非小細(xì)胞肺癌免疫治療研究新進(jìn)展

非小細(xì)胞肺癌免疫治療研究新進(jìn)展

內(nèi)容治療NSCLC研究新進(jìn)展分子標(biāo)志物研究新進(jìn)展對(duì)臨床實(shí)踐的影響內(nèi)容NSCLC治療研究新進(jìn)展單藥治療聯(lián)合治療分子標(biāo)志物研究新進(jìn)展對(duì)臨床實(shí)踐的影響PD-1通路抑制劑已成為晚期NSCLC一線、后線的標(biāo)準(zhǔn)治療臨床研究研究設(shè)計(jì)主要結(jié)果KEYNOTE-024NEJM2016PD-L1≧50%人群一線NSCLC，305例Pembrolizumabvs含鉑雙藥PFS：10.3月vs6.0月HR0.50，P<0.0016月OS率：80.2%vs72.4%HR0.60，P=0.005CHECKMATE017ASCO20158009二線肺鱗癌，272例Nivolumab

vs多西他賽OS：Nivo

9.2月vs多西6.0月HR=0.59，P=0.00025CHECKMATE057ASCO

2015LAB109二線非鱗NSCLC，582例Nivolumabvs多西他賽OS：Nivo

12.2月vs多西9.4月HR=0.73，P=0.0015KEYNOTE-010Lancet2016二線NSCLC，PD-L1≧1%2/3期，1034例Pembrolizumabvs

多西他賽2mg/kg10.4vs8.5月

HR0.71,p=0.000810mg/kg12.7vs8.5月HR0.61,p<0.0001OAKESMO

2016

LBA44二線NSCLC，850例Atezolizumabvs多西他賽OS：Atezo

13.8月vs多西9.6月HR=0.73，P=0.0003KEYNOTE-024研究設(shè)計(jì)關(guān)鍵研究終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：PFS（基于RECISTv1.1，ICR）次要終點(diǎn)：OS，ORR，安全性探索性終點(diǎn)：DOR主要入組標(biāo)準(zhǔn)初治IV期NSCLCPD-L1TPS≥50%ECOGPS0-1EGFR突變/ALK基因重排陰性無(wú)未經(jīng)治的腦轉(zhuǎn)移無(wú)需要系統(tǒng)治療的自身免疫性疾病Pembrolizumab200mgIVQ3W（2年）含鉑雙藥化療（4－6周期）R(1:1)N=30516個(gè)國(guó)家，142個(gè)中心Pembrolizumab200mgIVQ3W（2年）PDaa交叉需滿足：由設(shè)盲的IRC確定為PD，并符合所有安全性標(biāo)準(zhǔn)含鉑雙藥化療方案選擇培美曲塞500mg/m2

＋卡鉑AUC5或6，

d1，q3w培美曲塞500mg/m2

＋順鉑75mg/m2，

d1，q3w紫杉醇200mg/m2＋卡鉑AUC5或6，d1，q3w吉西他濱1250mg/m2d1、8＋卡鉑AUC5或6，d1，q3w吉西他濱1250mg/m2d1、8＋順鉑75

mg/m2，d1，q3w僅適用非鱗NSCLC可選擇培美曲塞維持治療患者流1934例患者進(jìn)入篩查1729個(gè)樣本提交進(jìn)行PD-L1檢測(cè)1653個(gè)樣本可評(píng)估PD-L11153個(gè)TPS＜50%500個(gè)TPS≥50%(30%)PD-L1篩查305例患者隨機(jī)分配aPembrolizumab154例接受分配154例接受治療74例正在進(jìn)行80例終止-51例疾病進(jìn)展-17例AE-6例死亡-4例患者退出-1例醫(yī)生決定-1例完全緩解ITT人群中23%(35/154)的患者接受后續(xù)的治療排除正在接受治療患者44%的患者(35/80)接受后續(xù)的治療33/35接受含鉑方案治療15例正在進(jìn)行29例完成治療106例中止治療-69例疾病進(jìn)展-16例AE-9例死亡-5例患者退出-7例醫(yī)生決定化療151例接受分配150例b接受治療48%10%66例在研究中交叉只pembro組＋9例接受額外抗PD-1治療ITT人群中的50％（75/151）排除正在接受治療患者的54％（75/136）KENOTE-024:PFS與OS事件(N)中位(月)HR(95%Cl)P值Pembro(n=154)7310.30.50(0.37-0.68)<0.001化療(n=151)1166.0事件(N)中位(月)HR(95%Cl)P值Pembro(n=154)44NR0.60(0.41-0.89)0.005化療(n=151)64NR80%72%70%54%0369121518020406080100OS(%)時(shí)間(月)2162%50%48%15%0369121518020406080100PFS(%)時(shí)間

(月)由于pembrolizumab療效優(yōu)越DMC建議停止該研究ORRPembro組緩解N＝69化療組緩解N＝42TTR，月中位（范圍）2.2（1.4－8.2）2.2（1.8－12.2）DOR，月中位（范圍）NR（1.9＋－14.5＋）6.3（2.1＋

-12.6＋）n=6n=63n=1n=41ORR,%(95%CI)45%28%Δ17%P=0.0011基于RECISTv1.1，IRC數(shù)據(jù)截至日期：2016年5月9日藥物暴露與安全性總結(jié)Pembro組N＝154化療組N＝151暴露時(shí)間，中位（范圍）7.0月（1天－18.7月）3.5月（1天－16.8月）治療相關(guān)不良反應(yīng)，n（％）113（73）135（90）3－4級(jí)40（26）77（51）

嚴(yán)重33（21）31（21）

致停藥11（7）16（11）

致死1（<1）3（2）III期OAK研究設(shè)計(jì)Atezolizumab1200mgivq3w多西他賽

75mg/m2ivq3w局部晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC接受過(guò)1-2線化療，包括至少一次含鉑治療任何PD-L1狀態(tài)N=1225例患者入組aR1:1進(jìn)展或無(wú)臨床獲益進(jìn)展分層因素PD-L1表達(dá)組織類型化療線數(shù)主要研究終點(diǎn)(入組前850例患者)ITT人群OSTC或ICPD-L1≥1%患者的OS次要研究終點(diǎn)：ORR，PFS，DoR，Safetya預(yù)先指定的前850例患者的檢驗(yàn)效能足夠兩個(gè)共主要研究終點(diǎn)：ITT人群和TC1/2/3或IC1/2/3亞組的OSTC：腫瘤細(xì)胞，IC：腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞

OAK研究：Atezolizumab顯著延長(zhǎng)總?cè)巳篛Sa

分層HR.Atezolizumab多西他賽中位9.6個(gè)月(95%CI,8.6,11.2)中位13.8個(gè)月(95%CI,11.8,15.7)OS(%)月HR,0.73a(95%CI,0.62,0.87)P=0.0003至少隨訪：19個(gè)月55%40%41%27%18個(gè)月

OS12個(gè)月

OSPFS

研究者評(píng)估的PFS，依據(jù)RECISTv1.1a

分層HR（ITT,TC1/2/3或IC1/2/3)，未分層HR（亞組）bP值用于表述目的TC,腫瘤細(xì)胞;IC,腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞;OS,總體生存.Atezolizumab(n=425)多西他賽(n=425)HR,0.95a(95%CI,0.82,1.10)P=0.4928bITT人群PFS中位4.0個(gè)月(95%CI,3.3,4.2)中位2.8個(gè)月(95%CI,2.6,3.0)0369121518212427時(shí)間(月)0102030405060708090100PFS(%)亞組TC3或IC3TC2/3或IC2/3TC1/2/3或CI1/2/3aTC0和IC0ITTaN=42.62.8N=44.04.0中位PFS(月)Atezolizumab多西他賽0.212HRa0.630.760.951.000.91Atezolizumab更好多西他賽更好ORR和DOR持續(xù)反應(yīng)Atezolizumab多西他賽ITTN=58N=57持續(xù)反應(yīng)中52%18%中位時(shí)間（月）16.36.2TC1/2/3或IC1/2/3N=43N=36持續(xù)反應(yīng)中47%11%中位時(shí)間（月）16.06.2TC0或IC0N=14N=21持續(xù)反應(yīng)中71%29%中位時(shí)間（月）NE6.2TC3或IC3TC2/3或IC2/3TC1/2/3或IC1/2/3TC0或IC0ITT850ORR(%)客觀反應(yīng)率研究者評(píng)估經(jīng)確認(rèn)的ORR，依據(jù)RECISTv1.1DOR，持續(xù)反應(yīng)；NE，未評(píng)估；ORR，客觀反應(yīng)率TC，腫瘤細(xì)胞；IC，腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞安全性總結(jié)AtezolizumabN=609多西他賽N=578中位治療持續(xù)時(shí)間3.4月a2.1月治療≥12個(gè)月的患者

20.5%2.4%所有級(jí)別AEs，任何原因

治療相關(guān)的AEs94%64%96%86%3-4級(jí)AEs，任何原因

治療相關(guān)的3-4級(jí)AEs37%15%54%43%5級(jí)AEs，任何原因

治療相關(guān)的5級(jí)AEs2%0%2%0.2%b導(dǎo)致終止治療的AEs8%19%導(dǎo)致終止劑量調(diào)整、延遲或中斷治療的AEs25%36%a39%的患者接受了Atezolizumab的進(jìn)展后治療b

呼吸道感染內(nèi)容NSCLC治療研究新進(jìn)展單藥治療聯(lián)合治療分子標(biāo)志物研究新進(jìn)展對(duì)臨床實(shí)踐的影響KEYNOTE-021G隊(duì)列Pembrolizumab200mgQ3w2年+卡鉑AUC5mg/ml/min+培美曲塞500mg/m2

Q3W4周期卡鉑AUC5mg/ml/min+培美曲塞500mg/m2

Q3W4周期主要納入標(biāo)準(zhǔn)未經(jīng)治療的IIIB或IV期非鱗NSCLCEGFR敏感突變和ALK融合陰性可供PD-L1檢測(cè)的標(biāo)本ECOG評(píng)分0-1無(wú)未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移無(wú)間質(zhì)性肺病或肺炎需要系統(tǒng)性類固醇治療R1:1N=123Pembrolizumab200mgQ3w2年P(guān)D研究終點(diǎn)主要研究終點(diǎn)：ORR（RECISTv1.1，設(shè)盲，

獨(dú)立中央評(píng)審）關(guān)鍵次要研究終點(diǎn)：PFS其它次要研究終點(diǎn)：OS，安全性，PD-L1表達(dá)與治療活性PD=疾病進(jìn)展a.隨機(jī)分層因素：PD-L1TPS<1%vs≥1%b.允許培美曲塞500mg/m2Q3W維持治療客觀反應(yīng)率

RECISTv1.1盲目，獨(dú)立的中央審查Pembro+化療有反應(yīng)患者N=33單純化療有反應(yīng)患者N=18TTR，中位時(shí)間（范圍）1.5月(1.2-12.3)2.7月(1.1-4.7)DOR，中位時(shí)間（范圍）NR(1.4+-13.0+)NR(1.4+-15.2+)持續(xù)反應(yīng)患者a，n（%）29(88)14(78)Pembro+化療單純化療?26%P=0.0016ORR(95%CI)DOR=持續(xù)反應(yīng)；TTR=反應(yīng)時(shí)間a,存活且沒(méi)有疾病進(jìn)展數(shù)據(jù)截止日期：2016/8/8PFS

數(shù)據(jù)截止：2016年8月05101520時(shí)間(月)020406080100PFS(%)事件，nHR(95%CI)Pembro+化療(n=60)230.53(0.31-0.91)P=0.0102化療(n=63)3377%63%13.0月8.9月650OS

數(shù)據(jù)截止：2016年8月事件，nHR(95%CI)Pembro+化療(n=60)130.90(0.42-1.91)化療(n=63)1405101520時(shí)間(月)020406080100OS

(%)1275%72%暴露與AE總結(jié)Pembro+化療N=59單純化療N=62暴露，中位（范圍）8.0個(gè)月（1天-16.1個(gè)月）4.9個(gè)月（1天-15.3個(gè)月）治療相關(guān)AEs，n（%）55(93)56(90)3-4級(jí)AEs23(39)16(26)

致終止治療的AEs6(10)8(13)

致死的AEs1(2)2(3)數(shù)據(jù)截止日期：2016/8/8lllB/Ⅳ期NSCLC（任何病理類型），既往未接受化療，ECOGPS0或1Nivo3mg/kgQ2WaNivo3mg/kgQ2W+Ipi1mg/kgQ12wbNivo3mg/kgQ2W+Ipi1mg/kgQ6wb直到疾病進(jìn)展C或不可耐受的毒性主要終點(diǎn)：安全性和耐受性次要終點(diǎn)：ORR（RECISTv1.1）和24周PFS率探索性終點(diǎn)：OS，根據(jù)PD-L1表達(dá)狀態(tài)的療效分析數(shù)據(jù)更新d，單藥隊(duì)列中位隨訪22m，聯(lián)合治療隊(duì)列中位隨訪16m。-對(duì)比前期數(shù)據(jù)隨訪增加，單藥隊(duì)列+~18m1，聯(lián)合隊(duì)列+~6m2I期ChecMate012研究設(shè)計(jì)：

Nivolumab±Ipilimumab一線治療NSCLCClinicalTnumberNCT01454102；a：治療分配非隨機(jī)；b:治療分配隨機(jī)，早期隊(duì)列評(píng)估其它劑量方案2，c:如果評(píng)估有臨床獲益，患者允許進(jìn)展后繼續(xù)治療，參考RECISTv1.1-鑒定的進(jìn)展；d：數(shù)據(jù)截止2016.9月。CheckMate012：ORR單藥組5例CR(10%)(其中1例PD-L1表達(dá)<1%)聯(lián)合組6例CR(8%)(其中3例PD-L1表達(dá)<1%)100806040200n4357922321132850191646321312總?cè)巳?lt;1%≥1%≥50%Nivo3Q2W+lpi1Q6/12WNivo3Q2WPD-L1表達(dá)ORR(%)7752PFS100806040200061218243036424810080604020006121824303642481008060402000612182430364248100806040200061218243036424810080604020006121824303642481008060402000612182430364248PFS(%)PFS(%)月月月Nivo3Q2W+lpi1Q6/12WNivo3Q2W全組(n=77)中位8.0月(95%CI4.1,13.2)≥1%PD-L1(n=46)中位12.7月(95%CI7.8,23.0)中位NR(95%CI7.8,NR)中位3.6月(95%CI2.3,6.6)中位3.5月(95%CI2.2,6.6)中位8.3月(95%CI2.2,NR)≥50%PD-L1(n=13)全組(n=52)≥1%PD-L1(n=32)≥50%PD-L1(n=12)OS100806040200061218243036424810080604020006121824303642481008060402000612182430364248100806040200061218243036424810080604020006121824303642481008060402000612182430364248OS(%)OS(%)月月月Nivo3Q2W+ipi1Q6/12WNivo3Q2W全組(n=77)≥1%PD-L1(n=46)≥50%PD-L1(n=13)全組(n=52)≥1%PD-L1(n=32)≥50%PD-L1(n=12)1年生存率:76%1年生存率:87%1年生存率:100%1年生存率:73%1年生存率:69%1年生存率:83%PD-L1表達(dá)≥1%患者的療效NIVO3Q2W(n=32)NIVO3Q2W+IPI1Q12W(n=23)NIVO3Q2W+IPI1Q6W(n=23)ORR(%)9（28）13（57）13（57）中位PFS(月)3.510.413.295%CI2.2-6.66.4-未達(dá)到3.5-23.01年OS(%)699183安全性沒(méi)有出現(xiàn)治療相關(guān)死亡隨訪6個(gè)月后，Q12W和Q6W聯(lián)合組中，聯(lián)合治療的治療相關(guān)不良事件發(fā)生率和既往報(bào)告相似1所有級(jí)別NIVO3Q2W(n=52)NIVO3Q2W+IPI1Q12W(n=38)NIVO3Q2W+IPI1Q6W(n=39)治療相關(guān)毒性(%)738474導(dǎo)致治療中止的治療相關(guān)毒性(%)1218183-4級(jí)NIVO3Q2W(n=52)NIVO3Q2W+IPI1Q12W(n=38)NIVO3Q2W+IPI1Q6W(n=39)治療相關(guān)毒性(%)194231導(dǎo)致治療中止的治療相關(guān)毒性(%)1288內(nèi)容治療NSCLC研究新進(jìn)展分子標(biāo)志物研究新進(jìn)展對(duì)臨床實(shí)踐的影響薈萃分析提示，PD-L1+與更差的預(yù)后相關(guān)腫瘤/研究類型樣本量（例）研究結(jié)論參考文獻(xiàn)泛腫瘤薈萃分析3107不佳PinWu,etal.Plosone2015.腎癌薈萃分析1323不佳RobertoIacovelli,etal.TargetedOncology2016.NSCLC薈萃分析

877不佳Ze-JunZhou,etal.TLCR2015.NSCLCPD-L1表達(dá)檢測(cè)，未統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)*TC3orIC3=TC≥50%orIC≥10%PD-L1+;TC2/3orIC2/3=TCorIC≥5%PD-L1+;

TC1/2/3orIC1/2/3=TCorIC≥1%PD-L1+;TC0andIC0=TCandIC<1%PD-L1+,respectivelyAtezolizumabNivolumabPembrolizumabDurvalumab檢測(cè)抗體1SP142228-8122C31SP2633IHC平臺(tái)1Ventana1Dako1Dako1Ventana3所檢測(cè)的細(xì)胞ICandTC1,2TC1TC1TC1NSCLCPD-L1

預(yù)估~46%1PD-L1+as≥5%

ofTCsPD-L1+as≥50%

ofTCs~25%116%*237%*268%*2PD-L1+as≥25%

ofTCs~48%4Anyway,PD-L1+與預(yù)測(cè)密切相關(guān)，ORR100806040200ORR

(%)43237752171444323526282018181312509278446440543157281814<1%≥1%≥5%≥10%≥25%≥50%全部Nivo3Q2W+lpi1Q6/12W(匯總)Nivo3Q2WCheckMate-012Keynote-001,pembrolizumabPD-L1+與預(yù)測(cè)密切相關(guān)，PFSKeynote-001,pembrolizumabPOPLAR,AtezolizumabPD-L1+與預(yù)測(cè)密切相關(guān)，OSOAK,AtezolizumabKeynote-001,pembrolizumabPD-L1并非唯一!BiomarkerinvestigationsTILs/

immunoscore

(eg,CD4andCD8Tcells)GeneexpressionsignaturesOthertumorimmunemarkerexpression

(eg,CTLA-4,PD-L2)Mutationalload/burden,

neo-antigensTCRsequencingOtherknownoncogenic

drivermutations

(eg,EGFR,KRAS,BRAF)T