因，其特征性的病理學(xué)改變是腎小球毛細(xì)血管袢上皮側(cè)可見(jiàn)大量免疫復(fù)合物沉積。臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，或無(wú)癥狀、非腎病范圍的蛋白尿?qū)ёx 膜性腎病是一個(gè)病理形態(tài)學(xué)診斷名詞，3Health學(xué)習(xí)目標(biāo)

掌握膜性腎病的病理類型及鑒別診斷Health學(xué)習(xí)目標(biāo)4Health內(nèi)容簡(jiǎn)介

1

2345

特發(fā)性膜性腎病

繼發(fā)性膜性腎病不典型膜性腎病膜性腎病伴其它腎小球疾病膜性腎病伴腎小管間質(zhì)疾病Health內(nèi)容簡(jiǎn)介 1 特發(fā)性膜性腎病5Health

膜性腎?。╩embranous

nephropathy,

MN）

主要臨床表現(xiàn)

腎病綜合征：非糖尿病成人腎

病綜合征最常見(jiàn)病因之一

蛋白尿

光鏡下主要組織學(xué)改變：

腎小球基底膜（GBM）增厚

不伴或伴少量細(xì)胞增殖或浸潤(rùn)Health 膜性腎?。╩embranousnephrop6Health

膜性腎?。∕N）

特發(fā)性膜性腎病（idiopathic

MN,

IMN），或原發(fā)性膜性腎病

繼發(fā)性膜性腎病（secondary

MN,

SMN）

不典型膜性腎?。╝typical

MN,

AMN）

膜性腎病伴其它腎小球疾病

膜性腎病伴腎小管間質(zhì)疾病Health 膜性腎?。∕N）7特發(fā)性膜性腎病01特發(fā)性膜性腎病018Health

特發(fā)性膜性腎?。╥diopathic

MN,

IMN）

光鏡表現(xiàn)：所有腎小球GBM彌漫性增厚，不伴顯著的細(xì)胞增生

I期：GBM空泡變性

II期：GBM增厚伴“釘突”形成

III期：GBM呈“鏈環(huán)樣”改變

IV期：消散、腎小球硬化

*Health 特發(fā)性膜性腎?。╥diopathicMN,9Health

特發(fā)性膜性腎病（IMN）

免疫熒光：IgG、C3沿腎小球毛細(xì)血管袢，彌漫性、細(xì)顆粒樣沉

積Health 特發(fā)性膜性腎病（IMN）10Health特發(fā)性膜性腎?。↖MN）

電鏡表現(xiàn)：GBM外側(cè)（上皮下）電子致密物沉積，足突廣泛融合，

沉積物間沉積新的細(xì)胞外基質(zhì)形成GBM擴(kuò)展（即“釘突”）Health特發(fā)性膜性腎?。↖MN）電鏡表現(xiàn)：GBM外側(cè)11HealthI期MN：GBM空泡變性HealthI期MN：GBM空泡變性12HealthII期MN：GBM增厚，釘突形成HealthII期MN：GBM增厚，釘突形成13HealthIII期MN：GBM彌漫重度增厚，雙軌樣或鏈環(huán)樣HealthIII期MN：GBM彌漫重度增厚，雙軌樣或鏈環(huán)樣14HealthIV期MN：出現(xiàn)球性硬化、節(jié)段性硬化，小管萎縮，間質(zhì)纖維化HealthIV期MN：出現(xiàn)球性硬化、節(jié)段性硬化，小管萎15繼發(fā)性膜性腎病02繼發(fā)性膜性腎病0216Health繼發(fā)性膜性腎?。╯econdary

MN,

SMN）

常見(jiàn)導(dǎo)致膜性腎病的病因伴針對(duì)足細(xì)胞抗原PLA2R或THSD7A的自身抗體特發(fā)性（無(wú)可識(shí)別抗原）SLE（V型狼瘡性腎炎）NSAIDs；青霉胺；布西拉明；金制劑；汞鹽，元素汞；抗TNF治療；硫普羅寧乙肝；丙肝（少見(jiàn)）；HIV（少見(jiàn)）；梅毒多種實(shí)體腫瘤（非因果關(guān)系）原發(fā)性自身免疫性疾病藥物感染惡性腫瘤MGRS不常見(jiàn)造血干細(xì)胞移植/GVHD腎移植后新發(fā)疾病結(jié)節(jié)病IgG4相關(guān)疾病單純依靠臨床表現(xiàn)，不能區(qū)分原發(fā)性膜性腎病和繼

發(fā)性膜性腎病Health繼發(fā)性膜性腎?。╯econdaryMN,SM17HealthSMN

vs.

IMN原發(fā)性膜性腎?。↖MN）繼發(fā)性膜性腎?。⊿MN）病史癥狀血清PLA2R抗體光鏡表現(xiàn)免疫熒光電鏡表現(xiàn)特殊檢查

IgG亞型

免疫沉積物中PLA2R或

THSD7A

其它無(wú)特殊無(wú)特殊陽(yáng)性率高所有腎小球GBM彌漫性增厚，不伴顯著的細(xì)胞IgG、C3沉積為主電子致密物局限于上皮下、GBM內(nèi)IgG4為主，或IgG1+IgG4多為陽(yáng)性無(wú)特殊存在可識(shí)別的全身基礎(chǔ)性疾?。ǜ腥尽⒛[瘤史、用藥史、特殊接觸史等）全身疾病相關(guān)癥狀，原發(fā)疾病相關(guān)癥狀多為陰性可有不同程度系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞增生可伴其它Ig及C1q沉積常伴系膜區(qū)和/或內(nèi)皮下沉積（多部位沉積）無(wú)或弱IgG4沉積，IgG1、IgG2、IgG3為主多為陰性可見(jiàn)內(nèi)皮細(xì)胞管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)（提示狼瘡性腎炎）；腎小管基底膜IgG沉積，等HealthSMNvs.IMN原發(fā)性膜性腎病（IMN）繼18HealthC3IgGIgAIgMC1qC3

SMN

vs.

IMN——免疫熒光IMN或

SMN

IgG

SMNHealthC3IgGIgAIgMC1qC3 SMNvs19HealthSMN

vs.

IMN——IgG亞型IgG4IgG4IgG3IgG2IgG1SMNIMNHealthSMNvs.IMN——IgG亞型IgG4Ig20Healthvs.SMNSMN

vs.

IMN——光鏡表現(xiàn)

IMNHealthvs.SMNSMNvs.IMN——光鏡表現(xiàn)21Healthvs.SMNSMN

vs.

IMN——電鏡表現(xiàn)

IMNHealthvs.SMNSMNvs.IMN——電鏡表現(xiàn)22HealthIgGIgAIgMC1

qC3

滿堂亮（full-house）：

狼瘡性腎炎

膜型乙肝病毒相關(guān)性腎小球腎炎

不典型膜性腎病HealthIgGIgAIgMC1C3滿堂亮（full-23Health膜型狼瘡性腎炎（LN-V）

臨床表現(xiàn)：

10%-20%的狼瘡性腎炎為膜性狼瘡性腎炎

主要表現(xiàn)蛋白尿及血肌酐正?；蜉p微升高，可伴鏡下血尿、腎

病綜合征、高血壓

可有SLE相關(guān)全身癥狀，可很少或不出現(xiàn)SLE的其它臨床表現(xiàn)

ANA、抗dsDNA、抗Sm、ENA抗體等自身抗體陽(yáng)性，補(bǔ)體C3、

C4降低

年輕女性，表現(xiàn)腎病水平蛋白尿或腎病綜合征，或存在腎外SLE

臨床表現(xiàn)或血清學(xué)表現(xiàn)者，均應(yīng)懷疑狼瘡性腎炎Health膜型狼瘡性腎炎（LN-V）臨床表現(xiàn)：24Health

膜型狼瘡性腎炎（LN-V）

病理表現(xiàn)：

IgG、IgM、IgA、C3和C1q的腎小球沉積，即滿堂亮(full

house)

上皮下、基底膜內(nèi)、內(nèi)皮下、系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積

所有腎小球GBM彌漫性增厚，可伴不同程度細(xì)胞增生

沿腎小管基底膜及在小血管內(nèi)存在免疫沉積物

可見(jiàn)內(nèi)皮細(xì)胞中的管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)

可與III型或IV型狼瘡性腎炎并存出現(xiàn)

腎組織PLA2R染色陰性Health 膜型狼瘡性腎炎（LN-V）25Health膜型狼瘡性腎炎（LN-V）Health膜型狼瘡性腎炎（LN-V）26Health膜型乙肝病毒相關(guān)性腎小球腎炎

見(jiàn)于活動(dòng)性肝炎或無(wú)癥狀攜帶者

HBsAg、HBcAb陽(yáng)性，可有HBeAg陽(yáng)性

通常表現(xiàn)為蛋白尿，可伴鏡下血尿

可有C3降低、抗PLA2R抗體陰性

病理表現(xiàn)：

“滿堂亮”

乙肝病毒抗原沉積（尤其是HBeAg），檢測(cè)HBsAg和HBcAgHealth膜型乙肝病毒相關(guān)性腎小球腎炎見(jiàn)于活動(dòng)性肝炎或27Health膜型乙肝病毒相關(guān)性腎小球腎炎

診斷標(biāo)準(zhǔn)：

有乙肝病毒感染史，或血清HBV抗原陽(yáng)性

光鏡病理表現(xiàn)膜性腎病，除外狼瘡性腎炎等繼發(fā)性腎小球疾病

腎組織上找到HBV抗原

以上三條具備2條即可診斷，但第三條為診斷基本條件Health膜型乙肝病毒相關(guān)性腎小球腎炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：28Health膜型乙肝病毒相關(guān)性腎小球腎炎Health膜型乙肝病毒相關(guān)性腎小球腎炎29Health膜型乙肝病毒相關(guān)性腎小球腎炎HBsAgHBcAgHealth膜型乙肝病毒相關(guān)性腎小球腎炎HBsAgHBcAg30Health繼發(fā)性膜性腎病——藥物相關(guān)性

常見(jiàn)藥物：青霉胺、胃腸外金鹽、NSAIDs、布西拉明、抗TNF藥物

（依那西普、英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗）；存在自由巰基藥物

（硫普羅寧、大劑量卡托普利）

臨床表現(xiàn)：蛋白尿、腎病綜合征

藥物治療最初6-12月內(nèi)出現(xiàn)，最長(zhǎng)3-4年才發(fā)生

停藥幾乎可使所有病例的蛋白尿消退

蛋白尿消退平均時(shí)間9-12月，最長(zhǎng)需2-3年Health繼發(fā)性膜性腎病——藥物相關(guān)性常見(jiàn)藥物：青霉胺31Health

繼發(fā)性膜性腎病——藥物相關(guān)性

汞

藥物：汞鹽、中藥

化妝品Health 繼發(fā)性膜性腎病——藥物相關(guān)性32Health繼發(fā)性膜性腎病——惡性腫瘤相關(guān)

成人膜性腎病發(fā)生惡性腫瘤：5%-20%，特別是65歲以上者

腫瘤類型

實(shí)體瘤最常見(jiàn)：主要是前列腺癌、肺癌或胃腸道癌

血液系統(tǒng)惡性腫瘤：慢性淋巴細(xì)胞白血病，等

對(duì)年齡和性別進(jìn)行校正后，膜性腎病患者出現(xiàn)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)可為

普通人群的2-12倍

若切除腫瘤后蛋白尿逐漸消退，則推測(cè)惡性腫瘤為其病因

根據(jù)年齡、性別特點(diǎn)篩查腫瘤Health繼發(fā)性膜性腎病——惡性腫瘤相關(guān)成人膜性腎病發(fā)33Health繼發(fā)性膜性腎病——惡性腫瘤相關(guān)

可能機(jī)制：

腫瘤抗原→腎小球沉積→促進(jìn)抗體沉積、補(bǔ)體激活→上皮細(xì)胞和GBM損

傷→蛋白尿

針對(duì)腫瘤抗原的抗體識(shí)別足細(xì)胞上相似或相同的分子

例：腫瘤細(xì)胞表達(dá)THSD7A→血清抗THSD7A抗體水平升高→膜性腎??；

化療導(dǎo)致抗THSD7A抗體消失→蛋白尿減輕

N

Engl

J

Med

2016;

374:1995.Health繼發(fā)性膜性腎病——惡性腫瘤相關(guān)可能機(jī)制：34Health

繼發(fā)性膜性腎病——惡性腫瘤相關(guān)

患者男性，69歲，腎病綜合征伴腎癌腎小球CD10（+++）手術(shù)切除腎癌組織CD10（+++）Health 繼發(fā)性膜性腎病——惡性腫瘤相關(guān)腎小球CD10（35Health

繼發(fā)性膜性腎病——造血干細(xì)胞移植/GVHDHSCT后腎病綜合征的可能發(fā)病機(jī)制：

T細(xì)胞

識(shí)別受者的主要和/或次要組織相容性抗原

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞減少

B細(xì)胞

B細(xì)胞調(diào)節(jié)異?！陨砜贵w↑

抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)

細(xì)胞因子

TNF-α、IFN-γ、IL-2、IL-6、IL-10等表達(dá)增多

IL-2水平上調(diào)→淋巴細(xì)胞增多→影響腎小球通透性→發(fā)生腎病綜合征

Biol

Blood

Marrow

Transplant

22

(2016)

975-981GVHDHealth 繼發(fā)性膜性腎病——造血干細(xì)胞移植/GVHD 36Health

多發(fā)生于HSCT術(shù)后2-62月(平均17月)

大多數(shù)有aGVHD病史，在出現(xiàn)NS時(shí)常伴有cGVHD的其他表現(xiàn)

58%的NS在免疫抑制劑減量或停用后的9個(gè)月內(nèi)(平均3.6個(gè)月)出現(xiàn)

常見(jiàn)的病理改變?yōu)槟ば圆∽兒臀⑿〔∽?/p>

1/5病人ANA滴度≥1：160HSCT后腎病綜合征→cGVHD表現(xiàn)之一Clin

J

Am

Soc

Nephrol

1:

685–694,

2006.Health多發(fā)生于HSCT術(shù)后2-62月(平均1737不典型膜性腎病03不典型膜性腎病0338HealthIgGIgAIgMC1

qC3

滿堂亮（full-house）：

狼瘡性腎炎

膜型乙肝病毒相關(guān)性腎小球腎炎

不典型膜性腎病——病因未明

不典型膜性腎?。?/p>

病因不清

病理表現(xiàn)：除GBM增厚外，合并細(xì)胞增生和多部位免疫復(fù)合物沉積

排除已知各類繼發(fā)性膜性腎?。⊿MN）HealthIgGIgAIgMC1C3滿堂亮（ful39Health不典型膜性腎病（atypical

MN,

AMN）

Medicine

(2018)

97:32(e11608)Health不典型膜性腎?。╝typicalMN,AMN40Health

aMN

vs.

IMN

iMN發(fā)病年齡更大，尤其是50歲

以后患病比例更高

aMN男性患者更多，吸煙比例更

大，尤其是女性

Medicine

(2018)

97:32(e11608)Health aMNvs.IMNaMN男性患者更41HealthaMN

vs.

IMN

aMN更多表現(xiàn)為腎病綜合征+腎炎綜合征，腎小管損傷更常見(jiàn)，補(bǔ)體水平更低

Medicine

(2018)

97:32(e11608)HealthaMNvs.IMNaMN更多表現(xiàn)為腎42Health

aMN

vs.

IMN

aMN免疫熒光表現(xiàn)為“滿堂亮”，IgG亞型以IgG1、IgG4為主

iMN免疫熒光以IgG、C3沉積為主，IgG亞型以IgG4為主iMNaMNIgG

C3IgAIgGIgM

C3

C4Health aMNvs.IMNiMNaMNIgGIgA43Health

aMN

vs.

IMN

抗PLA2R抗體陽(yáng)性率：iMN

48.1%，aMN

57.4%

iMN中抗PLA2R陽(yáng)性者以男性為主，aMN中抗PLA2R陽(yáng)性中年齡更小

Medicine

(2018)

97:32(e11608)Health aMNvs.IMN44HealthaMN

vs.

IMN

iMN和aMN中，抗PLA2R陽(yáng)性者血尿、蛋白尿更突出，Alb、IgG、C4更低

Medicine

(2018)

97:32(e11608)HealthaMNvs.IMNiMN和aMN中，45Health

aMN

vs.

IMN

aMN中，抗PLA2R陽(yáng)性者免疫熒光IgG1和IgG4沉積率更高

Medicine

(2018)

97:32(e11608)Health aMNvs.IMN46Health

不典型膜性腎?。╝MN）

不典型膜性腎病臨床特征

年齡偏小

吸煙率高

不典型膜性腎病病理特征

免疫熒光呈“滿堂亮”

IgG1和IgG4沉積為主

主要表現(xiàn)為腎病綜合征，常

合并腎炎綜合征

血清抗PLA2R抗體無(wú)法區(qū)分

aMN和iMN

Medicine

(2018)

97:32(e11608)Health 不典型膜性腎?。╝MN）不典型膜性腎病病理47Health膜性腎病患者需完善以下檢查……

檢查項(xiàng)目臨床意義腎組織IgG亞型血清抗PLA2R抗體血清C3血清自身抗體HBV或HCV血清學(xué)檢查篩查惡性腫瘤IgG4為主提示原發(fā)性膜性腎病IgG1或IgG3為主提示繼發(fā)性膜性腎病IgG沿腎小管基底膜沉積提示繼發(fā)性膜性腎?。╒型狼瘡性腎炎可能性大）陽(yáng)性基本排除其它非膜性腎病，提示原發(fā)性膜性腎病可能性大原發(fā)性膜性腎病者正常C3降低見(jiàn)于狼瘡性腎炎、乙肝病毒相關(guān)性腎小球腎炎陽(yáng)性提示狼瘡性腎炎提示存在乙肝或丙肝感染可能無(wú)提示性發(fā)現(xiàn)時(shí)，只需行適齡癌癥篩查，無(wú)需廣泛篩查隱匿的惡性腫瘤如抗PLA2R陰性或組織學(xué)符合繼發(fā)性膜性腎病，且無(wú)其它繼發(fā)性膜性腎病證據(jù)，需更頻繁地進(jìn)行適齡惡性腫瘤篩查，并額外持續(xù)5-10年Health膜性腎病患者需完善以下檢查……臨床意義腎組織Ig48膜性腎病伴其它腎小球疾病04膜性腎病伴其它腎小球疾病0449Health

膜性腎病伴其它腎小球疾病

糖尿病腎病

新月體性腎小球腎炎

局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）

IgA腎病Health 膜性腎病伴其它腎小球疾病50膜性腎病伴腎小管間質(zhì)疾病05膜性腎病伴腎小管間質(zhì)疾病0551膜性腎病伴腎小管間質(zhì)疾病

膜性腎病

腎功能穩(wěn)定

腎小管間質(zhì)病變輕

藥物性

IgG4-RD

腫瘤浸潤(rùn)

Health急性/慢性腎功能不全與腎小球病變不平行的腎小管間質(zhì)損傷膜性腎病伴腎小管間質(zhì)疾病 Health52Health

膜性腎病伴IgG4相關(guān)疾病

IgG4相關(guān)疾病

受累器官出現(xiàn)腫瘤樣腫脹

淋巴漿細(xì)胞性浸潤(rùn)中富含IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞

特征性“席紋狀”表現(xiàn)的不同程度纖維化

IgG4血清濃度升高：60%-70%

主要腎臟表現(xiàn)：小管間質(zhì)性腎炎Health 膜性腎病伴IgG4相關(guān)疾病53Health膜性腎病伴IgG4相關(guān)疾病

IgG4相關(guān)疾病可能與膜性腎病相關(guān)

在一項(xiàng)研究中，報(bào)道了9例膜性腎病患者

抗PLA2R抗體陰性

無(wú)其它繼發(fā)性膜性腎病證據(jù)

IgG4相關(guān)腎病表現(xiàn)：間質(zhì)大量分泌IgG4的漿細(xì)胞浸潤(rùn)伴纖維

化

IgG4相關(guān)疾病其它表現(xiàn)：相關(guān)外分泌腺受累，血清IgG4升高，

或IgG4/IgG升高

Kidney

Int

2013;

83:455.Health膜性腎病伴IgG4相關(guān)疾病IgG4相關(guān)疾病可54Health膜性腎病伴IgG4相關(guān)疾病IgG

PASMCD38IgG4

Masson

IgGC3

HEIgG4Health膜性腎病伴IgG4相關(guān)疾病IgGIgG4C355HealthIgG+C3沉積滿堂亮特發(fā)性MN自身免疫病感染（HBV、HCV）

藥物

重金屬

腫瘤

移植相關(guān)

結(jié)節(jié)病

繼發(fā)性MN

不典型MN環(huán)境污染？

PM2.5?合并腎小管

間質(zhì)腎病小結(jié)——膜性腎病鑒別診斷思路

藥物性IgG4相關(guān)腎病

腫瘤浸潤(rùn)合并其它腎

小球疾病

糖尿病腎病新月體性腎炎

FSGS

IgA腎病IgG4-相關(guān)疾病HealthIgG+C3沉積滿堂亮特發(fā)性MN自身免疫病感染（56感謝聆聽(tīng)感謝聆聽(tīng)57膜性腎病的病理類型及鑒別診斷北京大學(xué)人民醫(yī)院燕宇膜性腎病的病理類型及鑒別診斷北京大學(xué)人民醫(yī)院燕宇58Health

醫(yī)學(xué)博士，北京大學(xué)人民醫(yī)院腎內(nèi)科

主要從事腎小球疾病診治及其相關(guān)的臨床病理

及免疫機(jī)制的研究工作

擔(dān)任北京醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病分會(huì)青年委員；北京中

西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腎臟病分會(huì)青年委員；北京保護(hù)

健康協(xié)會(huì)腎臟健康專業(yè)委員會(huì)副主任委員；中

國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員；

北京免疫學(xué)會(huì)第七屆理事

共發(fā)表各類文章20余篇，作為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人所承

擔(dān)的各級(jí)科研項(xiàng)目共4項(xiàng)教師簡(jiǎn)介

燕

宇

副主任醫(yī)師Health醫(yī)學(xué)博士，北京大學(xué)人民醫(yī)院腎內(nèi)科教師簡(jiǎn)介59導(dǎo)讀

膜性腎病是一個(gè)病理形態(tài)學(xué)診斷名詞，是導(dǎo)致成人腎病綜合征的一個(gè)常見(jiàn)病因，其特征性的病理學(xué)改變是腎小球毛細(xì)血管袢上皮側(cè)可見(jiàn)大量免疫復(fù)合物沉積。臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，或無(wú)癥狀、非腎病范圍的蛋白尿?qū)ёx 膜性腎病是一個(gè)病理形態(tài)學(xué)診斷名詞，60Health學(xué)習(xí)目標(biāo)

掌握膜性腎病的病理類型及鑒別診斷Health學(xué)習(xí)目標(biāo)61Health內(nèi)容簡(jiǎn)介

1

2345

特發(fā)性膜性腎病

繼發(fā)性膜性腎病不典型膜性腎病膜性腎病伴其它腎小球疾病膜性腎病伴腎小管間質(zhì)疾病Health內(nèi)容簡(jiǎn)介 1 特發(fā)性膜性腎病62Health

膜性腎?。╩embranous

nephropathy,

MN）

主要臨床表現(xiàn)

腎病綜合征：非糖尿病成人腎

病綜合征最常見(jiàn)病因之一

蛋白尿

光鏡下主要組織學(xué)改變：

腎小球基底膜（GBM）增厚

不伴或伴少量細(xì)胞增殖或浸潤(rùn)Health 膜性腎?。╩embranousnephrop63Health

膜性腎?。∕N）

特發(fā)性膜性腎?。╥diopathic

MN,

IMN），或原發(fā)性膜性腎病

繼發(fā)性膜性腎?。╯econdary

MN,

SMN）

不典型膜性腎?。╝typical

MN,

AMN）

膜性腎病伴其它腎小球疾病

膜性腎病伴腎小管間質(zhì)疾病Health 膜性腎?。∕N）64特發(fā)性膜性腎病01特發(fā)性膜性腎病0165Health

特發(fā)性膜性腎?。╥diopathic

MN,

IMN）

光鏡表現(xiàn)：所有腎小球GBM彌漫性增厚，不伴顯著的細(xì)胞增生

I期：GBM空泡變性

II期：GBM增厚伴“釘突”形成

III期：GBM呈“鏈環(huán)樣”改變

IV期：消散、腎小球硬化

*Health 特發(fā)性膜性腎?。╥diopathicMN,66Health

特發(fā)性膜性腎?。↖MN）

免疫熒光：IgG、C3沿腎小球毛細(xì)血管袢，彌漫性、細(xì)顆粒樣沉

積Health 特發(fā)性膜性腎?。↖MN）67Health特發(fā)性膜性腎?。↖MN）

電鏡表現(xiàn)：GBM外側(cè)（上皮下）電子致密物沉積，足突廣泛融合，

沉積物間沉積新的細(xì)胞外基質(zhì)形成GBM擴(kuò)展（即“釘突”）Health特發(fā)性膜性腎?。↖MN）電鏡表現(xiàn)：GBM外側(cè)68HealthI期MN：GBM空泡變性HealthI期MN：GBM空泡變性69HealthII期MN：GBM增厚，釘突形成HealthII期MN：GBM增厚，釘突形成70HealthIII期MN：GBM彌漫重度增厚，雙軌樣或鏈環(huán)樣HealthIII期MN：GBM彌漫重度增厚，雙軌樣或鏈環(huán)樣71HealthIV期MN：出現(xiàn)球性硬化、節(jié)段性硬化，小管萎縮，間質(zhì)纖維化HealthIV期MN：出現(xiàn)球性硬化、節(jié)段性硬化，小管萎72繼發(fā)性膜性腎病02繼發(fā)性膜性腎病0273Health繼發(fā)性膜性腎?。╯econdary

MN,

SMN）

常見(jiàn)導(dǎo)致膜性腎病的病因伴針對(duì)足細(xì)胞抗原PLA2R或THSD7A的自身抗體特發(fā)性（無(wú)可識(shí)別抗原）SLE（V型狼瘡性腎炎）NSAIDs；青霉胺；布西拉明；金制劑；汞鹽，元素汞；抗TNF治療；硫普羅寧乙肝；丙肝（少見(jiàn)）；HIV（少見(jiàn)）；梅毒多種實(shí)體腫瘤（非因果關(guān)系）原發(fā)性自身免疫性疾病藥物感染惡性腫瘤MGRS不常見(jiàn)造血干細(xì)胞移植/GVHD腎移植后新發(fā)疾病結(jié)節(jié)病IgG4相關(guān)疾病單純依靠臨床表現(xiàn)，不能區(qū)分原發(fā)性膜性腎病和繼

發(fā)性膜性腎病Health繼發(fā)性膜性腎病（secondaryMN,SM74HealthSMN

vs.

IMN原發(fā)性膜性腎?。↖MN）繼發(fā)性膜性腎?。⊿MN）病史癥狀血清PLA2R抗體光鏡表現(xiàn)免疫熒光電鏡表現(xiàn)特殊檢查

IgG亞型

免疫沉積物中PLA2R或

THSD7A

其它無(wú)特殊無(wú)特殊陽(yáng)性率高所有腎小球GBM彌漫性增厚，不伴顯著的細(xì)胞IgG、C3沉積為主電子致密物局限于上皮下、GBM內(nèi)IgG4為主，或IgG1+IgG4多為陽(yáng)性無(wú)特殊存在可識(shí)別的全身基礎(chǔ)性疾病（感染、腫瘤史、用藥史、特殊接觸史等）全身疾病相關(guān)癥狀，原發(fā)疾病相關(guān)癥狀多為陰性可有不同程度系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞增生可伴其它Ig及C1q沉積常伴系膜區(qū)和/或內(nèi)皮下沉積（多部位沉積）無(wú)或弱IgG4沉積，IgG1、IgG2、IgG3為主多為陰性可見(jiàn)內(nèi)皮細(xì)胞管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)（提示狼瘡性腎炎）；腎小管基底膜IgG沉積，等HealthSMNvs.IMN原發(fā)性膜性腎病（IMN）繼75HealthC3IgGIgAIgMC1qC3

SMN

vs.

IMN——免疫熒光IMN或

SMN

IgG

SMNHealthC3IgGIgAIgMC1qC3 SMNvs76HealthSMN

vs.

IMN——IgG亞型IgG4IgG4IgG3IgG2IgG1SMNIMNHealthSMNvs.IMN——IgG亞型IgG4Ig77Healthvs.SMNSMN

vs.

IMN——光鏡表現(xiàn)

IMNHealthvs.SMNSMNvs.IMN——光鏡表現(xiàn)78Healthvs.SMNSMN

vs.

IMN——電鏡表現(xiàn)

IMNHealthvs.SMNSMNvs.IMN——電鏡表現(xiàn)79HealthIgGIgAIgMC1

qC3

滿堂亮（full-house）：

狼瘡性腎炎

膜型乙肝病毒相關(guān)性腎小球腎炎

不典型膜性腎病HealthIgGIgAIgMC1C3滿堂亮（full-80Health膜型狼瘡性腎炎（LN-V）

臨床表現(xiàn)：

10%-20%的狼瘡性腎炎為膜性狼瘡性腎炎

主要表現(xiàn)蛋白尿及血肌酐正?；蜉p微升高，可伴鏡下血尿、腎

病綜合征、高血壓

可有SLE相關(guān)全身癥狀，可很少或不出現(xiàn)SLE的其它臨床表現(xiàn)

ANA、抗dsDNA、抗Sm、ENA抗體等自身抗體陽(yáng)性，補(bǔ)體C3、

C4降低

年輕女性，表現(xiàn)腎病水平蛋白尿或腎病綜合征，或存在腎外SLE

臨床表現(xiàn)或血清學(xué)表現(xiàn)者，均應(yīng)懷疑狼瘡性腎炎Health膜型狼瘡性腎炎（LN-V）臨床表現(xiàn)：81Health

膜型狼瘡性腎炎（LN-V）

病理表現(xiàn)：

IgG、IgM、IgA、C3和C1q的腎小球沉積，即滿堂亮(full

house)

上皮下、基底膜內(nèi)、內(nèi)皮下、系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積

所有腎小球GBM彌漫性增厚，可伴不同程度細(xì)胞增生

沿腎小管基底膜及在小血管內(nèi)存在免疫沉積物

可見(jiàn)內(nèi)皮細(xì)胞中的管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)

可與III型或IV型狼瘡性腎炎并存出現(xiàn)

腎組織PLA2R染色陰性Health 膜型狼瘡性腎炎（LN-V）82Health膜型狼瘡性腎炎（LN-V）Health膜型狼瘡性腎炎（LN-V）83Health膜型乙肝病毒相關(guān)性腎小球腎炎

見(jiàn)于活動(dòng)性肝炎或無(wú)癥狀攜帶者

HBsAg、HBcAb陽(yáng)性，可有HBeAg陽(yáng)性

通常表現(xiàn)為蛋白尿，可伴鏡下血尿

可有C3降低、抗PLA2R抗體陰性

病理表現(xiàn)：

“滿堂亮”

乙肝病毒抗原沉積（尤其是HBeAg），檢測(cè)HBsAg和HBcAgHealth膜型乙肝病毒相關(guān)性腎小球腎炎見(jiàn)于活動(dòng)性肝炎或84Health膜型乙肝病毒相關(guān)性腎小球腎炎

診斷標(biāo)準(zhǔn)：

有乙肝病毒感染史，或血清HBV抗原陽(yáng)性

光鏡病理表現(xiàn)膜性腎病，除外狼瘡性腎炎等繼發(fā)性腎小球疾病

腎組織上找到HBV抗原

以上三條具備2條即可診斷，但第三條為診斷基本條件Health膜型乙肝病毒相關(guān)性腎小球腎炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：85Health膜型乙肝病毒相關(guān)性腎小球腎炎Health膜型乙肝病毒相關(guān)性腎小球腎炎86Health膜型乙肝病毒相關(guān)性腎小球腎炎HBsAgHBcAgHealth膜型乙肝病毒相關(guān)性腎小球腎炎HBsAgHBcAg87Health繼發(fā)性膜性腎病——藥物相關(guān)性

常見(jiàn)藥物：青霉胺、胃腸外金鹽、NSAIDs、布西拉明、抗TNF藥物

（依那西普、英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗）；存在自由巰基藥物

（硫普羅寧、大劑量卡托普利）

臨床表現(xiàn)：蛋白尿、腎病綜合征

藥物治療最初6-12月內(nèi)出現(xiàn)，最長(zhǎng)3-4年才發(fā)生

停藥幾乎可使所有病例的蛋白尿消退

蛋白尿消退平均時(shí)間9-12月，最長(zhǎng)需2-3年Health繼發(fā)性膜性腎病——藥物相關(guān)性常見(jiàn)藥物：青霉胺88Health

繼發(fā)性膜性腎病——藥物相關(guān)性

汞

藥物：汞鹽、中藥

化妝品Health 繼發(fā)性膜性腎病——藥物相關(guān)性89Health繼發(fā)性膜性腎病——惡性腫瘤相關(guān)

成人膜性腎病發(fā)生惡性腫瘤：5%-20%，特別是65歲以上者

腫瘤類型

實(shí)體瘤最常見(jiàn)：主要是前列腺癌、肺癌或胃腸道癌

血液系統(tǒng)惡性腫瘤：慢性淋巴細(xì)胞白血病，等

對(duì)年齡和性別進(jìn)行校正后，膜性腎病患者出現(xiàn)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)可為

普通人群的2-12倍

若切除腫瘤后蛋白尿逐漸消退，則推測(cè)惡性腫瘤為其病因

根據(jù)年齡、性別特點(diǎn)篩查腫瘤Health繼發(fā)性膜性腎病——惡性腫瘤相關(guān)成人膜性腎病發(fā)90Health繼發(fā)性膜性腎病——惡性腫瘤相關(guān)

可能機(jī)制：

腫瘤抗原→腎小球沉積→促進(jìn)抗體沉積、補(bǔ)體激活→上皮細(xì)胞和GBM損

傷→蛋白尿

針對(duì)腫瘤抗原的抗體識(shí)別足細(xì)胞上相似或相同的分子

例：腫瘤細(xì)胞表達(dá)THSD7A→血清抗THSD7A抗體水平升高→膜性腎?。?/p>

化療導(dǎo)致抗THSD7A抗體消失→蛋白尿減輕

N

Engl

J

Med

2016;

374:1995.Health繼發(fā)性膜性腎病——惡性腫瘤相關(guān)可能機(jī)制：91Health

繼發(fā)性膜性腎病——惡性腫瘤相關(guān)

患者男性，69歲，腎病綜合征伴腎癌腎小球CD10（+++）手術(shù)切除腎癌組織CD10（+++）Health 繼發(fā)性膜性腎病——惡性腫瘤相關(guān)腎小球CD10（92Health

繼發(fā)性膜性腎病——造血干細(xì)胞移植/GVHDHSCT后腎病綜合征的可能發(fā)病機(jī)制：

T細(xì)胞

識(shí)別受者的主要和/或次要組織相容性抗原

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞減少

B細(xì)胞

B細(xì)胞調(diào)節(jié)異?！陨砜贵w↑

抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)

細(xì)胞因子

TNF-α、IFN-γ、IL-2、IL-6、IL-10等表達(dá)增多

IL-2水平上調(diào)→淋巴細(xì)胞增多→影響腎小球通透性→發(fā)生腎病綜合征

Biol

Blood

Marrow

Transplant

22

(2016)

975-981GVHDHealth 繼發(fā)性膜性腎病——造血干細(xì)胞移植/GVHD 93Health

多發(fā)生于HSCT術(shù)后2-62月(平均17月)

大多數(shù)有aGVHD病史，在出現(xiàn)NS時(shí)常伴有cGVHD的其他表現(xiàn)

58%的NS在免疫抑制劑減量或停用后的9個(gè)月內(nèi)(平均3.6個(gè)月)出現(xiàn)

常見(jiàn)的病理改變?yōu)槟ば圆∽兒臀⑿〔∽?/p>

1/5病人ANA滴度≥1：160HSCT后腎病綜合征→cGVHD表現(xiàn)之一Clin

J

Am

Soc

Nephrol

1:

685–694,

2006.Health多發(fā)生于HSCT術(shù)后2-62月(平均1794不典型膜性腎病03不典型膜性腎病0395HealthIgGIgAIgMC1

qC3

滿堂亮（full-house）：

狼瘡性腎炎

膜型乙肝病毒相關(guān)性腎小球腎炎

不典型膜性腎病——病因未明

不典型膜性腎?。?/p>

病因不清

病理表現(xiàn)：除GBM增厚外，合并細(xì)胞增生和多部位免疫復(fù)合物沉積

排除已知各類繼發(fā)性膜性腎?。⊿MN）HealthIgGIgAIgMC1C3滿堂亮（ful96Health不典型膜性腎病（atypical

MN,

AMN）

Medicine

(2018)

97:32(e11608)Health不典型膜性腎?。╝typicalMN,AMN97Health

aMN

vs.

IMN

iMN發(fā)病年齡更大，尤其是50歲

以后患病比例更高

aMN男性患者更多，吸煙比例更

大，尤其是女性

Medicine

(2018)

97:32(e11608)Health aMNvs.IMNaMN男性患者更98HealthaMN

vs.

IMN

aMN更多表現(xiàn)為腎病綜合征+腎炎綜合征，腎小管損傷更常見(jiàn)，補(bǔ)體水平更低

Medicine

(2018)

97:32(e11608)HealthaMNvs.IMNaMN更多表現(xiàn)為腎99Health

aMN

vs.

IMN

aMN免疫熒光表現(xiàn)為“滿堂亮”，IgG亞型以IgG1、IgG4為主

iMN免疫熒光以IgG、C3沉積為主，IgG亞型以IgG4為主iMNaMNIgG

C3IgAIgGIgM

C3

C4Health aMNvs.IMNiMNaMNIgGIgA100Health

aMN

vs.

IMN

抗PLA2R抗體陽(yáng)性率：iMN

48.1%，aMN

57.4%

iMN中抗PLA2R陽(yáng)性者以男性為主，aMN中抗PLA2R陽(yáng)性中年齡更小

Medicine

(2018)

97:32(e11608)Health aMNvs.IMN101HealthaMN

vs.

IMN

iMN和aMN中，抗PLA2R陽(yáng)性者血尿、蛋白尿更突出，Alb、IgG、C4更低

Medicine

(2018)

97:32(e11608)HealthaMNvs.IMNiMN和aMN中，102Health

aMN

vs.

IMN

aMN中，抗PLA2R陽(yáng)性者免疫熒光IgG1和IgG4沉積率更高

Medicine

(2018)

97:32(e11608)Health aMNvs.IMN103Health

不典型膜性腎?。╝MN）

不典型膜性腎病臨床特征

年齡偏小

吸煙率高