抗生素在泌尿生殖系統(tǒng)的應(yīng)用課件

一、泌尿系統(tǒng)感染尿路感染（urinarytractinfection,UTIs)最常見(jiàn)的是膀胱炎和腎盂腎炎在美國(guó)，65歲以下婦女，1/3有一次以上的UTLs致病細(xì)菌常為埃希氏大腸桿菌，在美國(guó)70%~90%的社區(qū)，50%醫(yī)院的獲得性尿路感染致病細(xì)菌1分類1非復(fù)雜性下尿路感染2復(fù)雜性尿路感染3復(fù)發(fā)尿路感染21非復(fù)雜性下尿路感染定義：指不合并有代謝、功能或解剖的異常，近期未接受泌尿外科手術(shù)和器械檢查的患者急性細(xì)菌性膀胱炎是女性常見(jiàn)病，常伴有尿道炎25%~30%的女性發(fā)病年齡在20~40歲之間應(yīng)用陰道隔膜殺精劑危險(xiǎn)性增高，使陰道的乳酸桿菌群減少，大腸桿菌粘附上皮細(xì)胞能力增強(qiáng)，增加細(xì)菌在陰道繁殖的危險(xiǎn)性新的性伙伴、性交后排尿延遲、尿路感染史是危險(xiǎn)因素33復(fù)發(fā)性尿路感染定義：來(lái)自尿路以外的細(xì)菌新感染（再感染）；或來(lái)自尿路內(nèi)同一病原菌持續(xù)存在95%以上女性復(fù)發(fā)感染是再感染，不是持續(xù)感染，一般不存在尿路異常女性第一次感染后，27%在27月內(nèi)至少有一次復(fù)發(fā)尿路感染一周內(nèi)復(fù)發(fā)，應(yīng)進(jìn)行尿分析、尿培養(yǎng)、藥敏測(cè)定——確定病原菌尋找原因：感染結(jié)石、單側(cè)感染性腎萎縮、單側(cè)重復(fù)或異位輸尿管、尿路異物、感染性尿道旁腺54病原體糞便-會(huì)陰-尿理論：感染細(xì)菌主要來(lái)自腸道細(xì)菌對(duì)復(fù)發(fā)細(xì)菌尿患者的尿和糞便分離克隆出來(lái)的E.大腸桿菌分析，證實(shí)尿路感染主要致病的菌株存在患者直腸內(nèi)6急性膀胱炎的主要致病菌E.大腸桿菌80%S.腐生葡萄球菌5~15%其他：變形桿菌、克雷百桿菌、腸球菌男性：E.大腸桿菌、腸桿菌7復(fù)雜性尿路感染的病原體E.大腸桿菌假單胞菌、腸桿菌、沙雷菌、不動(dòng)桿菌、腸球菌厭氧菌、支原體、衣原體、真菌86診斷下尿路感染：下尿路刺激癥狀，尿頻、尿急、尿痛，血尿（40%），下腹部和恥骨上痛，很少高熱；鏡檢、尿培養(yǎng)復(fù)發(fā)和難治尿路感染：B超、靜脈腎盂造影、膀胱鏡檢查-原因男性原發(fā)膀胱炎少見(jiàn)-尋找原因108治療InfectionsDiseasesSociety確定五種類型1女性急性非復(fù)雜性（下尿路）尿路感染2急性非復(fù)雜性腎盂腎炎3復(fù)雜性尿路感染和男性尿路感染4無(wú)癥狀細(xì)菌尿5復(fù)發(fā)性尿路感染（抗生素預(yù)防）129預(yù)防絕經(jīng)后雌激素缺乏女性

Estrogen：增強(qiáng)陰道和尿道上皮，降低陰道PH，利于乳酸桿菌繁殖，減少陰道尿路病原菌的繁殖，降低再感染的發(fā)病率復(fù)發(fā)性尿路感染的女性停用殺精劑陰道隔膜和潤(rùn)滑劑14是否抗生素預(yù)防方案？抗生素治療時(shí)間？

15細(xì)菌毒力和機(jī)體防御的機(jī)制16一膀胱的初步防御反應(yīng)

尿液沖刷低PH值和低滲環(huán)境尿中的鹽、尿素、有機(jī)酸抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)乳鐵蛋白其他：T-H蛋白、低分子糖、分泌性IgA、尿路分泌的黏液17二UPEC的毒力因素包括1溶血素、細(xì)胞毒壞死因子2含鐵產(chǎn)氣桿菌素3莢膜4脂多糖18四1型菌毛介導(dǎo)的細(xì)菌侵入

膀胱上皮細(xì)胞包裹UPEC有利于細(xì)菌的生長(zhǎng)、致病動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，膀胱上皮細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌的生存率大于細(xì)胞外1型菌毛中的FimH介導(dǎo)了UPEC的膀胱上皮細(xì)胞內(nèi)裹1避免了尿液的沖刷2為細(xì)菌提供了營(yíng)養(yǎng)豐富的外部環(huán)境3更多的細(xì)菌處于靜止?fàn)顟B(tài)，為細(xì)菌的進(jìn)一步感染致病或復(fù)發(fā)創(chuàng)造了條件20五膀胱的進(jìn)一步反應(yīng)1膀胱上皮細(xì)胞的片狀脫落，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和細(xì)胞因子的參與上皮細(xì)胞的片狀脫落為機(jī)體的防御措施之一，排出細(xì)菌感染的細(xì)胞2細(xì)菌脂多糖刺激膀胱上皮細(xì)胞分泌IL-6和IL-8IL-6擴(kuò)大釋放中性粒細(xì)胞的信號(hào)，尿中IL-6濃度

與感染嚴(yán)重程度成正比。

IL-8對(duì)中性粒細(xì)胞起趨化作用。細(xì)菌侵入幾小時(shí)后，就能檢測(cè)到IL-6、IL-821抗生素的分類23一抗生素的作用機(jī)制1阻斷細(xì)胞壁的合成：青霉素類、頭孢菌素類、萬(wàn)古霉素、桿菌肽類2阻止核糖體蛋白的合成：氨基糖甙類、四環(huán)素、氯霉素、紅霉素3損傷細(xì)胞漿膜影響通透性：多粘菌素、兩性霉素B、制霉菌素4影響葉酸代謝：磺胺類、異煙肼、乙胺丁醇5阻斷DNA、RNA的合成：喹喏酮類、利福平、阿糖胞苷、新生霉素、甲硝唑24臨床常用的幾種抗生素二喹喏酮類三大環(huán)內(nèi)脂類：紅霉素、交沙霉素、阿奇霉素四磺胺類：復(fù)方新諾明五甲硝唑與替硝唑六氨基糖甙類：鏈霉素、丁卡、立克菌星七四環(huán)素：四環(huán)素、土霉素、強(qiáng)力霉素26臨床常用的幾種抗生素八氯霉素：透過(guò)血腦屏障對(duì)厭氧菌有效。再障和顆粒白細(xì)胞減少是副作用九多肽類：多粘菌素、桿菌肽、萬(wàn)古霉素十抗結(jié)核藥十一磷霉素十二抗真菌藥：兩性霉素B、咪唑類、制霉菌素十三抗病毒藥：病毒唑、無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷27新氟喹諾酮類藥物及其在泌尿外科感染中的應(yīng)用28作用機(jī)制：

抑制DNA旋轉(zhuǎn)酶阻斷DNA的合成細(xì)菌對(duì)喹喏酮類產(chǎn)生耐藥主要是滲透入細(xì)胞壁的藥量減少和對(duì)旋轉(zhuǎn)酶的親和力下降抗菌譜：

廣譜抗生素，對(duì)G+球菌和G-需氧菌均有效對(duì)綠膿桿菌包括內(nèi)酰胺酶耐藥的對(duì)喹喏酮仍敏感對(duì)G+球菌，以環(huán)丙沙星、氧氟沙星最好對(duì)腸道細(xì)菌最敏感，如沙門、志賀、布氏桿菌、嗜血流感桿菌、結(jié)核桿菌、分枝桿菌有效除第四代外對(duì)厭氧菌均無(wú)效對(duì)腸球菌、肺炎球菌、奴卡菌效果差30分類AndrioleV.在1997年Toronto的ICAAC上提出的分類第一代喹諾酮類藥物主要對(duì)革蘭氏陰性菌效果良好，常用于治療尿路感染。代表性藥物：奈啶酸(nalidixicacid)

西諾沙星(cinoxacin)

吡哌酸(pipemidic)等第二代喹諾酮類藥物抗菌譜更廣多用于泌尿系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)感染31分類早二代還對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有效代表性藥物：諾氟沙星(Norfloxacin,NFLX)

氧氟沙星(Ofloxacin)

環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin)

羅美沙星(Lomefloxacin)

氟羅沙星(Flerofloxacin)

依諾沙星(enoxacin)等新二代對(duì)肺炎球菌作用更強(qiáng)代表性藥物：左氧氟沙星（levofloxacin)

司帕沙星(sparfloxacin)

格帕沙星(grepafloxacin)

加替沙星(gatifloxacin)

妥舒沙星(tosufloxacin)等32分類第三代喹諾酮類藥物抗菌譜更廣，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和厭氧菌作用都很好，且較少發(fā)生耐藥，代表性藥物有：莫西沙星(moxifloxacin)

克林沙星(clinafloxacin)

曲伐沙星(trovafloxacin)等33

喹諾酮類藥物的特點(diǎn)

對(duì)革蘭陰性菌具有十分優(yōu)秀的活性有些品種對(duì)厭氧菌和諸如分支桿菌，軍團(tuán)病菌以及支原體、衣原體也有良好的活性作用機(jī)制是抑制細(xì)菌DNA合成過(guò)程中的DNA促旋酶細(xì)菌的自然耐藥頻率很低目前尚未發(fā)現(xiàn)質(zhì)粒介導(dǎo)耐藥性的發(fā)生。相反，在適當(dāng)?shù)沫h(huán)境中，無(wú)論體內(nèi)或體外，喹諾酮均可使細(xì)菌的質(zhì)粒破損34喹諾酮類藥物的特點(diǎn)口服生物利用度好，體內(nèi)代謝穩(wěn)定，其中許多品種還可做成非腸道制劑，因此，具有更大的用藥?kù)`活性對(duì)組織和吞噬細(xì)胞具有很強(qiáng)的滲透性消除半衰期長(zhǎng)，可一天一次或二次給藥毒副反應(yīng)小，臨床耐受性良好與其它抗生素制劑相比，氟喹諾酮的實(shí)際療效價(jià)格相對(duì)便宜35喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)氟喹諾酮類抗菌藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率為1.6～4.8%胃腸系統(tǒng)反應(yīng)發(fā)生率為1.2～3.8%。表現(xiàn)為厭食、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，一般均較輕，不需停藥。中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)發(fā)生率為0.2～1.9%。表現(xiàn)為煩躁、失眠、欣快感、震顫、頭痛、頭暈、神情恍惚、步態(tài)不穩(wěn)、驚厥等，故有癲癇病史者不宜應(yīng)用。36

過(guò)敏和皮膚反應(yīng)發(fā)生率為0.2～1.6%。皮膚反應(yīng)為皮疹、瘙癢、紅斑和光敏反應(yīng)。

關(guān)節(jié)病萘啶酸，環(huán)丙沙星可引起關(guān)節(jié)痛，停藥后消失。本品種藥物可抑制關(guān)節(jié)軟骨發(fā)育，故不宜用于孕婦和兒童患者。

肝腎功能損害

肝功能異常表現(xiàn)為ALT、ALP輕度暫時(shí)性升高，腎功能變化亦見(jiàn)BUN或Cr輕度上升。發(fā)生率分別為0.9～4.3%和0.1～0.7%37

其他實(shí)驗(yàn)室異常

嗜酸粒細(xì)胞增多、白細(xì)胞減少、血小板減少、血尿酸增高、溶血性貧血、在pH6.5～7.5%時(shí)出現(xiàn)結(jié)晶尿等。38與其他藥物相互作用(1)因抑制肝臟的藥酶系統(tǒng)，使茶堿、咖啡因的代謝減慢，血藥濃度上升，產(chǎn)生中毒癥狀。依諾沙星的影響最強(qiáng)、環(huán)丙沙星次之、培氟沙星再次之，諾氟沙星和氧氟沙星的影響不明顯。其他新品種無(wú)明顯影響(2)與非甾體抗炎藥，如布洛芬等合用，可誘發(fā)癲癇39(3)

對(duì)消化系統(tǒng)藥物的影響：喹諾酮類藥物與鎂、鋁鹽合用可降低藥物吸收，使血中藥物濃度顯著減少凡影響胃排空的藥物均能影響喹諾酮類藥物的吸收。甲氰咪胍等組胺Ｈ２受體阻滯劑可減慢萘啶酸、諾氟沙星、環(huán)丙沙星從腎小管清除，使血藥濃度升高。（4)

對(duì)抗凝劑的影響：喹諾酮類藥物抑制華法令的對(duì)映異構(gòu)體的羥化，使代謝減慢導(dǎo)致血濃度上升，可能引起出血(5)對(duì)其它抗生素的影響：喹諾酮類與氯霉素、利福平合用可產(chǎn)生拮抗作用，與氨基糖甙類或β-內(nèi)酰胺類合用時(shí)無(wú)影響。40

喹諾酮類藥物存在的問(wèn)題

與β－內(nèi)酰胺和其它藥物相比對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌(尤其是鏈球菌和腸球菌)的活動(dòng)相對(duì)較低，對(duì)厭氧菌并非最佳抗菌劑，但有的喹諾酮品種，如司氟沙星對(duì)厭氧菌的活性有較大改善。喹諾酮廣泛使用，耐藥菌出現(xiàn)的速度加快，尤其是對(duì)甲氧西林耐藥的葡萄球菌、腸球菌、空腸彎曲桿菌、淋病奈瑟菌和假單胞菌(通常由多極突變引起)尤為明顯一些品種能抑制茶堿類藥物的代謝，或引起與所用劑量相關(guān)的輕度胃腸道副作用、神經(jīng)毒性和光敏性。41喹諾酮類藥物存在的問(wèn)題喹諾酮類藥物可致某些實(shí)驗(yàn)動(dòng)物承重關(guān)節(jié)病重要注意事項(xiàng)：臨床上應(yīng)對(duì)兒童和青少年禁用（18歲以下）同時(shí)對(duì)孕婦和哺乳期婦女禁用(盡管其致畸可能性極小)。腎功能損傷者用藥時(shí)須調(diào)整用藥劑量

盡管喹諾酮有這些不足，但由于具有其它藥物無(wú)法替代的特點(diǎn)，已廣泛用于泌尿系統(tǒng)的治療，并且取得了滿意的療效42新氟喹諾酮類藥物的抗菌活性

80年代來(lái)，新氟喹諾酮類藥物(早二代)不斷出現(xiàn)，該類藥物中含有氟原子，對(duì)組織穿透力增強(qiáng)，口服后生物利用度增高，在體內(nèi)分布廣泛，可用于各種感染的治療。43新開(kāi)發(fā)(新二代+三代)的喹諾酮類藥物對(duì)氟喹諾酮類藥物的結(jié)構(gòu)加以改變，保留對(duì)革蘭氏陰性桿菌和綠膿桿菌活性，增加其對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、厭氧菌和細(xì)胞內(nèi)病原體的活性，改善藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)并降低不良反應(yīng)。44氟喹諾酮類對(duì)腸桿科菌均有強(qiáng)大抗菌作用，大腸桿菌克雷白桿菌陰溝腸桿菌產(chǎn)氣腸桿菌變形桿菌屬沙門菌屬流感桿菌，但有些品種對(duì)綠膿桿菌、不動(dòng)桿菌等的抗菌作用較差。45泌尿系統(tǒng)感染感染僅次于心血管疾病與腫瘤，位于死因的第3位，其中泌尿系統(tǒng)感染致休克死亡者居第3位，說(shuō)明它是人類健康所面臨的最嚴(yán)重的威脅之一途徑上行感染（為主，大腸桿菌E.Coli多見(jiàn)）血行感染（葡萄球菌多見(jiàn)）淋巴感染直接感染細(xì)菌的菌毛是引發(fā)感染的關(guān)鍵 ì型菌毛與膀胱上皮的甘露聚糖受體粘合，引發(fā)膀胱炎 P型菌毛與腎盂尿露上皮的受體粘合，引發(fā)腎盂腎炎46泌尿系統(tǒng)感染致病菌革蘭氏陰性桿菌最常見(jiàn)大腸桿菌約占85%以上變形桿菌、克雷白希菌屬、糞鏈球菌、綠膿桿菌等占15%革蘭氏陽(yáng)性球菌金黃色葡萄球菌、無(wú)乳鏈球菌等其它淋球菌、衣原體、支原體、霉菌、原蟲(chóng)或病毒47用藥原則選用敏感度高而合適的抗菌藥是治療的關(guān)鍵尿液中的藥物濃度應(yīng)比血液中的高數(shù)百倍數(shù)小時(shí)就應(yīng)使尿液無(wú)菌，維持7-10天，直至患者體溫正常，癥狀消失，細(xì)菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后2周治療過(guò)程中出現(xiàn)耐藥可以同時(shí)應(yīng)用兩種或兩種以上的抗菌藥物慢性泌感腎功損害時(shí)需選用對(duì)腎功影響小，蓄積作用少的抗菌藥物總之，盡早用藥，恰當(dāng)用藥，并維持足夠的用藥時(shí)間48新氟喹諾酮類藥物在泌尿外科的應(yīng)用臨床常用的品種中，環(huán)丙沙星對(duì)革蘭陰性和陽(yáng)性菌的抗菌能力最強(qiáng)。對(duì)綠膿桿菌等需氧革蘭氏陰性菌有較強(qiáng)活性。懷疑有綠膿桿菌感染，應(yīng)再加上一種氨基苷類藥物。氟喹諾酮類對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌亦具抗菌活力，但較對(duì)腸桿菌科細(xì)菌差。環(huán)丙沙星和氧氟沙星、對(duì)軍團(tuán)病菌屬、支原體屬、衣原體屬亦有一定的抗微生物作用。49目前臨床上常用的有1.諾氟沙星(Norfloxacin，NFLX)：抗菌譜廣，包括革蘭氏陽(yáng)性和陰性菌，對(duì)綠膿桿菌和其它革蘭氏陰性桿菌的作用較氨基糖甙類強(qiáng)?？诜樟己?，0.2g,每日2～4次。2.環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin)：目前所用的喹諾酮中，環(huán)丙沙星為一種廣譜的抗菌素，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性和陰性菌均有作用，對(duì)綠膿桿菌最有活力。劑量：0.2～0.4g,每日2次,靜脈注射。503.氧氟沙星(Ofloxacin)

對(duì)革蘭氏陽(yáng)性球菌的作用優(yōu)于NFLX。-劑量0.2g,每日2～3次左旋氧氟沙星(levofloxacin) 抗菌譜與氧氟沙星類似，但抗菌活性比氧氟沙星大一倍，副作用(尤其是對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng))也較輕。4.羅美沙星(Lomefloxacin)

作用與性能與NFLX相似。-劑量0.2g,每日2～3次5.氟羅沙星(Flerofloxacin)

抗菌作用與氧氟沙星相似，半衰期長(zhǎng)達(dá)10小時(shí)。-劑量:每日0.4g。51格帕沙星(grepafloxacin)對(duì)腸桿菌科細(xì)菌和綠膿桿菌的抗菌活力與環(huán)丙沙星相似，對(duì)葡萄球菌(甲氧西林敏感的金葡菌，MSSA)、淋球菌、沙眼衣原體亦有良好的作用