2022年醫(yī)學(xué)專題-抗菌藥在妊娠期婦女中的使用-薛琦

抗菌藥在

妊娠期患者(huànzhě)中的應(yīng)用

第一頁，共二十六頁。妊娠期婦女免疫力低下，妊娠期間感染機會增多孕婦患者使用(shǐyòng)抗菌藥物時必須考慮到藥物對母體和胎兒兩方面的影響，既能治愈母體的感染，對胎兒也必須安全第二頁，共二十六頁。妊娠期藥動學(xué)改變(gǎibiàn)對藥物(yàowù)在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和消除均有一定程度的改變尤以對分布、消除過程影響較明顯第三頁，共二十六頁。妊娠期因孕激素影響，胃腸系統(tǒng)的張力及活動力減弱妊娠早期(zǎoqī)及中期，胃酸分泌減少，晚期胃酸分泌增多，胃液的PH改變影響藥物在胃部的吸收妊娠早期，因早孕反應(yīng)，藥物吸收可明顯減少妊娠中后期由于子宮對胃腸道的壓迫，使胃腸道吸收減慢，藥物達峰時間延遲并血藥峰濃度減低，但最終達到的生物利用度變化不大吸收(xīshōu)過程

第四頁，共二十六頁。分布(fēnbù)過程血漿容積(róngjī)可增加約50%，體重平均增加10%~20%，血漿蛋白量減少在使用常用劑量的情況下，血藥濃度較正常人低，水溶性抗菌藥物的減低尤為明顯妊娠期生理性血漿蛋白減低，同時藥物蛋白結(jié)合能力下降，致使蛋白結(jié)合率高的抗菌藥物游離血藥濃度增高母體內(nèi)游離血藥濃度增高，藥物容易通過胎盤進入胎兒體內(nèi)，使其藥物濃度增高第五頁，共二十六頁。代謝(dàixiè)過程妊娠期肝臟負荷增加，高雌激素水平使膽汁在肝臟淤積，經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄的抗菌藥物從膽汁排出緩慢，容易發(fā)生肝臟損害因此，妊娠(rènshēn)期間具有肝毒性的抗菌藥物均應(yīng)避免使用。如四環(huán)素類，紅霉素酯化物等第六頁，共二十六頁。消除(xiāochú)過程妊娠期間血流增速，腎血流量增加25%~50%，腎小球濾過率可增加50%，肌酐清除率亦增加，使主要通過腎清除的抗菌藥物消除加快，血藥濃度降低晚期和妊高癥患者(huànzhě)腎血流量減少，腎功能受影響，使由腎排出的藥物作用延緩，藥物排泄減慢減少，反使藥物容易在體內(nèi)蓄積。一般而言，由于分布和消除過程的特點，妊娠期間用藥的劑量應(yīng)略高于常用量第七頁，共二十六頁。藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運(zhuǎnyùn)部位血管合體膜(VSM)隨著妊娠的進展，絨毛表面積增加(zēngjiā)，膜變薄，藥物的轉(zhuǎn)運加快。第八頁，共二十六頁。胎盤轉(zhuǎn)運(zhuǎnyùn)藥物的方式被動轉(zhuǎn)運O2、CO2、琥珀膽堿等載體轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運需消耗能量(néngliàng)，氨基酸、水溶性維生素及鈣、鐵等在胎兒血中濃度均高于母血。易化擴散不消耗能量，葡萄糖胞飲作用蛋白質(zhì)類、病毒及抗體等經(jīng)此種方式轉(zhuǎn)運。膜孔轉(zhuǎn)運分子量小于100的物質(zhì)通過11/30/2022第九頁，共二十六頁。影響胎盤藥物轉(zhuǎn)運(zhuǎnyùn)的因素藥物的脂溶性脂溶性高的藥物易經(jīng)胎盤擴散進入胎兒血循環(huán)。藥物分子的大小分子量小（250-500）的藥物易通過胎盤。藥物的解離度離子化程度低的經(jīng)胎盤滲透較快。蛋白結(jié)合率負相關(guān)，藥物與蛋白結(jié)合后分子量越大越不容易透過(tòuɡuò)胎盤胎盤血流量分娩時胎盤血循環(huán)受阻，藥物轉(zhuǎn)運減緩11/30/2022第十頁，共二十六頁。羊水腸道循環(huán)藥物經(jīng)胎盤屏障轉(zhuǎn)運到胎兒體內(nèi)并經(jīng)羊膜進入(jìnrù)羊水中，羊水內(nèi)的藥物（游離型）為胎兒皮膚吸收或胎兒吞咽入胃腸道吸收（妊娠第12周后），并入血液循環(huán)，其代謝產(chǎn)物有尿排泄，排泄的藥物又可被胎兒吞咽羊水而重吸收，形成羊水腸道循環(huán)11/30/2022藥物在胎兒(tāiér)體內(nèi)的吸收第十一頁，共二十六頁。胎兒(tāiér)藥物的分布肝、腦等器官比例大，血流量大，藥物濃度較高。約有60%～80%臍靜脈血經(jīng)肝臟，故肝臟藥物濃度高，形成胎兒(tāiér)的肝臟首關(guān)效應(yīng)；胎兒血腦屏障發(fā)育不完全，藥物易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。部分靜脈血不經(jīng)肝血竇，直接經(jīng)靜脈導(dǎo)管進入下腔靜脈，到達右心房。注意快速靜脈給藥時的影響。11/30/2022第十二頁，共二十六頁。胎兒藥物(yàowù)代謝肝臟代謝

肝藥酶缺乏，對藥物代謝能力(nénglì)低，可能出現(xiàn)某些藥物的血藥濃度高于母體。肝外代謝

與成年人相比，胎兒肝外代謝所起的作用較大，主要發(fā)生在胎盤和腎上腺。有些藥物代謝后降解物具有毒性如苯妥英鈉經(jīng)代謝成對羥苯妥英鈉，干擾葉酸代謝，呈現(xiàn)致畸作用11/30/2022第十三頁，共二十六頁。胎兒(tāiér)藥物的排泄藥物及其代謝產(chǎn)物通過胎盤屏障向母體轉(zhuǎn)運是最終排泄途徑。妊娠11～14周開始胎兒腎已有排泄作用，但腎小球濾過率低，藥物及其代謝產(chǎn)物排泄慢。代謝后極性和水溶性均增大(zēnɡdà)的藥物，較難通過胎盤屏障向母體轉(zhuǎn)運，而在胎兒體內(nèi)蓄積造成損害。如沙立度胺（反應(yīng)停）致畸11/30/2022第十四頁，共二十六頁。妊娠各時期藥物對胎兒(tāiér)的影響受精后1~2周：藥物對胚胎的影響是“全或無”，即要么沒有影響，要么有影響導(dǎo)致流產(chǎn)，一般不會導(dǎo)致胎兒畸形，因此在當你在不知道是否懷孕的孕前或早孕時期服用藥物，一般不會對胎兒有太大影響，不必過分擔心，也不必因此做人工流產(chǎn)。受精后3~8周(即停經(jīng)5~10周)：稱為致畸敏感期，是胚胎各器官分化形成時期，極易受藥物等外界因素影響而導(dǎo)致胎兒畸形，如必須用藥，一定要在醫(yī)生指導(dǎo)下謹慎(jǐnshèn)安全用藥。第十五頁，共二十六頁。妊娠各時期藥物(yàowù)對胎兒的影響孕中晚期：這一時期是胎兒的器官基本分化完成，并繼續(xù)(jìxù)生長。這段時間藥物致畸的可能性大大下降，但是有些藥物仍可能影響胎兒的正常發(fā)育。分娩前：胎兒成為新生嬰兒時，體內(nèi)的代謝系統(tǒng)不完善，還不能迅速而有效地處理和消除藥物，藥物可能在嬰兒體內(nèi)蓄積并產(chǎn)生藥物過量的表現(xiàn)。第十六頁，共二十六頁。禁用有致畸作用或明顯毒性的藥物(yàowù)對母體和胎兒有一定毒性或影響應(yīng)避免應(yīng)用的藥物妊娠期間可選用的藥物抗菌藥物進入胎兒體內(nèi)對胎兒可能發(fā)生(fāshēng)的影響第十七頁，共二十六頁。禁用有致畸作用(zuòyòng)或明顯毒性的藥物四環(huán)素類藥物沉積于胎兒全身骨骼磺胺藥導(dǎo)致新生兒黃疸TMP和乙胺嘧啶抑制葉酸代謝，致畸氯霉素造血系統(tǒng)毒性及灰嬰綜合征灰黃霉素有口服后發(fā)生(fāshēng)連體雙胎的報道利福平對小鼠有致畸作用金剛烷胺，碘苷，阿糖腺苷致畸、致突變奎寧致畸第十八頁，共二十六頁。對母體(mǔtǐ)和胎兒有一定毒性或影響應(yīng)避免應(yīng)用的藥物氨基糖苷類抗生素使胎兒聽神經(jīng)損害的可能。孕婦有明顯應(yīng)用指征時，需進行血藥濃度監(jiān)測(jiāncè)調(diào)整劑量萬古霉素有指征又無替代藥物時可在血藥濃度監(jiān)測下調(diào)整劑量謹慎應(yīng)用，如孕婦已有腎損害的應(yīng)避免使用喹諾酮類對幼年動物軟骨損害作用，應(yīng)避免使用異煙肼引起中樞神經(jīng)損害，有指征使用時加用維生素B6氟胞嘧啶對動物有致畸作用，權(quán)衡利弊后慎用第十九頁，共二十六頁。妊娠(rènshēn)期間可選用的藥物β-內(nèi)酰胺類，除亞胺培南西司他丁鈉大環(huán)內(nèi)酯類，除紅霉素酯化物和克拉(kèlā)霉素外林可霉素和克林霉素磷霉素第二十頁，共二十六頁。

危險性分級美國食品藥品管理局根據(jù)藥物在動物和人類研究的結(jié)果，藥物對胎兒(tāiér)的致畸情況，將藥物對胎兒(tāiér)的危害等級分為ABCDX五個級別第二十一頁，共二十六頁。A類，可安全使用B類，有明確指征時慎用C類，在確有應(yīng)用指征時，權(quán)衡利弊決定是否選用D類，避免應(yīng)用，但在確有應(yīng)用指征且患者受益大于可能(kěnéng)的風險時在嚴密觀察下慎用X類，禁用第二十二頁，共二十六頁。第二十三頁，共二十六頁。妊娠期用藥原則1.明確診斷和用藥指征2.單藥有效的避免聯(lián)合用藥3.有療效肯定的老藥避免用尚難確定對胎兒有無不良影響的新藥；4.盡量選擇對孕婦及胎兒無害或毒性小的藥物，采用適當劑量、給藥途徑(tújìng)及給藥間隔時間5.權(quán)衡所用藥物對孕婦疾病治療與藥物對胎兒導(dǎo)致可能的損害之間的利弊，注意隨時調(diào)整劑量或及時停藥，甚至先終止妊娠，再用藥第二十四頁，共二十六頁。謝謝！第二十五頁，共二十六頁。內(nèi)容(nèiróng)總結(jié)抗菌藥在

妊娠期患者中的應(yīng)用。藥物的解離度離子化程度低的經(jīng)胎盤滲透較快。部分靜