臨床醫(yī)學研究方法之療效研究的設(shè)計與評價

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療效研究的

設(shè)計與評價《臨床醫(yī)學研究方法》第一節(jié)概述治療性研究與評價是指在臨床實踐中以人為研究對象，應(yīng)用醫(yī)學科研的理論和方法，通過科學嚴謹?shù)脑O(shè)計和精確的測量對所研究或選擇治療的效果進行客觀的評價，以達到提高治愈率，降低病殘率及病死率，提高生存質(zhì)量，改善人體健康的目的2一、體外試驗、動物實驗的結(jié)果并不能完全證實在人體內(nèi)的效果二、根據(jù)《赫爾辛基宣言》規(guī)定，用于人體治療性試驗的任何藥物或措施，應(yīng)有理論依據(jù)，而且應(yīng)有藥物化學、藥理學、毒理學以及藥效學等基礎(chǔ)醫(yī)學研究的資料，支持在人體進行試驗的安全性和潛在療效后，方可投入臨床治療試驗3目前國內(nèi)把中藥和西藥均分為五類。第一、二、三類新藥需進行臨床試驗，第四、五類新藥需進行臨床驗證新藥評價包括臨床前藥理、毒理評價、臨床藥理學評價和臨床評價

新藥臨床評價是根據(jù)新藥各期臨床試驗研究結(jié)果，對新藥在人體內(nèi)的安全性和有效性作出評價4三、臨床試驗的分期第I期:小規(guī)模臨床試驗

10～30例正常成人,志愿者安全性

男女相等耐受性劑量探索有效性

不分組,先用動物有效量劑的1/30～

1/20開始5第II期:正式臨床試驗II期:隨機對照>200對盡量雙盲

評價療效、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)此期主要是劑量探索研究，要對新藥的有效、安全劑量范圍，及其適應(yīng)證人群進行詳細考察。通過隨機對照臨床試驗對新藥的安全有效性作出評價6第III期:臨床確證研究擴大隨機對照>600例

3個以上單位驗證（50-100例）

長期用藥觀察6個月-1年以上在多個研究中心或全國范圍內(nèi)進行，有的在國際范圍內(nèi)進行。目的是在較大范圍內(nèi)對新藥在臨床擬用給藥方案下的療效和安全性進行確認

7第Ⅳ期臨床試驗是在新藥投入市場后進行的，為上市后臨床試驗或稱為上市后藥物監(jiān)察，目的是對已在臨床廣泛應(yīng)用的新藥進行監(jiān)察，著重于新藥的安全性包括未能在上市前進行的某些特殊患者的安全有效性考察（老年人，幼兒、孕婦、肝腎功能異常等患者）8第二節(jié)治療性研究的設(shè)計與實施

臨床治療性研究中多數(shù)是進行II期臨床試驗II期臨床試驗設(shè)計應(yīng)符合“四性”原則：代表性、重復(fù)性、隨機性、合理性臨床試驗設(shè)計中的三大要素是對照組的設(shè)立、隨機化分組和盲法原則9一、對照試驗

（一）、設(shè)置對照目的是識別所考核治療措施本身的特異性治療作用（二）、確定新治療方法的不良反應(yīng)或安全性10設(shè)立對照的必要性：（1）抵消疾病自愈趨勢的影響（2）抵消安慰劑效應(yīng)（3）抵消影響疾病預(yù)后的其他因素干擾11（一）同期對照試驗

同期對照試驗是以同期對照為標準的隨機分組對照試驗“同期”一詞強調(diào)與自身前后對照試驗或以歷史性資料為對照的臨床療效評價的區(qū)別。這種設(shè)計避免了與時間變化有關(guān)的許多偏倚按有無隨機化分為：同期隨機化試驗非隨機同期化試驗12（二）交叉對照試驗

交叉對照研究:自身前后+同期對照(發(fā)展)

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甲組試驗甲組對照

洗脫期

乙組對照乙組試驗

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第一階段間歇期第二階段

13交叉對照試驗適用于以下情況①每種藥物的藥效都是短期或短暫的；②延長總的治療周期并不縮小各種藥物治療效應(yīng)之間的差別；③所設(shè)計的交叉試驗不致因先后兩次或多次療程而用藥過量；④所用交叉設(shè)計無順序影響；或雖有順序影響，但通過交叉試驗，這種順序效應(yīng)能得到平衡14交叉對照試驗的優(yōu)點是①每例研究對象先后按受治療組或?qū)φ战M治療，消除了不同個體間的差異②需要病例數(shù)較少15交叉對照試驗的缺點是①應(yīng)用病種范圍受限：急性重癥疾患等病不適用②兩個階段的治療可能有重疊，需要有洗脫期，洗脫期長短難以確定③每階段治療期的長度受到限制，有些藥物的有效性可能在試驗期內(nèi)尚未得到充分發(fā)揮④整個研究觀察期較長，不能避免病情和觀察指標的自然波動⑤由于整個研究觀察期較長，研究對象的依從性不容易得到保證16（三）序貫試驗

序貫試驗則事先不固定樣本數(shù)，而是每試驗一對研究對象后，馬上分析，然后再決定下一步試驗，直到可以判斷出結(jié)果，可以下結(jié)論時立即停止試驗優(yōu)點：1）避免盲目加大樣本而造成浪費，又不至于樣本過

小而得不到應(yīng)有的結(jié)論

2）適合臨床工作的特點，患者是陸續(xù)就醫(yī)的陸續(xù)進

入試驗，陸續(xù)分析，直至得出結(jié)論3）計算也比較簡便缺點：序貫試驗的缺點是僅適用于單指標的試驗，如觀察

療效系多指標者，應(yīng)將其綜合成單指標17二、隨機化分組

隨機化分組的目的是使試驗對象被均勻地分配到各試驗組去，不受試驗者主觀意志或客觀條件的影響，結(jié)果是使各種已知的和未知的影響預(yù)后的因素均勻地分布于各研究組，從而達到各組均衡可比的目的基本原則：

①醫(yī)生和患者不能事先知道或決定患者將被分配到哪一

組接受治療

②醫(yī)生和患者都不能從上一個患者已經(jīng)進入的組別推測出下一個患者將分配到哪一組18常用的隨機化方法有以下三種（一）簡單隨機化特點：按照隨機數(shù)字表分配，只有在樣本數(shù)量足夠大時，才有可能做到兩組例數(shù)接近，因此，不適用于小樣本臨床對照試驗（二）區(qū)組隨機化特點：能使兩組樣本例數(shù)相等（三）分層隨機化特點：可以消除混雜因素的影響19三、盲法試驗（一）單盲研究者知道患者的用藥，患者不知道（二）雙盲研究者和患者都不知道每個患者分在 哪一組，也不知道何組接受了試驗治療（三）三盲雙盲的基礎(chǔ)上增加第三個可能影響

研究的角色（四）開放試驗沒有采用盲法的試驗20四、研究對象的來源和病例選擇與淘汰標準

（一）對研究對象的要求要根據(jù)研究目的來確定

病例的來源（二）保證研究對象特點的相對同質(zhì)性，制訂出

研究對象的入選標準和排除標準（三）根據(jù)醫(yī)學倫理學的原則，要征得參加臨床

試驗的對象本人的同意注意：納入標準的制訂也不宜過嚴，排除標準亦不宜過多，否則就可能影響研究結(jié)果的代表性及適用性，有時也可能造成在研究期內(nèi)不能獲得足夠的合格研究樣本21五、藥物作用的測量及終點指標

1．靈敏度要高對于治療的反應(yīng)，測試的指標要能敏感地發(fā)現(xiàn)并能量化2．特異度要強對治療反應(yīng)的陽性結(jié)果，采用測試的方法和指標要能準確地測量出來。3．經(jīng)濟可行考慮敏感度和特異度的基礎(chǔ)上，應(yīng)從多種方法的比較中，選擇經(jīng)濟適用及可行性良好的測試方法和指標4、注意遠期效應(yīng)的測定5．測試的指標應(yīng)根據(jù)治療試驗的目的而定6．指標的數(shù)量選擇的指標要少而精22六、確定樣本量

（一）無效假設(shè)與兩類誤差當A藥與B藥治療結(jié)果出現(xiàn)差別時，首先要確定這種差別是藥物因素引起的還是非藥物因素引起的。如果A藥優(yōu)于B藥并非藥物本身有差別，而是由其他非藥物因素所造成，稱為假陽性

統(tǒng)計學處理的方法是先假設(shè)A與B兩藥的藥效之間并無差別，所有的差別都可能是非藥物因素的機遇導致的，這就是統(tǒng)計學上的無效假設(shè)（nullhypothesis）23（1）Ⅰ類（α）誤差即試驗設(shè)計所容許的假陽性錯誤水平，通常限定不超過0.05(5%) 該類誤差越小，所需要的樣本量越大（2）Ⅱ類（β）誤差即試驗設(shè)計所容許的假陰性錯誤，通常限定為0.1，不宜超過0.2

1-β為檢驗效能（power），又稱把握度

β值越小，1-β越大，要求的樣本量也越大24（二）樣本量估計

1．根據(jù)統(tǒng)計學要求估計病例數(shù)2．按專業(yè)要求估計病例數(shù)3．按照新藥審批要求完成病例數(shù)25七、原始記錄與臨床資料的統(tǒng)計分析

1．臨床試驗的原始記錄包括病歷、觀察表、臨床化驗及各種功能檢查結(jié)果以及各種特殊檢測結(jié)果如血藥濃度測定結(jié)果，以及數(shù)據(jù)處理的原始記錄2．意向性治療分析（intention-to-treatanalysis，ITT）是所有納入隨機分配的患者，不管最終接受到分配的治療與否，在最后資料分析中都應(yīng)被包括在內(nèi)的分析方法263．統(tǒng)計方法

1)．不同性質(zhì)的資料要用不同的統(tǒng)計學方法2)．多組間的比較3)．配對與非配對的比較4)．單側(cè)檢驗或雙側(cè)檢驗5)．治療效果的多因素分析有關(guān)臨床常用的統(tǒng)計學處理和計算方法可參考本書第十三章27八、常見的誤差及其處理方法

1、選擇性偏倚（selectionbias）2、信息偏倚（測量偏倚measurementbias）3、干擾（co-intervention）

類似效果的附加措施→試驗組4．沾染、污染（contamination）

治療措施(或類似效果)→對照組5．霍桑效應(yīng)（Hawthorneeffect）6．向均數(shù)回歸現(xiàn)象（regressiontothemean）7、隨機誤差8、依從性9、其他28九、新藥上市后臨床試驗

新藥臨床試驗分四期，上市后臨床試驗又稱上市監(jiān)察即Ⅳ期臨床試驗。為避免混淆，將此期稱為上市后臨床試驗?zāi)康模哼M一步考察新藥的安全有效性，臨床廣泛使用的最初一段時間內(nèi)，對新藥的藥效、適應(yīng)證、安全性等做進一步擴大臨床試驗，以期對新藥的臨床應(yīng)用價值作出進一步評價，并根據(jù)進一步了解的療效、安全性等情況指導臨床合理用藥29市場藥物再評價的主要對象是一些療效不確切、不良反應(yīng)較多、有嚴重反應(yīng)的市場藥物，目的是通過再評價搞清問題，為淘汰那些安全性或有效性已不能滿足臨床要求的藥物提供科學依據(jù)新藥上市后臨床試驗的內(nèi)容包括：1、擴大臨床試驗2、特殊對象的臨床試驗3、補充臨床試驗30上市后新藥不良反應(yīng)監(jiān)察包括：①一般性監(jiān)察②重點監(jiān)察：以某種已肯定的或不能肯定的不良反應(yīng)為重點③個例監(jiān)督研究：常用于某些可能由藥物引起的疾病的監(jiān)察④群體流行病學調(diào)查研究：調(diào)查新藥上市后臨床應(yīng)用情況和與其他藥物的相互關(guān)系31

（一）注冊登記研究的定義注冊登記研究是一個有組織的系統(tǒng)，為達到一個或多個預(yù)定的科學、臨床或政策目標，利用觀察性研究方法收集統(tǒng)一的數(shù)據(jù)來評估某一特定疾病、狀況或暴露人群的特定結(jié)局（outcomes）如：產(chǎn)品注冊登記（productregistries）衛(wèi)生服務(wù)注冊登記（healthservicesregistries）疾病注冊登記（diseaseregistries）等32十、臨床注冊登記研究（二）注冊登記策劃（三）注冊登記設(shè)計（四）數(shù)據(jù)要素（五）數(shù)據(jù)來源（六）患者和提供者的招募與管理（七）數(shù)據(jù)收集和質(zhì)量保證（八）注冊登記數(shù)據(jù)的分析和解釋（九）注冊登記的評估33第三節(jié)治療性研究的評價原則

治療性研究的質(zhì)量評價包括三個方面：真實性評價可靠性評價實用性評價34

一、治療性研究結(jié)論是否從隨機對照盲法試驗中獲得

①是否采用了真實的隨機法②是否采用了盲法③是否保證了組間基線狀態(tài)的可比性④是否注意了輔助治療的影響

要特別注意“干擾”及“沾染”偏倚的影響35

二、治療性研究是否報告了全部有關(guān)的研究結(jié)果三、治療性研究是否包括了按方案完成全程治療

的全部對象四、治療試驗結(jié)果是否考慮了臨床意義和統(tǒng)計學

意義五、治療試驗的研究對象是否有明確的限定六、防治措施的具體內(nèi)容是否切實可行

前四條涉及研究的科學性及臨床的應(yīng)用價值，是重要基礎(chǔ)，只有符合前四條，方能應(yīng)用后兩條評價其實用性的問題36

第四節(jié)不良事件

一、因果關(guān)系判斷的標準

嚴重不良事件是指任何與試驗藥物相關(guān)或不相關(guān)的、嚴重到危及生命、致殘或需要收住院或延長住院時間處理的不良事件國家衛(wèi)生和計劃生育委員會（原衛(wèi)生部）藥品不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)測中心制定的判斷標準包括判斷指標五項，判斷結(jié)果分為肯定、很可能