2022年醫(yī)學(xué)專題--抗癲癇藥和抗驚厥藥本-09

第16章抗癲癇藥和抗驚厥藥長(zhǎng)沙(chánɡshā)醫(yī)學(xué)院藥理教研室第一頁，共四十頁。第一節(jié)抗癲癇藥

癲癇(Epilepsy)反復(fù)(fǎnfù)突然發(fā)作性的CNS疾病，主要表現(xiàn)為短暫的運(yùn)動(dòng)、感覺或精神異常。一般在發(fā)作時(shí)常伴有EEG(腦電波)異常表現(xiàn):

突然發(fā)作，意識(shí)喪失，跌倒在地，肢體陣攣性抽搐，運(yùn)動(dòng)感覺意識(shí)、植物神經(jīng)、精神等障礙,并伴有異常腦電圖可能是腦中的局部病灶內(nèi)的神經(jīng)元同時(shí)爆發(fā)式放電(fàngdiàn)并向周圍擴(kuò)散所致第二頁，共四十頁。癲癇(diānxián)發(fā)作時(shí)EEG異常改變小發(fā)作3Hz異常(yìcháng)放電大發(fā)作(fāzuò)異常棘波精神運(yùn)動(dòng)發(fā)作第三頁，共四十頁。第一節(jié)抗癲癇藥病因：非遺傳因素---腦外傷、顱內(nèi)炎癥、中毒、腫瘤發(fā)育異常(yìcháng)、出生時(shí)非順產(chǎn)(產(chǎn)傷)

嬰幼兒期發(fā)熱驚厥約占50％遺傳因素、原因不明等占50％流行病學(xué)研究:我國(guó)癲癇(diānxián)患病率7‰，全國(guó)癲癇患者約800萬之多每年有40萬新發(fā)病人0～9歲患者38.5%，10歲到29歲年齡組近40%大發(fā)作約占80%第四頁，共四十頁。單純性局限性發(fā)作(fāzuò)復(fù)合性局限性發(fā)作(fāzuò)（神經(jīng)運(yùn)動(dòng)性發(fā)作）全身性發(fā)作(fāzuò)失神性發(fā)作（小發(fā)作）肌陣攣性發(fā)作強(qiáng)直－陣攣發(fā)作（大發(fā)作）癲癇持續(xù)狀態(tài)癲癇的分型局限性發(fā)作局部肢體感覺或運(yùn)動(dòng)障礙,持續(xù)20-60s無意識(shí)的運(yùn)動(dòng)如唇抽動(dòng),搖頭等,持續(xù)30s-2min短暫的意識(shí)突然喪失,EEG呈同步化棘波,持續(xù)30s內(nèi)部分肌肉群發(fā)生短暫的休克樣抽動(dòng),EEG呈爆發(fā)性多棘波大發(fā)作持續(xù)狀態(tài),反復(fù)抽搐,持續(xù)昏迷,危及生命意識(shí)突然喪失,全身強(qiáng)直性痙攣,繼之CNS全面抑制第五頁，共四十頁。癲癇發(fā)作(fāzuò)分類

局限性發(fā)作(fāzuò)全身性發(fā)作(fāzuò)失神性發(fā)作(小發(fā)作)短暫的意識(shí)突然喪失,EEG呈同步化棘波,持續(xù)30s內(nèi)肌陣孿性發(fā)作部分肌肉群發(fā)生短暫的休克樣抽動(dòng),EEG呈爆發(fā)性多棘波強(qiáng)直-陣孿性發(fā)作(大發(fā)作)意識(shí)突然喪失,全身強(qiáng)直性痙攣,繼之CNS全面抑制癲癇持續(xù)狀態(tài)大發(fā)作持續(xù)狀態(tài),反復(fù)抽搐,持續(xù)昏迷,危及生命發(fā)作類型臨床特征單純性發(fā)作局部肢體感覺或運(yùn)動(dòng)障礙,持續(xù)20-60s復(fù)合性發(fā)作無意識(shí)的運(yùn)動(dòng)如唇抽動(dòng),搖頭等,持續(xù)30s-2min(神經(jīng)運(yùn)動(dòng)性發(fā)作)病變部位在顳葉和額葉第六頁，共四十頁。第一節(jié)抗癲癇藥發(fā)病機(jī)制可能是腦中的局部病灶內(nèi)的神經(jīng)元同時(shí)爆發(fā)式放電并向周圍擴(kuò)散所致治療方法藥物治療：減少或阻止復(fù)發(fā),預(yù)防(yùfáng)和根治效果較差-----終身用藥手術(shù)治療:一側(cè)顳葉切除術(shù)胼胝體切開術(shù)等第七頁，共四十頁?？拱d癇藥物的作用方式抑制病灶的異常(yìcháng)放電抑制異常放電的擴(kuò)散第八頁，共四十頁。抗癲癇藥物作用機(jī)制降低神經(jīng)細(xì)胞膜的興奮性----苯妥英鈉、苯巴比妥等增強(qiáng)GABA（中樞抑制性遞質(zhì)）介導(dǎo)的抑制性突觸的傳遞(chuándì)功能----如丙戊酸鈉、硝西泮等第一節(jié)抗癲癇藥第九頁，共四十頁。抑制(yìzhì)抑制(yìzhì)興奮(xīngfèn)第十頁，共四十頁。第二節(jié)常用(chánɡyònɡ)抗癲癇藥物乙內(nèi)酰脲類---苯妥英鈉亞芪胺類---卡馬西平巴比妥類---苯巴比妥琥珀(hǔpò)酰亞胺類---乙琥胺側(cè)鏈脂肪酸類---丙戊酸鈉苯二氮?類---地西泮第十一頁，共四十頁。苯妥英鈉[體內(nèi)過程]吸收：口服吸收慢且不規(guī)則分布：血漿蛋白結(jié)合率約90%消除(xiāochú)：肝內(nèi)代謝為無活性的代謝產(chǎn)物,腎臟排泄

<10mg/L一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除t1/2約20h>10mg/L零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除t1/2約20--60h

肝藥酶誘導(dǎo)劑第十二頁，共四十頁。注意：個(gè)體差異大給藥劑量“個(gè)體化”當(dāng)血藥濃度控制為10mg/l時(shí)可治療癲癇(diānxián)發(fā)作，超過20mg/l則可出現(xiàn)毒性反應(yīng)，最好能在臨床血藥濃度監(jiān)控下給藥。如與其他藥物合用時(shí)應(yīng)注意調(diào)整劑量。第十三頁，共四十頁。

[作用機(jī)制]---抑制(yìzhì)異常放電擴(kuò)散抑制突觸傳遞的強(qiáng)直后增強(qiáng)（PTP)PTP對(duì)異常放電的擴(kuò)散起易化作用膜穩(wěn)定作用阻斷電壓依賴性Na+通道阻斷電壓依賴性Ca2+通道對(duì)鈣調(diào)素激酶系統(tǒng)的影響苯妥英鈉治療中樞疼痛綜合征快速性心率失常(shīcháng)的藥理基礎(chǔ)第十四頁，共四十頁。藥物(yàowù)抑制突觸傳遞的PTP－阻止異常放電向正常組織擴(kuò)散貓--脊髓保留(bǎoliú)腹根、背根，刺激背根，從腹根引出電位：對(duì)照PTP試藥組PTP強(qiáng)直(qiángzhí)刺激強(qiáng)直刺激苯妥英鈉40mg/Kg第十五頁，共四十頁?！九R床應(yīng)用】

1.抗癲癇作用：大發(fā)作及局限性發(fā)作首選，小發(fā)作無效

2．治療(zhìliáo)中樞疼痛綜合癥：

3．抗心律失常：

苯妥英鈉第十六頁，共四十頁。[不良反應(yīng)]局部(júbù)刺激：口服對(duì)胃腸道有刺激反應(yīng)，宜飯后服用靜脈注射可發(fā)生靜脈炎劑量有關(guān)的毒性反應(yīng)：血壓下降、心律失常、急性中毒慢性毒性反應(yīng)：齒齦増生、外周神經(jīng)炎、骨軟化癥

巨幼細(xì)胞性貧血過敏反應(yīng)：皮疹、粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、再障、肝毒性致畸反應(yīng)：妊娠早期偶致畸胎苯妥英鈉第十七頁，共四十頁?！舅幬锵嗷プ饔谩?/p>

氯霉素、異煙肼抑制肝藥酶，使苯妥英鈉血濃↑

苯巴比妥、卡馬西平誘導(dǎo)肝藥酶，使苯妥英鈉血濃↓

保泰松、磺胺類、水楊酸類、BDZ類等競(jìng)爭(zhēng)血漿(xuèjiāng)蛋白結(jié)合部位，使苯妥英鈉游離濃度↑

苯妥英鈉第十八頁，共四十頁。卡馬西平

[體內(nèi)過程]口服吸收慢而不規(guī)則血漿蛋白結(jié)合率75-80%,中等肝內(nèi)生成活性代謝產(chǎn)物t1/235h肝藥酶誘導(dǎo)劑，連續(xù)用藥(yònɡyào)3～4周后t1/2

可縮短約50%

第十九頁，共四十頁。【藥理作用和臨床應(yīng)用】

1.抗癲癇:廣譜,局限性發(fā)作和大發(fā)作首選

機(jī)理：抑制Na通道，阻止癲癇高頻放電

2.治療中樞性疼痛綜合癥

【不良反應(yīng)】

1.初期可見頭昏、眩暈、共濟(jì)失調(diào)、惡心、

嘔吐等。

2.少數(shù)(shǎoshù)人出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)，如骨髓抑制,肝損

害。

卡馬西平第二十頁，共四十頁。苯巴比妥

[體內(nèi)過程]口服(kǒufú)\肌注吸收良好,分布廣泛分布于體內(nèi)各組織，血漿蛋白結(jié)合率約為40%腦組織內(nèi)濃度最高,可透過胎盤

肝內(nèi)代謝,肝藥酶誘導(dǎo)劑腎臟排泄,易受尿PH值的影響第二十一頁，共四十頁。苯巴比妥抑制病灶異常高頻放電限制(xiànzhì)病灶放電擴(kuò)散巴比妥類Cl-內(nèi)流,超級(jí)(chāojí)化第二十二頁，共四十頁?！緳C(jī)理】

1．降低病灶興奮性,減少異常放電

2．提高周圍正常細(xì)胞興奮閾值(yùzhí)

【特點(diǎn)】

1．廣譜、速效、低毒.

2．中樞抑制明顯,一般不首選

【用途】

主要用于大發(fā)作及持續(xù)狀態(tài).

苯巴比妥第二十三頁，共四十頁。乙琥胺[作用機(jī)制]

主要與T型Ca2+通道阻斷有關(guān)[臨床應(yīng)用]僅對(duì)小發(fā)作有效,而對(duì)其它型無效，首選用于癲癇(diānxián)小發(fā)作[不良反應(yīng)]常見胃腸道刺激癥狀中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)嚴(yán)重可發(fā)生再生障礙性貧血第二十四頁，共四十頁。丙戊酸鈉[作用機(jī)制]

增加(zēngjiā)腦內(nèi)GABA含量具有Na+通道和T型Ca2+通道阻斷作用[臨床應(yīng)用]廣譜抗癲癇藥，是大發(fā)作合并小發(fā)作時(shí)的首選藥物對(duì)其他藥物未能控制的頑固性癲癇可能有效對(duì)失神小發(fā)作優(yōu)于乙琥胺[不良反應(yīng)]

常見一過性消化系統(tǒng)癥狀；肝損害;致畸第二十五頁，共四十頁。苯二氮?類常用藥物:

地西泮、氯硝西泮、硝西泮作用機(jī)制:

特異性地與苯二氮?受體結(jié)合，增強(qiáng)腦內(nèi)GABA功能有關(guān)地西泮首選用于控制癲癇持續(xù)狀態(tài)。i.v起效快、安全性較大硝西泮對(duì)失神性發(fā)作，陣攣性發(fā)作及幼兒(yòuér)陣攣性發(fā)作效果較好第二十六頁，共四十頁。氯硝西泮（氯硝安定）

抗癲癇譜廣癲癇失神性發(fā)作(fāzuò)（小發(fā)作(fāzuò)）療效比地西泮好癲癇持續(xù)狀態(tài)，作用迅速而持久陣攣性發(fā)作、幼兒陣攣性發(fā)作也有很好效果長(zhǎng)期(chángqī)服用可產(chǎn)生耐受性。久服突然停藥可加劇癲癇發(fā)作，甚至誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)，應(yīng)用時(shí)應(yīng)特別注意。苯二氮?類第二十七頁，共四十頁。苯妥英鈉大發(fā)作、局限性

（首選）

三叉N痛、舌咽N痛心律失常劑量個(gè)體化小發(fā)作療效差慢性毒性過敏反應(yīng)心血管反應(yīng)卡馬西平單純性、大發(fā)作（首選）

三叉N痛、舌咽N痛小發(fā)作療效差骨髓抑制苯巴比妥大發(fā)作、持續(xù)狀態(tài)等小發(fā)作、嬰兒痙攣療效差安全性低乙琥胺小發(fā)作（首選）其它類型無效丙戊酸鈉廣譜:

大、小混合發(fā)作（首選）

肝毒性BZ類地西泮：持續(xù)狀態(tài)（首選）硝西泮：小發(fā)作氯硝西泮：廣譜:小發(fā)作、持續(xù)狀態(tài)其它氟桂利嗪、拉莫三嗪：廣譜，局限性、大發(fā)作抗癇靈：廣譜，大發(fā)作托吡嗪：與其它抗癲癇藥合用第二十八頁，共四十頁。1.根據(jù)發(fā)作類型選藥2.用法上：先單用，再聯(lián)合；換藥注意過渡3.劑量：由小劑量始，逐漸增加劑量,劑量個(gè)體化

有條件者監(jiān)測(cè)血藥濃度4.堅(jiān)持長(zhǎng)期用藥(yònɡyào)：持續(xù)用藥(yònɡyào)3-4年，再逐漸減藥1年；不可突然停藥；不可隨意更換藥物5.孕婦禁用、定期做檢查【用藥(yònɡyào)注意事項(xiàng)】第二十九頁，共四十頁。大發(fā)作：苯妥英鈉、卡馬西平或苯巴比妥小發(fā)作：乙琥胺、丙戊酸鈉或氯硝西泮精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作：同大發(fā)作癲癇(diānxián)持續(xù)狀態(tài)：靜注地西泮局限性發(fā)作：卡馬西平、苯妥英鈉或苯巴比妥癲癇(diānxián)用藥選擇第三十頁，共四十頁。抗癲癇藥的選用(xuǎnyòng)控制癲癇大發(fā)作，苯妥英鈉首選藥。精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作，卡馬西平是主藥。小發(fā)作選乙琥胺，持續(xù)狀態(tài)推安定。第三十一頁，共四十頁。第三節(jié)抗驚厥藥驚厥:是各種(ɡèzhǒnɡ)原因引起的中樞神經(jīng)過度興奮的一種癥狀表現(xiàn):骨骼肌不自主的強(qiáng)烈痙攣收縮。多見于小兒高熱、破傷風(fēng)、癲癇大發(fā)作、子癇及中樞興奮藥中毒巴比妥類、地西泮、水合氯醛、硫酸鎂等第三十二頁，共四十頁。【藥理作用及應(yīng)用】口服給藥:消化系統(tǒng)作用

注射給藥:神經(jīng)和心血管作用

外用(wàiyònɡ):消腫硫酸鎂導(dǎo)瀉：急性便秘清除(qīngchú)毒物利膽：膽囊炎驚厥、子癇(zǐxián)、破傷風(fēng)所致驚厥高血壓危象的搶救第三十三頁，共四十頁。

【藥理作用】

口服吸收少，在腸內(nèi)形成一定的滲透壓，使腸內(nèi)保存(bǎocún)大量水分，刺激腸道蠕動(dòng)所致硫酸鎂Mg2+SO42-H2OH2O腸壁擴(kuò)張(kuòzhāng),刺激腸壁上的神經(jīng)末梢,反射性增強(qiáng)