質(zhì)量管理體系介紹

質(zhì)量管理體系介紹濟(jì)南明鑫制藥股份有限公司質(zhì)量保證部馬興文2015年12月20日第1頁，共243頁。學(xué)習(xí)內(nèi)容質(zhì)量管理體系概述藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理六大系統(tǒng)介紹機(jī)構(gòu)與人員系統(tǒng)1物料系統(tǒng)2第2頁，共243頁。生產(chǎn)系統(tǒng)3廠房設(shè)施設(shè)備系統(tǒng)4

質(zhì)量保證系統(tǒng)5質(zhì)量控制系統(tǒng)（實(shí)驗(yàn)室）6第3頁，共243頁。質(zhì)量管理體系概述第4頁，共243頁。什么是質(zhì)量管理體系？在質(zhì)量方面指揮和控制組織的管理體系。是企業(yè)內(nèi)部建立的、為保證產(chǎn)品質(zhì)量或質(zhì)量目標(biāo)所必需的、系統(tǒng)的質(zhì)量活動。第5頁，共243頁。公司質(zhì)量理念產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)系企業(yè)生命藥品質(zhì)量關(guān)系人的生命

第6頁，共243頁。公司質(zhì)量管理體系建立基礎(chǔ)《藥品管理法》及相關(guān)法律法規(guī)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010版）《中國藥典》《歐洲藥典》《美國藥典》等第7頁，共243頁。公司質(zhì)量管理體系圖介紹QA原材料QA入庫QC倉儲監(jiān)督先進(jìn)先出憑請驗(yàn)單取樣，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)車間生產(chǎn)QA生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制與監(jiān)督合格不合格QA評價(jià)不合格品批準(zhǔn)返工處理方法成品QA審核批記錄，實(shí)行批評價(jià)審核，審核檢驗(yàn)報(bào)告書，放行成品QC按請驗(yàn)單抽樣，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，發(fā)出“檢驗(yàn)報(bào)告書”，留樣、穩(wěn)定性考察工藝用水檢驗(yàn)、塵埃粒子檢測、生物檢測入庫銷售QA倉儲監(jiān)督先進(jìn)先銷QA售后服務(wù)，處理客戶投訴QC第8頁，共243頁。質(zhì)量管理的八大原則（1）以顧客為中心（2）領(lǐng)導(dǎo)作用

（3）全員參與（4）過程方法（5）管理的系統(tǒng)方法（6）持續(xù)改進(jìn)（7）基于事實(shí)的決策方法（8）互利的供方關(guān)系第9頁，共243頁。建立完善質(zhì)量管理體系的重要性齊二藥事件

2006年4月24日起，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院有患者使用齊齊哈爾第二制藥廠生產(chǎn)的亮菌甲素注射液后出現(xiàn)急性腎衰竭臨床癥狀。廣東省藥品檢驗(yàn)所緊急檢驗(yàn)查明，該批號亮菌甲素注射液中含有毒有害物質(zhì)二甘醇。經(jīng)衛(wèi)生部、國家食品藥品監(jiān)督管理局組織醫(yī)學(xué)專家論證，二甘醇是導(dǎo)致事件中患者急性腎功能衰竭的元兇。事件中共有65名患者使用了該批號亮菌甲素注射液，導(dǎo)致13名患者死亡，另有2名患者受到嚴(yán)重傷害。第10頁，共243頁。

經(jīng)食品藥品監(jiān)管部門、公安部門聯(lián)合查明，齊二藥廠原輔料采購、質(zhì)量檢驗(yàn)工序管理不善，相關(guān)主管人員和相關(guān)工序責(zé)任人違反有關(guān)藥品采購及質(zhì)量檢驗(yàn)的管理規(guī)定，購進(jìn)了以二甘醇冒充的丙二醇并用于生產(chǎn)亮菌甲素注射液，最終導(dǎo)致嚴(yán)重后果。齊二藥廠五名責(zé)任人及銷售假丙二醇的犯罪分子均被警方抓捕歸案，目前都已被判處7年以下的有期徒刑，第11頁，共243頁。

黑龍江省食品藥品監(jiān)管局吊銷齊二藥廠《藥品生產(chǎn)許可證》，并處以1000多萬元的巨額罰款，該廠一百七十多個(gè)藥品批準(zhǔn)文號自動作廢。受到該藥傷害的患者或家屬將齊二藥廠、中山三院、藥品經(jīng)銷商廣東醫(yī)保公司、金蘅源公司告上法庭，索取高額的民事賠償。廣州市中級人民法院已作出終審判決，中山三院、藥品經(jīng)銷商要承擔(dān)連帶賠償責(zé)任。

第12頁，共243頁。質(zhì)量管理六大系統(tǒng)介紹第13頁，共243頁。質(zhì)量管理體系六大系統(tǒng)

質(zhì)量管理體系物料系統(tǒng)機(jī)構(gòu)與人員系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室控制廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)質(zhì)量保證系統(tǒng)生產(chǎn)系統(tǒng)第14頁，共243頁。質(zhì)量管理體系之

--機(jī)構(gòu)與人員第15頁，共243頁。副總經(jīng)理研究院質(zhì)量放行人質(zhì)量受權(quán)人計(jì)量電氣部董事長總經(jīng)理人力資源部質(zhì)量檢驗(yàn)部采購物控部質(zhì)量保證部國內(nèi)貿(mào)易部安全環(huán)保部生產(chǎn)運(yùn)行部生產(chǎn)車間機(jī)械動力部醫(yī)貿(mào)公司國際貿(mào)易部

公司組織機(jī)構(gòu)圖副總經(jīng)理第16頁，共243頁。質(zhì)量保證部門--QA：

==供應(yīng)商的審計(jì)和批準(zhǔn)

==各類有關(guān)質(zhì)量的文件的審核和批準(zhǔn)

==倉儲和生產(chǎn)現(xiàn)場的GMP符合性的監(jiān)督

==產(chǎn)品（成品）放行

==產(chǎn)品國外注冊和客戶GMP審計(jì)

==其它一切與質(zhì)量有關(guān)的事務(wù)各部門主要職責(zé)第17頁，共243頁。各部門主要職責(zé)QC：負(fù)責(zé)進(jìn)廠原輔料、包裝材料、出廠成品的取樣及檢驗(yàn)；負(fù)責(zé)工藝用水、潔凈廠房塵埃粒子、微生物的檢測。機(jī)械動力部：負(fù)責(zé)公司動力、能源、設(shè)備、建筑物、構(gòu)筑物的管理及組織設(shè)備設(shè)施的安裝運(yùn)行確認(rèn)。計(jì)量電氣部：負(fù)責(zé)制定、完善計(jì)量檢測的質(zhì)量保證體系，負(fù)責(zé)選擇、配置滿足使用要求的計(jì)量器具，負(fù)責(zé)計(jì)量器具的采購、搬運(yùn)、校準(zhǔn)、維修等的管理及適用性評價(jià)。第18頁，共243頁。各部門主要職責(zé)人力資源部：負(fù)責(zé)人力資源配置及人員培訓(xùn)的綜合管理。生產(chǎn)運(yùn)行部：負(fù)責(zé)組織全公司的日常生產(chǎn)計(jì)劃、指揮及調(diào)度工作。采購物控部：負(fù)責(zé)生產(chǎn)所需原輔料、包裝材料的采購供應(yīng)，負(fù)責(zé)物料運(yùn)輸及倉儲管理。第19頁，共243頁。各部門主要職責(zé)國內(nèi)貿(mào)易部：負(fù)責(zé)原料藥的國內(nèi)銷售。國際貿(mào)易部：負(fù)責(zé)原料藥的國外銷售。醫(yī)藥貿(mào)易公司：負(fù)責(zé)制劑的國內(nèi)銷售。生產(chǎn)車間：負(fù)責(zé)按GMP要求組織生產(chǎn)。研究院：負(fù)責(zé)新產(chǎn)品的研制開發(fā)及申報(bào)注冊并負(fù)責(zé)部分新產(chǎn)品的生產(chǎn)。安全環(huán)保部：負(fù)責(zé)公司安全生產(chǎn)、環(huán)境保護(hù)及ISO14001環(huán)境管理體系的運(yùn)行。第20頁，共243頁。質(zhì)量管理體系之

--物料系統(tǒng)的管理第21頁，共243頁。定義物料的管理供應(yīng)商的管理第22頁，共243頁。一、定義物料(material)：指原料、輔料和包裝材料等。例如：化學(xué)藥品制劑的原料是指原料藥；原料藥的原料是指用于原料藥生產(chǎn)的除包裝材料以外的其他物料。供應(yīng)商（Supplier）：提供物料、設(shè)備、儀器、試劑、服務(wù)等產(chǎn)品的組織或個(gè)人，包括生產(chǎn)商及供貨商。生產(chǎn)商是指生產(chǎn)并提供產(chǎn)品的。供貨商是指提供產(chǎn)品的，僅僅負(fù)責(zé)物料的經(jīng)營。第23頁，共243頁。二、物料的管理（1）物料的分類對物料實(shí)行A、B、C三級管理，按物料對產(chǎn)品質(zhì)量、技經(jīng)指標(biāo)等的影響程度及物料本身質(zhì)量穩(wěn)定情況，分為A、B、C三類管理。第24頁，共243頁。二、物料的管理A類物料A）關(guān)鍵物料，對產(chǎn)品質(zhì)量有明顯影響的物料，原料藥起始物料，精制溶媒和合成API結(jié)構(gòu)所需的重要物料等。b)用于原料藥生產(chǎn)的對產(chǎn)品質(zhì)量、技經(jīng)指標(biāo)等影響較大的化工原料；c)具有瘋牛?。˙SE）、感染性海綿狀腦?。═SE）、轉(zhuǎn)基因生物（GMO）風(fēng)險(xiǎn)的物質(zhì)；第25頁，共243頁。二、物料的管理d)制劑原輔料，包括原料藥、輔料等；e)直接接觸藥品的內(nèi)包材；f)標(biāo)簽及印有標(biāo)簽內(nèi)容的包裝材料，如藥品標(biāo)簽、印刷紙盒、鋁塑組合蓋、說明書、紙箱、紙盒、收縮膜、原料藥用包裝桶、編織袋，以及出口原料藥用托盤、布基膠帶、封條等。

g)其他：對產(chǎn)品信息產(chǎn)生影響的或?qū)Ξa(chǎn)品質(zhì)量有影響的輔助物料如印字油墨等。第26頁，共243頁。二、物料的管理B類物料a)除A類以外的生產(chǎn)用原料；b)生產(chǎn)中影響產(chǎn)品質(zhì)量的直接接觸物料的消耗性材料，包括篩網(wǎng)、濾包等c)制劑包裝用格架、泡沫盒、原料包裝用墊板、桶的防盜扣、封箱膠帶等。d)發(fā)運(yùn)用的外包裝材料，如打包帶、纏繞膜、打包扣等；第27頁，共243頁。二、物料的管理C類物料：a)五金及非生產(chǎn)用的試劑、試藥等材料；b)試驗(yàn)室用的化工原料；c)倉庫\車間周轉(zhuǎn)用托盤。第28頁，共243頁。二、物料的管理（2）物料的采購化工產(chǎn)品、原料藥、制劑產(chǎn)品使用的原輔料、包裝材料的采購依據(jù)公司下達(dá)的產(chǎn)品產(chǎn)量計(jì)劃及消耗定額，由采購物控部編制采購計(jì)劃，采購。在批準(zhǔn)的供應(yīng)商目錄內(nèi)采購。第29頁，共243頁。二、物料的管理（3）物料的檢驗(yàn)

a）采購的物料由倉庫保管員按照規(guī)定進(jìn)行驗(yàn)收。b）驗(yàn)收合格后，由倉庫保管員請驗(yàn)，QC進(jìn)行現(xiàn)場取樣。C）QC根據(jù)QA制定物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程檢驗(yàn)，并出具報(bào)告。第30頁，共243頁。二、物料的管理（3）物料的發(fā)放與使用A）對于合格的物料，倉庫保管員根據(jù)車間的生產(chǎn)計(jì)劃需求進(jìn)行發(fā)放。B）車間對領(lǐng)用的物料認(rèn)真核對，正確標(biāo)識，并按照生產(chǎn)任務(wù)投料。C）物料的發(fā)放及使用過程中要建立物料發(fā)放與使用記錄，并做好標(biāo)志，確保使用正確無誤，并由追蹤性。第31頁，共243頁。二、物料的管理（4）標(biāo)簽及包裝材料管理包裝材料：用于藥品及食品包裝的各種材料總稱。標(biāo)簽：藥品的標(biāo)簽是指藥品包裝上印有或者貼有的內(nèi)容，分為內(nèi)標(biāo)簽和外標(biāo)簽。印刷包裝材料：印有產(chǎn)品名稱、適應(yīng)癥、批準(zhǔn)文號、生產(chǎn)企業(yè)等內(nèi)容的包裝材料，包括標(biāo)簽、印刷內(nèi)包裝材料，印刷紙盒紙箱等。內(nèi)包材：內(nèi)包材是指直接接觸藥品的包裝材料。第32頁，共243頁。二、物料的管理管理要求：專人管理：包裝材料應(yīng)當(dāng)由專人按照操作規(guī)程發(fā)放，并采取措施避免混淆和差錯(cuò)，確保用于藥品生產(chǎn)的包裝材料正確無誤。專庫（或區(qū)）管理：印刷包裝材料應(yīng)當(dāng)設(shè)置專門區(qū)域妥善存放。第33頁，共243頁。二、物料的管理法規(guī)符合：藥品的包裝印刷文字及版式設(shè)計(jì)要符合藥監(jiān)部門的法令法規(guī)。物料平衡：發(fā)放量、使用量、結(jié)存量應(yīng)進(jìn)行平衡。不合格標(biāo)簽、說明書及印刷紙盒等印有標(biāo)簽內(nèi)容的印刷包材不得退貨，作報(bào)廢銷毀處理。特殊情況需退貨的紙箱應(yīng)對文字做一定破壞才能退貨，并有相應(yīng)的批準(zhǔn)及記錄。第34頁，共243頁。二、物料的管理標(biāo)簽不得以任何形式轉(zhuǎn)讓、出售或外流，不得涂改或移作它用。標(biāo)簽、說明書專庫、專柜，按品種分類加鎖保管。包裝材料在倉庫實(shí)行分類、分區(qū)、分批存放。印刷紙盒的品種、規(guī)格和數(shù)量必須嚴(yán)格管理。第35頁，共243頁。三、供應(yīng)商的管理（1）供應(yīng)商的分類對供應(yīng)商也實(shí)行A、B、C三級管理，供應(yīng)A類物料的供應(yīng)商為A類供應(yīng)商；供應(yīng)B類物料的供應(yīng)商為B類供應(yīng)商；供應(yīng)C類物料的供應(yīng)商為C類供應(yīng)商。第36頁，共243頁。三、供應(yīng)商的管理（2）供應(yīng)商的評估A類和B類供應(yīng)商的定期評價(jià)

年度評定供應(yīng)商現(xiàn)狀調(diào)查現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)等。第37頁，共243頁。三、供應(yīng)商的管理（3）供應(yīng)商的變更要求：更換供應(yīng)商時(shí)應(yīng)按照批準(zhǔn)的程序進(jìn)行更換。原料藥的起始物料的生產(chǎn)商變更、制劑用原料藥的生產(chǎn)商、內(nèi)包材的材質(zhì)變更屬于重大變更，其余A類物料及供應(yīng)商的變更屬于一般變更，B類物料及供應(yīng)商的變更屬于微小變更，除非經(jīng)過評估應(yīng)需提高變更控制程度的。第38頁，共243頁。變更流程第39頁，共243頁。三、供應(yīng)商的管理供應(yīng)商目錄的管理每年QA會同采購物控部、車間等有關(guān)部門修訂A類和B類物料供應(yīng)商名錄，A類供應(yīng)商名錄由公司分管領(lǐng)導(dǎo)批準(zhǔn)，B類供應(yīng)商名錄由QA批準(zhǔn)。采購物控部必須按“供應(yīng)商名錄”列出的供應(yīng)商進(jìn)行采購，未經(jīng)許可不得新增采購來源。C類供應(yīng)商名錄由采購物控部制定，報(bào)QA備案。供應(yīng)商目錄每年由QA組織修訂一次。第40頁，共243頁。三、供應(yīng)商的管理采購物控部應(yīng)分別建立A、B、C類供應(yīng)商檔案，由專人負(fù)責(zé)。供應(yīng)商檔案必須包括:供應(yīng)商概況、營業(yè)執(zhí)照、稅務(wù)登記證、組織機(jī)構(gòu)代碼證、聯(lián)系方式、生產(chǎn)工藝描述、供應(yīng)商業(yè)績評定表及供應(yīng)商現(xiàn)狀調(diào)查表。新增的供應(yīng)商檔案中還應(yīng)包括：變更申請表、供應(yīng)商調(diào)查表。第41頁，共243頁。質(zhì)量管理體系之

--生產(chǎn)系統(tǒng)的管理第42頁，共243頁。批號的管理標(biāo)識的管理清場的管理第43頁，共243頁。批號的管理第44頁，共243頁。一、定義二、批號的編制原則三、生產(chǎn)日期、有效期、失效期第45頁，共243頁。一、定義批：在規(guī)定限度內(nèi)具有均一性質(zhì)和質(zhì)量，并在一定生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)出來的一定數(shù)量的產(chǎn)品。批號：用于識別“批”的一組數(shù)字或字母加數(shù)字。用之可以追溯和審查該批藥品的生產(chǎn)歷史。商業(yè)批：是針對客戶或合同要求混合生產(chǎn)批以增加單批規(guī)模，用于銷售而形成的批產(chǎn)品。商業(yè)批的形成是將具有同一規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)的物料混合以得到均勻的產(chǎn)品，混合前每一個(gè)將混合的批號應(yīng)是用確定的同一工藝生產(chǎn)的，而且每批都經(jīng)分析檢驗(yàn)并證明是符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的。余品：每批產(chǎn)品包裝剩余的尾料。第46頁，共243頁。二、批號的編制原則（1）原料藥原料藥成品的生產(chǎn)批號以一個(gè)混合設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品為一批，一般以七位數(shù)排列，年（后2位）+月（2位）+劑型號（2位）+流水號（2位）。

第47頁，共243頁。二、批號的編制原則（2）固體制劑（片劑、膠囊劑、顆粒劑與其他）不分品種規(guī)格按月編制流水號，年（后2位）+月（2位）+劑型號（2位）+流水號（2位），共八位數(shù)字。（5）化工產(chǎn)品、醫(yī)藥中間體按年（后2位）+月（2位）+三位年流水號，共七位數(shù)排列。第48頁，共243頁。三、生產(chǎn)日期、有效期、失效期（1）原料藥明鑫制藥：生產(chǎn)批結(jié)束后包裝剩余料，返回脫色、精制等工序，不將余料混入下批成品中。在國內(nèi)銷售的產(chǎn)品：有效期為生產(chǎn)日期加效期后的月份提前一個(gè)月，表示為“有效期至XXXX年XX月”。銷往國外的產(chǎn)品：有效期為生產(chǎn)日期加效期后的月和日，提前一天，例如：2016年01月02日的生產(chǎn)日期，三年有效期2019年01月01日到期。第49頁，共243頁。三、生產(chǎn)日期、有效期、失效期（2）

（3）固體制劑（片劑、膠囊劑、顆粒劑與其他）以備料日期為生產(chǎn)日期，以一個(gè)混合器一次混合得到的物料為一批。第50頁，共243頁。

標(biāo)識管理第51頁，共243頁。一、產(chǎn)品標(biāo)識二、物料的標(biāo)識三、產(chǎn)品的追溯四、設(shè)備的標(biāo)識第52頁，共243頁。一、產(chǎn)品標(biāo)識1本公司生產(chǎn)的原料藥（1）標(biāo)識形式：用外包裝上的標(biāo)簽/插頁或嘜頭標(biāo)識。（2）標(biāo)識內(nèi)容：本國品標(biāo)識的內(nèi)容包括：藥品名稱、生產(chǎn)批號、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、批準(zhǔn)文號、包裝規(guī)格、生產(chǎn)日期、有效期、生產(chǎn)企業(yè)、貯藏及運(yùn)輸注意事項(xiàng)或其他標(biāo)記。出國品標(biāo)識的內(nèi)容包括：藥品名稱、生產(chǎn)批號、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、包裝規(guī)格、生產(chǎn)日期、失效期/復(fù)驗(yàn)期、生產(chǎn)企業(yè)、生產(chǎn)地址，或者按顧客要求增加相關(guān)標(biāo)識。第53頁，共243頁。一、產(chǎn)品標(biāo)識2制劑成品標(biāo)簽分為內(nèi)標(biāo)簽和外標(biāo)簽。內(nèi)標(biāo)簽內(nèi)容至少包括：通用名稱、規(guī)格、生產(chǎn)批號等內(nèi)容。外標(biāo)簽內(nèi)容至少包括：藥品名稱、成份、規(guī)格、適應(yīng)癥、用法用量、生產(chǎn)企業(yè)、批準(zhǔn)文號、生產(chǎn)批號、生產(chǎn)日期、有效期。第54頁，共243頁。一、產(chǎn)品標(biāo)識標(biāo)識形式：通用外包裝箱用箱貼標(biāo)識，專用箱(盒)標(biāo)識直接印制在箱(盒)面上，產(chǎn)品包裝時(shí)加蓋批號、生產(chǎn)日期、有效期等。注射劑在安瓿上印字標(biāo)識，針盒為印刷品，標(biāo)簽內(nèi)容直接印在小盒上;輸液瓶以標(biāo)簽標(biāo)識。固體制劑（包括保健品）在包裝瓶/盒上印字或標(biāo)簽標(biāo)識。部分片劑可使用帶字片模，膠囊劑可使用印字膠囊。軟膏劑以軟管上印字標(biāo)識。第55頁，共243頁。一、產(chǎn)品標(biāo)識3進(jìn)廠化工原料、原輔料、包裝材料、出廠的化工產(chǎn)品標(biāo)識內(nèi)容至少包括：品名、規(guī)格、生產(chǎn)廠家、產(chǎn)品批號。標(biāo)識形式：汽車液體原料憑貨物清單標(biāo)識；液體貯罐在貯罐外注明品名標(biāo)識，標(biāo)識牌上標(biāo)明品名、批號；固體物料、桶裝液體原料逐件標(biāo)識品名、批號，檢驗(yàn)合格后逐件標(biāo)識我公司給定的批號。第56頁，共243頁。一、產(chǎn)品標(biāo)識4生產(chǎn)過程的中間體標(biāo)識內(nèi)容：品名、批號、數(shù)/批量。標(biāo)識形式：以物料卡或憑貨位牌逐件標(biāo)識。第57頁，共243頁。二、物料狀態(tài)標(biāo)識待檢（或等待）：以黃色標(biāo)牌標(biāo)識。合格：以綠色標(biāo)牌標(biāo)識。不合格：專區(qū)存放，以紅色標(biāo)牌和紅色線繩圍欄標(biāo)識。進(jìn)廠化工原料、制劑原輔料、包裝材料取樣后，應(yīng)在取樣的貨物外包裝貼上“取樣證”，以黃色標(biāo)牌標(biāo)識。檢驗(yàn)合格的憑檢驗(yàn)報(bào)告單以綠色標(biāo)牌標(biāo)識，在貨物上逐件貼“合格證”，袋裝物料加蓋綠色批號和“合格”字樣。檢驗(yàn)不合格的憑檢驗(yàn)報(bào)告單移入不合格區(qū)，逐件貼“不合格證”，或加蓋“不合格紅色標(biāo)識”。不合格區(qū)必須上鎖管理，防止非預(yù)期的使用。第58頁，共243頁。二、物料狀態(tài)標(biāo)識超限物料：桶/箱裝物料上逐件貼“超限使用證”；袋裝物料加蓋“超限”字樣。超限使用證要蓋住不合格證。放行的成品用綠色貨位卡，如顧客特殊需求，在外包裝上貼合格證。車間按區(qū)域分批存放中間體及成品，用黃色、綠色、紅色貨位卡分別標(biāo)識出待驗(yàn)區(qū)、合格區(qū)、不合格區(qū)，每件物料都應(yīng)有物料卡或標(biāo)簽標(biāo)識其品名、批號、數(shù)量等物料信息。第59頁，共243頁。三、產(chǎn)品的追溯產(chǎn)品入庫，倉庫保管員須做好入庫登記(登記內(nèi)容應(yīng)包括:品名、規(guī)格、數(shù)量、批號、來源、編號等)，填寫貨位卡，做到帳、卡、物相符，以保持可追溯性。產(chǎn)品生產(chǎn)全過程的追溯，按產(chǎn)品的名稱、批號通過各種生產(chǎn)記錄、批記錄、臺帳等進(jìn)行追蹤。出庫成品應(yīng)建銷售記錄，內(nèi)容包括:品名、規(guī)格、發(fā)貨時(shí)間、批號、數(shù)量、發(fā)貨去向等，以保持成品銷售的可追溯性。第60頁，共243頁。四、設(shè)備標(biāo)識所有設(shè)備、容器具都應(yīng)按《設(shè)備工藝編號管理標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行編號并在設(shè)備上標(biāo)注，保證在本單位內(nèi)能唯一識別。主要設(shè)備以及容器具都應(yīng)有合適的狀態(tài)標(biāo)識以描述設(shè)備當(dāng)前所處工作或清潔狀態(tài)如：運(yùn)行、待用、禁用（清洗、待清洗、檢修）等，內(nèi)容包括：設(shè)備名稱、設(shè)備工藝編號、狀態(tài)、內(nèi)容物及批號（如適用）、日期、操作者等。永久性安裝的管路應(yīng)有適當(dāng)標(biāo)識以表明內(nèi)容物名稱及流向。純化水使用點(diǎn)進(jìn)行編號標(biāo)識。第61頁，共243頁。清場管理第62頁，共243頁。定義換批清場周期性清洗換產(chǎn)品清場案例第63頁，共243頁。一、定義清場——對生產(chǎn)現(xiàn)場的環(huán)境、設(shè)備、管路、工具容器、物料、文件等所進(jìn)行的清理活動。換批清場：簡稱批清，是同一產(chǎn)品不同批號之間的清場。周期性清場：是同一產(chǎn)品在生產(chǎn)一定周期后的清場。換產(chǎn)品清場：指同一生產(chǎn)線上，更換生產(chǎn)品種或制劑規(guī)格時(shí)進(jìn)行的清場。第64頁，共243頁。二、換批清場1、原則環(huán)境：整個(gè)崗位清潔，無積塵，無與生產(chǎn)無關(guān)的物品，無亂堆放物料。物料：制劑產(chǎn)品整個(gè)生產(chǎn)現(xiàn)場應(yīng)無上一批遺留的原輔料、包裝材料、半成品、成品；原料藥產(chǎn)品生產(chǎn)現(xiàn)場的不同批號的中間體和成品應(yīng)按批存放并明顯標(biāo)識。余品按要求扎口包裝，標(biāo)識清楚。文件：制劑產(chǎn)品及原料藥精、干、包工序生產(chǎn)現(xiàn)場無上批產(chǎn)品遺留的文件等。第65頁，共243頁。二、換批清場生產(chǎn)設(shè)備及管路：設(shè)備、離心機(jī)（包括濾包）及管路、軟接等內(nèi)外清潔，無明顯上批殘留物，根據(jù)產(chǎn)品特性要求建立相應(yīng)SOP和記錄。工具容器：包括生產(chǎn)、取樣等工具，物料或工具容器等內(nèi)外清潔，無明顯上批殘留物。第66頁，共243頁。二、換批清場2操作清場完畢，填寫清場記錄,按清洗規(guī)程要求由崗位操作人員確認(rèn)合格后方可進(jìn)行下一批的生產(chǎn)。制劑產(chǎn)品應(yīng)有清場檢查表,并經(jīng)車間相關(guān)人員檢查確認(rèn)后方可進(jìn)行下一批的生產(chǎn)。連續(xù)使用的設(shè)備可將清場情況記錄在BPR上，非專用或者非連續(xù)使用的設(shè)備要建立單獨(dú)的設(shè)備清洗記錄。第67頁，共243頁。三、周期性清洗適用于同品種連續(xù)生產(chǎn)的設(shè)備、廠房環(huán)境、物料等的清潔。1一般原則和要求：原料藥產(chǎn)品的各工序應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評估的原則，根據(jù)產(chǎn)品物料特點(diǎn)和實(shí)際情況規(guī)定合適的周期性清洗方式、檢查要求、清洗周期、停工后實(shí)施清場的時(shí)間限制及清洗合格后的有效期等。原料藥成品工序的設(shè)備、環(huán)境的清洗周期不得超過一個(gè)月。制劑同一品種或規(guī)格連續(xù)生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)定期進(jìn)行清場。第68頁，共243頁。三、周期性清洗a)環(huán)境：使用適宜的清洗劑或溶劑對整個(gè)生產(chǎn)廠房包括墻壁、頂棚、門窗等做徹底清洗，清洗時(shí)如現(xiàn)場存有物料應(yīng)做好防護(hù)措施，要求：整個(gè)崗位清潔，無積塵，無與生產(chǎn)無關(guān)的物品，無亂堆放物料；b)物料：制劑產(chǎn)品整個(gè)生產(chǎn)現(xiàn)場應(yīng)無上一批遺留的原輔料、包裝材料、半成品、成品；原料藥產(chǎn)品生產(chǎn)現(xiàn)場的不同批號的原料、中間體和成品應(yīng)按儲存條件按批密封存放并明顯標(biāo)識。c)文件：制劑產(chǎn)品及原料藥精、干、包工序生產(chǎn)現(xiàn)場無上批產(chǎn)品遺留的標(biāo)簽等。第69頁，共243頁。三、周期性清洗d)生產(chǎn)設(shè)備及管路：設(shè)備、離心機(jī)（包括濾包）及管路、軟接等使用適宜的清洗劑或溶劑，按規(guī)定的方法進(jìn)行清洗，軟管、軟連接、濾包、料袋等制定清洗方式以及更換周期。要求各個(gè)設(shè)備及配件內(nèi)外清潔，無明顯上批殘留物，根據(jù)產(chǎn)品特性要求建立相應(yīng)SOP和記錄。e)工具容器：包括生產(chǎn)、取樣等工具，物料或工具容器等使用適宜的清洗劑或溶劑對所有工具進(jìn)行清洗，要求內(nèi)外清潔，無明顯上批殘留物。第70頁，共243頁。三、周期性清洗2每臺/套設(shè)備、每件工具容器等分別建立清洗記錄。清洗時(shí)，填寫清洗記錄，車間質(zhì)量監(jiān)督人員復(fù)查，填寫清場檢查表，合格后簽字確認(rèn)。3精、干、包工序及制劑產(chǎn)品的清洗除車間檢查外，還要由QA人員復(fù)查合格后，簽發(fā)清場合格證。清場檢查表及清場合格證納入清場后生產(chǎn)的第一批批記錄中。4清潔后超過有效期的，開工前應(yīng)重新進(jìn)行清洗，其要求視同周期性清場。第71頁，共243頁。四、換產(chǎn)品清場適用于非專用生產(chǎn)線轉(zhuǎn)產(chǎn)不同產(chǎn)品時(shí)的設(shè)備、廠房環(huán)境、物料等的清潔。1一般原則和要求a)環(huán)境、廠房：使用適宜的清洗劑或溶劑對整個(gè)生產(chǎn)廠房包括墻壁、頂棚、門窗排風(fēng)口和風(fēng)道，潔凈度監(jiān)測合格后，方可使用。b)物料：生產(chǎn)現(xiàn)場無前次產(chǎn)品遺留的原輔料、包裝材料、半成品及成品等。第72頁，共243頁。四、換產(chǎn)品清場應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評估的原則，根據(jù)被清洗產(chǎn)品的特性制訂適宜的清洗方法,共用設(shè)備容器等清洗方法必須經(jīng)過驗(yàn)證，同時(shí)物料殘留的分析方法也要經(jīng)過驗(yàn)證，利用經(jīng)過驗(yàn)證的清洗方法實(shí)施清洗時(shí),每次換產(chǎn)可不必驗(yàn)證，但要抽查關(guān)鍵部位的物料殘留。第73頁，共243頁。四、換產(chǎn)品清場3每臺/套設(shè)備建立清洗記錄。清場時(shí)，填寫清場記錄,按清洗規(guī)程要求進(jìn)行目檢和殘留物料檢驗(yàn)；車間質(zhì)量監(jiān)督人員復(fù)查，填寫清場檢查表，合格后簽字認(rèn)可；QA人員檢查合格后簽發(fā)清場合格證，方可進(jìn)行下一產(chǎn)品的生產(chǎn)，并更換產(chǎn)品標(biāo)識牌。第74頁，共243頁。四、換產(chǎn)品清場c)文件：生產(chǎn)現(xiàn)場無前次產(chǎn)品遺留的文件，如SOP、BPR等。d)生產(chǎn)設(shè)備及管路：按經(jīng)過驗(yàn)證的規(guī)定的方法進(jìn)行清洗，設(shè)備管路閥門等內(nèi)外清潔，更換所有軟接、離心濾包等專用物品。e)工具容器：移走前次產(chǎn)品專用的可移動的物品，生產(chǎn)或取樣工具、容器等；使用適宜的清洗劑或溶劑對所有工具（包括共用的、不共用的）進(jìn)行清洗，使內(nèi)外清潔，無前次產(chǎn)品殘留物。第75頁，共243頁。五、案例上海華聯(lián)藥廠藥物損害事件

2007年7、8月份，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心分別接到上海、廣西、北京、安徽、河北、河南等省的報(bào)告，反映部分醫(yī)院在使用上海醫(yī)藥(集團(tuán))有限公司華聯(lián)制藥廠部分批號的鞘內(nèi)注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷后，一些白血病患者出現(xiàn)行走困難等神經(jīng)損害癥狀。國家食品藥品監(jiān)管局和衛(wèi)生部聯(lián)合發(fā)出通知，暫停生產(chǎn)、銷售和使用華聯(lián)制藥廠部分批號的甲氨蝶呤和阿糖胞苷。9月5日，衛(wèi)生部和國家食品藥品監(jiān)管局再次發(fā)出通知，暫停生產(chǎn)、銷售和使用該廠所有批號的甲氨蝶呤和阿糖胞苷。

第76頁，共243頁。事件原因：經(jīng)過調(diào)查，甲氨蝶呤、阿糖胞苷鞘內(nèi)注射后引起的損害，與兩種藥品的部分批號產(chǎn)品中混入了微量硫酸長春新堿有關(guān)，與清場、標(biāo)識等有關(guān)。事件結(jié)果：最終該廠的藥品生產(chǎn)許可證被吊銷，沒收該廠的違法所得，并給予按照藥品管理法最高處罰外，相關(guān)責(zé)任人被處理。第77頁，共243頁。質(zhì)量管理體系之

--廠房與設(shè)施設(shè)備系統(tǒng)

的管理第78頁，共243頁。潔凈室的管理制藥用水的管理第79頁，共243頁。潔凈室管理第80頁，共243頁。定義潔凈級別的區(qū)域劃分潔凈室（區(qū)）潔凈度的檢測潔凈室（區(qū)）溫度、濕度及壓差控制潔凈室的管理與藥品直接接觸的干燥用空氣、壓縮空氣、惰性氣體的管理第81頁，共243頁。一、定義定義潔凈室（區(qū)）cleanroom(zone)：對塵粒及微生物污染規(guī)定需進(jìn)行環(huán)境控制的房間或區(qū)域。其建筑結(jié)構(gòu)、裝備及其使用均具有減少對該區(qū)域內(nèi)污染源的介入、產(chǎn)生、滯留的功能。其他相關(guān)參數(shù)諸如：溫度、濕度、壓力也有必要控制。第82頁，共243頁。一、定義潔凈度cleanliness：潔凈環(huán)境中單位體積空氣中含大于或等于某一粒徑的懸浮粒子的統(tǒng)計(jì)數(shù)量來區(qū)分的潔凈程度。局部空氣凈化localizedairpurification：僅使室內(nèi)工作區(qū)域特定的局部空間的空氣含懸浮粒子濃度達(dá)到規(guī)定的空氣潔凈度級別的方式。第83頁，共243頁。一、定義懸浮粒子airborneparticle：用于空氣潔凈度分級的空氣懸浮粒子尺寸在0.1μm～1000μm的固體和液體粒子。對于懸浮粒子計(jì)數(shù)測量儀，一個(gè)微粒球的面積或體積產(chǎn)生一個(gè)響應(yīng)值，不同的響應(yīng)值等價(jià)于不同的微粒直徑。第84頁，共243頁。一、定義

靜態(tài)at-rest：靜態(tài)：潔凈室（區(qū)）在凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)已安裝完畢且功能完備的情況下，但是沒有生產(chǎn)設(shè)備、原料或人員的狀態(tài)。動態(tài)operational：潔凈室（區(qū)）處于正常生產(chǎn)狀態(tài)，設(shè)備在指定的方式下進(jìn)行，并且有指定的人員按照規(guī)范操作。沉降菌settlingmicrobes:通過自然沉降原理收集到活微生物粒子，通過專用培養(yǎng)基，在適宜的生長條件下繁殖到可見的菌落數(shù)。第85頁，共243頁。一、定義警戒限度alertlevels：系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出正常范圍，但未達(dá)到糾偏限度，需要引起警覺，可能需要采取糾正措施的限度標(biāo)準(zhǔn)。糾偏限度actionlevels：系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出可接受標(biāo)準(zhǔn)，需要進(jìn)行調(diào)查并采取糾正措施的限度標(biāo)準(zhǔn)。第86頁，共243頁。2010版GMP潔凈級別及監(jiān)測高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)用單向流操作臺（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為（指導(dǎo)值）。應(yīng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)驗(yàn)證。在密閉的隔離器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。物料應(yīng)當(dāng)由指定人員簽名批準(zhǔn)放行

GMPA級指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作A級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。B級指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。C級D級指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。第87頁，共243頁?？諝鈶腋×Ｗ拥臉?biāo)準(zhǔn)規(guī)定GMP第88頁，共243頁。微生物監(jiān)測的動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)GMP第89頁，共243頁。三、潔凈室（區(qū)）潔凈度的檢測

潔凈室（區(qū)）內(nèi)每一個(gè)房間，包括緩沖間均應(yīng)定期檢測。潔凈室（區(qū)）內(nèi)一般分潔凈生產(chǎn)區(qū)和潔凈輔助區(qū)，潔凈生產(chǎn)區(qū)指物料暴露環(huán)境，一般包括：結(jié)晶室、離心間、干燥間、待檢室、包裝室，制劑灌裝間、配藥間、稱量間等，潔凈輔助區(qū)指除物料暴露環(huán)境的其他潔凈房間，一般包括緩沖間、通道、內(nèi)樓梯、二次更衣室等，潔凈級別要求與相應(yīng)生產(chǎn)環(huán)境的級別一致。第90頁，共243頁。四、潔凈室（區(qū)）溫度、濕度及壓差控制潔凈室(區(qū))溫度與濕度根據(jù)產(chǎn)品特性、生產(chǎn)工藝對潔凈室(區(qū))溫、濕度進(jìn)行控制，有特殊要求的應(yīng)制訂適宜的溫度和相對濕度標(biāo)準(zhǔn)，無特殊要求的溫度可控制在18～26oC。第91頁，共243頁。四、潔凈室（區(qū)）溫度、濕度及壓差控制壓差根據(jù)工藝布局配備有指示壓差的裝置，并應(yīng)標(biāo)注合格警戒限度。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡。必要時(shí)，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻?。產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應(yīng)當(dāng)保持相對負(fù)壓或采取專門的措施，防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染并便于清潔。第92頁，共243頁。五、潔凈室的管理藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品。潔凈室應(yīng)當(dāng)配置空調(diào)凈化系統(tǒng)室內(nèi)應(yīng)平整光滑、無裂縫、接口嚴(yán)密、無顆粒物脫落，應(yīng)當(dāng)避免出現(xiàn)不易清潔的部位，避免積塵，便于有效清潔。第93頁，共243頁。五、潔凈室的管理潔凈室（區(qū)）內(nèi)地面、墻壁等內(nèi)表面，以及潔凈室（區(qū)）內(nèi)使用的工器具、清潔工具等應(yīng)定期進(jìn)行消毒，消毒劑定期更換，防止產(chǎn)生耐藥菌株。潔凈室（區(qū)）內(nèi)配備的水池、地漏應(yīng)便于清洗。潔凈室（區(qū)）內(nèi)人員數(shù)量應(yīng)嚴(yán)格控制。第94頁，共243頁。六、與藥品直接接觸的干燥用空氣、壓縮空氣、惰性氣體的管理潔凈級別至少應(yīng)符合生產(chǎn)相應(yīng)產(chǎn)品的級別。應(yīng)無水無油第95頁，共243頁。制藥用水的管理第96頁，共243頁。1定義工藝用水——藥品生產(chǎn)工藝中使用的水，包括：飲用水、純化水、注射用水。飲用水——為天然水經(jīng)凈化處理所得的水,其質(zhì)量符合國家《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》。純化水——為飲用水經(jīng)蒸餾法、反滲透法、離子交換法或其他適宜的方法制備的制藥用水。不含任何附加劑。注射用水——為純化水經(jīng)蒸餾所得的水。應(yīng)符合細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)要求。第97頁，共243頁。2制藥用水的適用范圍

第98頁，共243頁。2制藥用水的適用范圍第99頁，共243頁。3純化水、注射用水的要求（1）水的制備、儲存和分配應(yīng)能防止微生物滋生和污染；（2）系統(tǒng)應(yīng)形成閉路循環(huán)，應(yīng)考慮系統(tǒng)的運(yùn)行方式和消毒方式，消毒方式要明確，比如巴氏消毒、蒸汽消毒、臭氧消毒等；（3）管路的設(shè)計(jì)應(yīng)有一定的傾斜度（一般為0.1-0.3%），應(yīng)保證能放空管路中的存水；第100頁，共243頁。3純化水、注射用水的要求（4）儲罐、管路應(yīng)無毒、耐腐蝕，拋光度和材質(zhì)應(yīng)符合要求，最好為316L不銹鋼，分配系統(tǒng)中閥門應(yīng)采用隔膜閥；（5）管道應(yīng)采用氬弧焊接，拋光度應(yīng)符合要求（6）純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料應(yīng)當(dāng)無毒、耐腐蝕；儲罐的通氣口應(yīng)當(dāng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)避免死角、盲管。第101頁，共243頁。3純化水、注射用水的要求（7）純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生。純化水應(yīng)采用循環(huán)，注射用水應(yīng)采用70℃以上保溫循環(huán)。（8）制水設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的清洗、消毒的方法、周期應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，并按照經(jīng)驗(yàn)證過的清洗操作規(guī)程對純化水、注射用水系統(tǒng)進(jìn)行定期清洗、消毒，并有相關(guān)記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達(dá)到警戒限度、糾偏限度時(shí)應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程處理，并有記錄。第102頁，共243頁。質(zhì)量管理體系之

--質(zhì)量保證系統(tǒng)管理第103頁，共243頁。產(chǎn)品投訴與召回的管理產(chǎn)品放行的管理驗(yàn)證、偏差、變更的管理風(fēng)險(xiǎn)控制的管理文件體系的管理第104頁，共243頁。

一、文件管理體系第105頁，共243頁。定義公司的文件結(jié)構(gòu)文件管理的一般要求文件管理的內(nèi)容第106頁，共243頁。一、定義文件：信息及其承載媒體。示例：記錄、規(guī)范、程序文件、圖樣、報(bào)告、管理標(biāo)準(zhǔn)、SOP、工藝規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第107頁，共243頁。一、定義工作中經(jīng)常會碰到的一些文件名稱定義：SOP:又稱標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，經(jīng)批準(zhǔn)用來指導(dǎo)設(shè)備操作、維護(hù)與清潔、驗(yàn)證、環(huán)境控制、取樣、檢驗(yàn)、生產(chǎn)等藥品生產(chǎn)活動的通用性文件。BPR:指批生產(chǎn)記錄，用于記述每批藥品生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗(yàn)和放行審核的所有文件和記錄，可追溯所有與成品質(zhì)量有關(guān)的歷史信息。第108頁，共243頁。一、定義工藝規(guī)程：為生產(chǎn)特定數(shù)量的成品而制定的一個(gè)或一套文件，包括生產(chǎn)處方、生產(chǎn)操作要求和包裝操作要求，規(guī)定原輔料和包裝材料的數(shù)量、工藝參數(shù)和條件、加工說明（包括中間控制）、注意事項(xiàng)等內(nèi)容。DMF:藥物主文件，應(yīng)國際藥品注冊相關(guān)法規(guī)要求向出口國政府部門或藥品注冊證（MA)持有人提供注冊的一份反映藥品化學(xué)、生產(chǎn)、控制及管理內(nèi)容的綜合性技術(shù)文件。第109頁，共243頁。二、公司的文件結(jié)構(gòu)第110頁，共243頁。二、公司的文件結(jié)構(gòu)

公司文件包含了公司的質(zhì)量方針、質(zhì)量目標(biāo)，產(chǎn)品的工藝規(guī)程、產(chǎn)品的操作指導(dǎo)、產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)品的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)品的售后追蹤與服務(wù)等個(gè)方面，涵蓋了研發(fā)、生產(chǎn)、采購、貯存、銷售、檢驗(yàn)各個(gè)環(huán)節(jié)。第111頁，共243頁。三、文件管理的一般要求文件應(yīng)該被批準(zhǔn)文件應(yīng)能夠追溯現(xiàn)場文件是有效的文件是受控的第112頁，共243頁。四、文件管理的內(nèi)容（1）文件的起草、審核，批準(zhǔn)文字簡練、明確、易懂，符合企業(yè)活動的實(shí)際情況，格式與要求符合《文件編寫導(dǎo)則》。

QA給定唯一文件號，規(guī)定分發(fā)范圍、印刷數(shù)量，操作性文件需要規(guī)定生效日期、失效日期。按照職責(zé)劃分，由相關(guān)單位及人員進(jìn)行審核批準(zhǔn)。與質(zhì)量有關(guān)的文件必須經(jīng)QA審核、批準(zhǔn)。較高層次的文件要由質(zhì)量副總或總經(jīng)理批準(zhǔn)。第113頁，共243頁。四、文件管理的內(nèi)容（2）文件的印刷發(fā)放

完成文件的起草和審批，一般由QA負(fù)責(zé)印刷。印刷完后，操作性文件QA需編制編號作為受控標(biāo)識，編號一律使用蘭色三位數(shù)字，編號蓋于文件首頁右上角，由001開始編號。對操作性文件，QA負(fù)責(zé)在文件生效日期前及時(shí)下發(fā)到有關(guān)單位，QA和各單位建立“文件收發(fā)記錄”，逐級登記、記錄、發(fā)放到使用人。第114頁，共243頁。四、文件管理的內(nèi)容文件原件及一份復(fù)印件交公司辦檔案室存檔。文件需要增加發(fā)放數(shù)量時(shí)，申請單位填寫《文件復(fù)制審批表》，說明增加的原因和數(shù)量，經(jīng)QA分管人員批準(zhǔn)后，由QA復(fù)制并發(fā)放。第115頁，共243頁。四、文件管理的內(nèi)容（3）培訓(xùn)培訓(xùn)應(yīng)在文件批準(zhǔn)后與生效前之間實(shí)施，并做好培訓(xùn)記錄。根據(jù)文件修訂的深度和廣度，確定培訓(xùn)的程度，修改多的由修訂單位和人力資源部組織培訓(xùn)，簡單換版的由各使用單位組織適用人員培訓(xùn)。第116頁，共243頁。四、文件管理的內(nèi)容（4）保管使用文件持有部門或個(gè)人要保管好文件，做到整潔、不得隨意注釋、涂畫，不缺頁、不丟失、不做未經(jīng)批準(zhǔn)的更改。各種文件、記錄的填寫應(yīng)及時(shí)、真實(shí)、永久、完整、清晰，并且要有填寫日期和填寫人簽名。記錄要使用不能擦拭的筆，如鋼筆、中性筆等填寫，不能用鉛筆填寫。記錄要按規(guī)定進(jìn)行修改，并保持原數(shù)據(jù)清晰可見，不準(zhǔn)用刀片刮、修正液等方式修改。保證追蹤性。第117頁，共243頁。四、文件管理的內(nèi)容（5）文件變更年度文件評審，對于管理性標(biāo)準(zhǔn)的，QA每年下發(fā)文件評審表，相關(guān)部門對文件的適用性進(jìn)行審核，以決定是否修改換版。文件運(yùn)行過程中，如果發(fā)現(xiàn)有缺陷、法律法規(guī)或上級文件有變化，由QA隨時(shí)組織修訂。對文件不適宜的條款公司員工可向原起草部門或QA提出修改建議，由QA組織進(jìn)行修改。第118頁，共243頁。四、文件管理的內(nèi)容（6）收回和銷毀在新版文件生效的同時(shí)，廢止的文件按原文件的發(fā)放渠道收回，并在文件收發(fā)記錄上登記。需留作參考的廢止文件須加蓋“作廢”標(biāo)識，并在文件發(fā)放記錄“備注”欄登記；但留作參考的廢止文件不得在工作現(xiàn)場出現(xiàn)。第119頁，共243頁。四、文件管理的內(nèi)容總結(jié)：藥品生產(chǎn)過程中，文件既是規(guī)范及指導(dǎo)生產(chǎn)操做的依據(jù)，也是追蹤及反映藥品生產(chǎn)過程的證據(jù)。文件是企業(yè)的“法”，質(zhì)量體系對文件的要求就是有法可依、依法操作、按法記錄。第120頁，共243頁。二、風(fēng)險(xiǎn)控制的管理第121頁，共243頁。一、定義二、管理內(nèi)容與方法三、風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用第122頁，共243頁。一、定義風(fēng)險(xiǎn)Risk:傷害（harm）出現(xiàn)的可能性和嚴(yán)重性質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理QualityRiskManagement:在產(chǎn)品生命周期內(nèi)，對藥品的的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估，控制，交流和評審的系統(tǒng)程序

產(chǎn)品生命周期ProductLifecycle:產(chǎn)品所經(jīng)歷的所有階段，包括最開始的開發(fā)階段，后來的批準(zhǔn)前階段，批準(zhǔn)后階段，再到產(chǎn)品的終止。風(fēng)險(xiǎn)接受RiskAcceptance:接受風(fēng)險(xiǎn)的決定第123頁，共243頁。一、定義風(fēng)險(xiǎn)分析RiskAnalysis:與確定的危害(theidentifiedhazard)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)評估RiskAssessment:在風(fēng)險(xiǎn)管理過程中，對用于支持風(fēng)險(xiǎn)決定的信息進(jìn)行組織的系統(tǒng)程序風(fēng)險(xiǎn)交流RiskCommunication:在決策者和其它涉眾（stakeholder）之間進(jìn)行的風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)管理方面信息的交流和共享風(fēng)險(xiǎn)控制RiskControl:執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)管理決定的措施第124頁，共243頁。一、定義風(fēng)險(xiǎn)降低RiskReduction:為了降低傷害（harm）出現(xiàn)的可能性和嚴(yán)重性而所采取的措施風(fēng)險(xiǎn)檢查RiskReview:風(fēng)險(xiǎn)管理程序中需要考慮新知識和經(jīng)驗(yàn)的階段風(fēng)險(xiǎn)控制RiskControl:執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)管理決定的措施第125頁，共243頁。二、管理內(nèi)容與方法1質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的兩大主要原則是：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評估最終都需要和保護(hù)患者聯(lián)系起來。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序的努力程度，正式程度和文件化水平應(yīng)當(dāng)和風(fēng)險(xiǎn)的水平相當(dāng)，并要以科學(xué)知識為基礎(chǔ)。第126頁，共243頁。2質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序

第127頁，共243頁。二、管理內(nèi)容與方法（1）啟動質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序定義問題和/或風(fēng)險(xiǎn)問題收集潛在的危害定義決策者將如何使用這些信息，評估和結(jié)論確定一位領(lǐng)導(dǎo)和必要的資源指定風(fēng)險(xiǎn)管理程序的時(shí)限和交付日期第128頁，共243頁。二、管理內(nèi)容與方法（2）風(fēng)險(xiǎn)評估

什么將會出現(xiàn)問題？將會出現(xiàn)問題的可能性是什么？后果將是什么？第129頁，共243頁。二、管理內(nèi)容與方法（3）風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)是否在可接受水平之上？可以采取什么措施來降低，控制或消除風(fēng)險(xiǎn)？在利益，風(fēng)險(xiǎn)和資源之間的合適平衡是什么？在控制已確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)是否會導(dǎo)致新風(fēng)險(xiǎn)的出現(xiàn)？第130頁，共243頁。二、管理內(nèi)容與方法（5）風(fēng)險(xiǎn)交流在決策者及其它有關(guān)方進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)及其管理方面信息的交換和共享。（6）風(fēng)險(xiǎn)審查應(yīng)對風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出結(jié)果進(jìn)行審查，以考慮新的知識和經(jīng)驗(yàn)。第131頁，共243頁。二、管理內(nèi)容與方法（7）風(fēng)險(xiǎn)管理工具可應(yīng)用的包括但不限于以下方法：失敗模式和影響分析（FMEA）；失敗模式，影響和關(guān)鍵性分析（FMECA）；失敗樹分析（FTA）；危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）；第132頁，共243頁。三、風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用1在質(zhì)量管理活動中運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理文件編制：評估法規(guī)符合性，確定SOP是否需要修改，是否適用等。培訓(xùn)和教育：根據(jù)員工的受教育程度、經(jīng)驗(yàn)和工作習(xí)慣確定培訓(xùn)和后續(xù)培訓(xùn)的需求以及是否需要對先前的培訓(xùn)進(jìn)行階段性評估（如，有效性）。判斷員工的培訓(xùn)，經(jīng)驗(yàn)，資格和體能是否能可靠地完成其操作，是否不會對產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。質(zhì)量缺陷：為識別，評價(jià)和交流可疑的質(zhì)量缺陷，如投訴，不良趨勢，偏差，OOS結(jié)果等對質(zhì)量的可能影響等。第133頁，共243頁。三、風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用變更管理/變更控制：根據(jù)在藥物開發(fā)和生產(chǎn)過程中積累起來的知識和信息對變更進(jìn)行管理。評估變更對最終產(chǎn)品有效性的影響。評估廠房，設(shè)備，物料，生產(chǎn)工藝的變更或進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)讓時(shí)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。確定在實(shí)施變更時(shí)，所要采用的適當(dāng)措施，比如，補(bǔ)充檢測，（再）確認(rèn)，（再）驗(yàn)證以及與法規(guī)部門交流等。第134頁，共243頁。三、風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用2在開發(fā)過程中應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理選擇最佳產(chǎn)品設(shè)計(jì)和工藝設(shè)計(jì)評估在工藝放大和技術(shù)轉(zhuǎn)讓時(shí)是否需要進(jìn)行補(bǔ)充試驗(yàn)（比如，生物等效性，穩(wěn)定性）3在設(shè)備、設(shè)施的管理中應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理設(shè)備設(shè)施的設(shè)計(jì)廠房的衛(wèi)生方面第135頁，共243頁。三、風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用廠房/設(shè)備/公共系統(tǒng)的確認(rèn)校準(zhǔn)/預(yù)防性維護(hù)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)和電腦控制設(shè)備4在物料管理中應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理供應(yīng)商和合同制造商的評估和評價(jià)起始物料：評估起始物料變化的相關(guān)差異和可能的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)（比如：使用年限，合成路線）輔料的選擇：輔料生產(chǎn)廠家的質(zhì)量保證能力等第136頁，共243頁。三、風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用5在生產(chǎn)過程中應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理驗(yàn)證過程取樣＆檢測6在實(shí)驗(yàn)室控制和穩(wěn)定性研究時(shí)應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理穩(wěn)定性研究OOS結(jié)果有效期和復(fù)驗(yàn)期第137頁，共243頁。三、風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用7在包裝和貼簽時(shí)應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理包裝的設(shè)計(jì)標(biāo)簽控制8在持續(xù)改進(jìn)時(shí)應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理確定，評價(jià)和再評價(jià)整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)的關(guān)鍵參數(shù)（比如：產(chǎn)品和工藝從研究，到開發(fā)，再到生產(chǎn)）。第138頁，共243頁。三、驗(yàn)證、偏差、變更的管理第139頁，共243頁。

驗(yàn)證管理第140頁，共243頁。一、定義驗(yàn)證(validation)：系指能證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實(shí)能導(dǎo)致預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。前驗(yàn)證（prospectivevalidation）：亦稱首次驗(yàn)證，系指一項(xiàng)工藝、過程、系統(tǒng)、設(shè)備或材料在正式投入使用前進(jìn)行的，按照設(shè)定的驗(yàn)證方案進(jìn)行的驗(yàn)證再驗(yàn)證(revalidation)：系指工藝、過程、系統(tǒng)、設(shè)備或材料經(jīng)過驗(yàn)證并在使用一段時(shí)間后進(jìn)行的，旨在證實(shí)己驗(yàn)證的狀態(tài)沒有發(fā)生漂移而進(jìn)行的驗(yàn)證。第141頁，共243頁。一、定義回顧性驗(yàn)證(retrospectivevalidation)：指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析為基礎(chǔ)的旨在證實(shí)正式生產(chǎn)工藝條件適用性的驗(yàn)證。同步驗(yàn)證(Concurrentvalidation)：指在生產(chǎn)中某項(xiàng)工藝運(yùn)行的同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證，既從工藝實(shí)際運(yùn)行過程中獲得的數(shù)據(jù)來確立文件的依據(jù)，以證明某項(xiàng)工藝達(dá)到預(yù)定要求的活動。工藝驗(yàn)證(processvalidation)：亦稱過程驗(yàn)證，指與加工產(chǎn)品有關(guān)的工藝過程的驗(yàn)證。第142頁，共243頁。一、定義設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）（DesignQualification）：通常指對項(xiàng)目設(shè)計(jì)方案的預(yù)審查，包括平面布局、水系統(tǒng)、凈化空調(diào)系統(tǒng)、待訂購設(shè)備系統(tǒng)設(shè)計(jì)文件（包括圖紙）對生產(chǎn)工藝、需求、GMP要求的適用性的審查。安裝確認(rèn)(IQ)(InstallationQualification)：主要指機(jī)器設(shè)備安裝后進(jìn)行的系統(tǒng)檢查及技術(shù)資料的文件化工作。運(yùn)行確認(rèn)(OQ)（OperationalQualification）：是證明設(shè)備或系統(tǒng)各項(xiàng)技術(shù)參數(shù)能否達(dá)到設(shè)定要求而進(jìn)行的各種運(yùn)行試驗(yàn)及文件化工作。第143頁，共243頁。一、定義性能確認(rèn)(PQ)(PerformanceQualification)：是為了證明設(shè)備、系統(tǒng)是否達(dá)到設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)和GMP有關(guān)要求而進(jìn)行的系統(tǒng)性檢查和試驗(yàn)。最差狀況（WorstCase）：系指導(dǎo)致工藝及產(chǎn)品失敗的概率高于正常運(yùn)行工藝的條件或狀態(tài)，它在正常運(yùn)行時(shí)可能發(fā)生。如純化水系統(tǒng)中，當(dāng)數(shù)個(gè)使用點(diǎn)同時(shí)大量用水時(shí)對系統(tǒng)的壓力最大，故可以此作為最差狀況來考察系統(tǒng)的供水能力。第144頁，共243頁。一、定義

驗(yàn)證方案(ValidationProtocol)：指為實(shí)施驗(yàn)證而制定的一套包括待驗(yàn)的科目(系統(tǒng)、設(shè)備或工藝)、目的、范圍、標(biāo)準(zhǔn)、步驟、記錄、結(jié)果、評價(jià)及最終結(jié)論在內(nèi)的文件。驗(yàn)證總計(jì)劃（ValidationMasterPlan）也稱驗(yàn)證主計(jì)劃或項(xiàng)目驗(yàn)證規(guī)劃，是項(xiàng)目工程或某車間/產(chǎn)品整個(gè)驗(yàn)證計(jì)劃的概述，使整個(gè)項(xiàng)目、車間/產(chǎn)品各個(gè)驗(yàn)證項(xiàng)目有組織，有計(jì)劃，有步驟的進(jìn)行，依據(jù)預(yù)先規(guī)劃進(jìn)行起草、審批和實(shí)施。產(chǎn)品生命周期：產(chǎn)品從最初的研發(fā)、上市直至退市的所有階段。第145頁，共243頁。二、驗(yàn)證的基本原則

基于風(fēng)險(xiǎn)評估的原則廠房、倉庫、設(shè)施、設(shè)備、檢驗(yàn)儀器以及與質(zhì)量有關(guān)的事宜應(yīng)經(jīng)過確認(rèn)和驗(yàn)證，應(yīng)采用經(jīng)過驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝、規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量安全性的因素變更時(shí)，應(yīng)評估變更可能引發(fā)的對產(chǎn)品質(zhì)量、藥效、安全性等方面所造成的潛在影響，進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證。定期進(jìn)行再驗(yàn)證，確保能夠持續(xù)穩(wěn)定符合預(yù)期用途和注冊要求，以及GMP要求。第146頁，共243頁。三、驗(yàn)證組織每一個(gè)驗(yàn)證要成立驗(yàn)證小組，驗(yàn)證小組設(shè)組長一名或兩名，其中一人由質(zhì)量部門負(fù)責(zé)人擔(dān)任，其余來自驗(yàn)證相關(guān)部門人員（如QA、QC、設(shè)備、車間等部門）組成一個(gè)驗(yàn)證小組。主要負(fù)責(zé)驗(yàn)證的總體策劃與協(xié)調(diào)，驗(yàn)證文件的審核與批準(zhǔn)，并為驗(yàn)證提供足夠的資源。第147頁，共243頁。四、驗(yàn)證總計(jì)劃驗(yàn)證總計(jì)劃規(guī)定了某個(gè)階段與某藥品生產(chǎn)及質(zhì)量控制相關(guān)的各個(gè)方面的驗(yàn)證工作安排。新建項(xiàng)目或新建生產(chǎn)線需由QA和項(xiàng)目組組織編制驗(yàn)證總計(jì)劃對于常規(guī)產(chǎn)品或單位，一般每年年初QA編制驗(yàn)證總計(jì)劃第148頁，共243頁。四、驗(yàn)證總計(jì)劃驗(yàn)證總計(jì)劃內(nèi)容：簡介驗(yàn)證的目標(biāo)及接受/合格標(biāo)準(zhǔn)組織機(jī)構(gòu)及其職責(zé)驗(yàn)證的原則要求驗(yàn)證范圍相關(guān)文件驗(yàn)證所需要的培訓(xùn)各項(xiàng)驗(yàn)證要求的時(shí)間進(jìn)度計(jì)劃第149頁，共243頁。五、設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）根據(jù)GMP要求、設(shè)定的目標(biāo)等全面審查設(shè)計(jì)的合理性，審查廠房布局、設(shè)計(jì)中所選用的設(shè)備和系統(tǒng)的性能及設(shè)定的技術(shù)參數(shù)、計(jì)量儀表等是否符合GMP要求，是否適合產(chǎn)品、生產(chǎn)工藝、維護(hù)保養(yǎng)、清洗、消毒等方面的要求。設(shè)計(jì)確認(rèn)后如發(fā)生變更，則需要由機(jī)動部或項(xiàng)目組組織進(jìn)行再確認(rèn)，并保留相關(guān)記錄。第150頁，共243頁。六、設(shè)備/設(shè)施的安裝和運(yùn)行確認(rèn)（IQ、OQ）以及性能確認(rèn)（PQ）

對于新安裝的制劑生產(chǎn)的主要設(shè)備，原料藥生產(chǎn)的主要設(shè)備，要進(jìn)行相應(yīng)的IQ、OQ、PQ對新安裝或改造的空氣凈化系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)、以及與物料直接接觸的壓縮空氣、氮?dú)獾冗^濾系統(tǒng)進(jìn)行IQ、OQ、PQ。成功完成IQ、OQ工作之后，設(shè)備/設(shè)施方可準(zhǔn)許進(jìn)入下一個(gè)階段的驗(yàn)證工作。設(shè)備及設(shè)施更換及更新或大修及改造后進(jìn)行再確認(rèn)第151頁，共243頁。七、工藝驗(yàn)證1工藝驗(yàn)證的前提條件工藝驗(yàn)證必須具備如下條件，且應(yīng)在工藝驗(yàn)證方案中預(yù)以描述：所用設(shè)備的各項(xiàng)確認(rèn)工作已批準(zhǔn)完成，計(jì)量器具或儀器儀表已校驗(yàn)合格。人員培訓(xùn)合格，具備上崗資質(zhì)。原輔料、中間體、半成品、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)必須建立并得到批準(zhǔn)，檢驗(yàn)方法得到批準(zhǔn)。取樣規(guī)程已經(jīng)建立并獲得批準(zhǔn)。原輔料檢測符合設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。與驗(yàn)證相關(guān)的文件、記錄已經(jīng)建立，并獲得批準(zhǔn)第152頁，共243頁。七、工藝驗(yàn)證新產(chǎn)品、新工藝及重大工藝改進(jìn)在投入正式生產(chǎn)時(shí)，首先要進(jìn)行生產(chǎn)前驗(yàn)證。老產(chǎn)品，有完善的工藝，對其影響收率、質(zhì)量及產(chǎn)品使用效果的關(guān)鍵工藝過程的驗(yàn)證，以回顧性驗(yàn)證或同步驗(yàn)證的方式進(jìn)行。生產(chǎn)工藝需要進(jìn)行再驗(yàn)證。變更時(shí)需要驗(yàn)證第153頁，共243頁。八、清洗方法的驗(yàn)證1需進(jìn)行驗(yàn)證的清洗方法：制劑生產(chǎn)全過程；原料藥從精制開始的關(guān)鍵設(shè)備；用于多個(gè)產(chǎn)品的同一設(shè)備；出口產(chǎn)品依據(jù)外商要求前工序的關(guān)鍵設(shè)備或管路也應(yīng)進(jìn)行清洗方法驗(yàn)證。第154頁，共243頁。八、清洗方法的驗(yàn)證2再驗(yàn)證：設(shè)備、產(chǎn)品或工藝發(fā)生變更；清洗方法發(fā)生變更；即便無發(fā)生任何變更，也要在合適的時(shí)間進(jìn)行階段性再驗(yàn)證，再驗(yàn)證周期最長不得超過四年。第155頁，共243頁。

九、驗(yàn)證流程1編制驗(yàn)證方案專業(yè)管理部門組織起草驗(yàn)證方案，相關(guān)部門審核，廠房、設(shè)備設(shè)施的確認(rèn)由機(jī)動部和QA批準(zhǔn)，分析儀器的確認(rèn)和分析方法的驗(yàn)證由QC批準(zhǔn)，其余驗(yàn)證由QA批準(zhǔn)，發(fā)放至驗(yàn)證實(shí)施單位。2驗(yàn)證的實(shí)施按照批準(zhǔn)的方案進(jìn)行實(shí)施，驗(yàn)證實(shí)施過程中若出現(xiàn)不可接受的偏差，需對方案進(jìn)行補(bǔ)充和修改，起草并批準(zhǔn)一個(gè)補(bǔ)充性驗(yàn)證方案。第156頁，共243頁。九、驗(yàn)證流程3編制驗(yàn)證報(bào)告驗(yàn)證工作完成后，由驗(yàn)證實(shí)施部門參照驗(yàn)證方案的要求編寫驗(yàn)證報(bào)告，總結(jié)所得的結(jié)果，說明觀察到的任何偏差并引出必要的結(jié)論，包括對糾正缺陷的必要更改的建議。驗(yàn)證報(bào)告由驗(yàn)證方案的審核人加以評估審核，由專業(yè)管理部門負(fù)責(zé)人或分管副總經(jīng)理批準(zhǔn)。第157頁，共243頁。偏差管理第158頁，共243頁。

培訓(xùn)內(nèi)容定義偏差的來源偏差的分類偏差的管理第159頁，共243頁。一、定義

偏差（deviation）:對已批準(zhǔn)的指令或已建立的標(biāo)準(zhǔn)的偏離。對于偏差：應(yīng)分析根本原因、采取控制措施及防止偏差再發(fā)生的措施。第160頁，共243頁。

二、偏差的來源主要有三個(gè)方面：1來源于產(chǎn)品生產(chǎn)、包裝過程的偏差。對生產(chǎn)工藝、包裝過程與BPR、SOP的偏離；物料平衡或成品率的偏離；中間體、成品質(zhì)量不合格。第161頁，共243頁。二、偏差的來源2來源于設(shè)備、設(shè)施、廠房的偏差水、電、蒸汽、壓縮空氣等動力系統(tǒng)的異常供應(yīng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的設(shè)備故障儀器儀表的校驗(yàn)偏差，以及發(fā)生的影響正常生產(chǎn)的故障功能性測試失敗環(huán)境控制的偏差，如溫濕度偏差，生產(chǎn)區(qū)發(fā)現(xiàn)昆蟲，倉儲條件不符合等第162頁，共243頁。

二、偏差的來源3其他偏差

產(chǎn)品在有效期內(nèi)不合格的，或產(chǎn)品留樣檢測不合格的；產(chǎn)品因質(zhì)量問題引起投訴的；產(chǎn)品召回；違背已經(jīng)制定的操作規(guī)程和管理標(biāo)準(zhǔn)要求的行為；來自實(shí)驗(yàn)室的差錯(cuò);在儲存或運(yùn)輸過程中發(fā)生偏差

第163頁，共243頁。

三、偏差的分類

1.分類依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估偏差的性質(zhì)對產(chǎn)品質(zhì)量和安全影響程度一般分為三類：重大偏差、一般偏差和微小偏差。第164頁，共243頁。三、偏差的分類2.定義（1）重大偏差：指潛在影響人體健康，潛在影響注冊行為或?qū)ιa(chǎn)許可有重大影響的偏差。成品質(zhì)量不合格；嚴(yán)重的中間體不合格；制劑物料平衡或成品率偏離已規(guī)定范圍的5%以上；原料藥單步得率超過規(guī)定范圍的3%以上；同一工序，連續(xù)10批有3批出現(xiàn)物料平衡（得率）或成品率不符合要求；第165頁，共243頁。

三、偏差的分類

投料錯(cuò)誤；經(jīng)核實(shí)涉及內(nèi)在質(zhì)量、異物混入等問題的顧客投訴，以及產(chǎn)品召回的；由于管理或操作失誤，使產(chǎn)品有重大的潛在被污染風(fēng)險(xiǎn)或潛在重大質(zhì)量事故的，如交叉污染、混淆等；動力系統(tǒng)、生產(chǎn)設(shè)備、儀器儀表異常嚴(yán)重影響到產(chǎn)品質(zhì)量的，造成產(chǎn)品有重大的潛在被污染風(fēng)險(xiǎn)或潛在重大質(zhì)量事故的。第166頁，共243頁。

三、偏差的分類（2）微小偏差：指來自于已建立程序（如，批準(zhǔn)指令）的偏差，原因明確，但不影響最終產(chǎn)品質(zhì)量。

制劑設(shè)備微小的技術(shù)故障，如非正常停機(jī)等；中間過程控制發(fā)生的小偏差，但不影響最終產(chǎn)品質(zhì)量或放行標(biāo)準(zhǔn)；微小的操作錯(cuò)誤，但不影響產(chǎn)品質(zhì)量；BMR或其它文件中有小錯(cuò)誤，但對操作沒有影響。第167頁，共243頁。

三、偏差的分類（3）一般偏差：偏差的一般事件，如GMP系統(tǒng)性缺陷或質(zhì)量相關(guān)的缺陷潛在影響最終產(chǎn)品質(zhì)量，是除重大和微小偏差以外的偏差。第168頁，共243頁。

四、偏差的管理偏差管理流程第169頁，共243頁。四、偏差的管理1偏差調(diào)查（1）原則以事實(shí)為依據(jù)簡化調(diào)查：原因明確和已知詳細(xì)調(diào)查：原因不明確或不太容易確定第170頁，共243頁。

四、偏差的管理（2）偏差調(diào)查內(nèi)容工藝偏差的調(diào)查，從以下幾方面入手：操作人員物料，包括中間體工藝參數(shù)操作過程和現(xiàn)象設(shè)備、儀器儀表、動力系統(tǒng)生產(chǎn)環(huán)境第171頁，共243頁。

四、偏差的管理追蹤該批生產(chǎn)歷史追蹤歷史上是否發(fā)生過類似偏差，和同樣原因造成的偏差，以及當(dāng)時(shí)采取的措施該偏差涉及的相關(guān)批號第172頁，共243頁。

四、偏差的管理對設(shè)備、設(shè)施及其他的偏差的調(diào)查，從以下幾方面入手：操作及執(zhí)行人員設(shè)備、儀器儀表、動力系統(tǒng)環(huán)境追蹤相關(guān)的批次追蹤歷史上是否發(fā)生過類似偏差，和同樣原因造成的偏差，以及當(dāng)時(shí)采取的措施第173頁，共243頁。

四、偏差的管理（3）糾正、預(yù)防措施偏差發(fā)生后，應(yīng)根據(jù)原因，確定糾正、預(yù)防措施如對產(chǎn)品的額外檢測、產(chǎn)品進(jìn)行留樣考察等。重大偏進(jìn)行效果驗(yàn)證第174頁，共243頁。

四、偏差的管理（4）偏差關(guān)閉對糾正、預(yù)防措施措施完成后，應(yīng)檢查效果偏差過程應(yīng)記錄，微小偏差可以記錄在BPR中。產(chǎn)品年度總結(jié)中應(yīng)對偏差匯總、分析第175頁，共243頁。變更管理第176頁，共243頁。

培訓(xùn)內(nèi)容

一定義二變更來源三變更分類四變更管理第177頁，共243頁。一定義

變更控制：申請，評估，記錄和批準(zhǔn)一個(gè)變更的正式程序。第178頁，共243頁。

二變更來源生產(chǎn)工藝、包裝工藝規(guī)格或分析方法產(chǎn)品劑型法律法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)清潔方法驗(yàn)證儀器的校驗(yàn)誤差和校驗(yàn)頻率第179頁，共243頁。

二變更來源生產(chǎn)及包裝設(shè)備、分析和控制設(shè)備，包括關(guān)鍵備品備件,以及改造（維修）直接接觸物料的包材設(shè)備設(shè)施、環(huán)境或公共設(shè)施（比如水、潔凈蒸汽、空調(diào)包括管路的平面布局）合同供給和供應(yīng)商變更涉及GMP的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)包裝設(shè)計(jì)第180頁，共243頁。

三變更分類1按照變更等級來分重大變更一般變更微小變更沒有影響的變更第181頁，共243頁。

三變更分類重大變更：是指對藥品的鑒別、強(qiáng)度、質(zhì)量、純度或藥效可能存在重大影響的變更，可能影響到藥物的安全和療效。在實(shí)施之前，必須經(jīng)過詳細(xì)的質(zhì)量研究并經(jīng)過有關(guān)法規(guī)機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)。一般變更：是指對藥品的鑒別、強(qiáng)度、質(zhì)量、純度、或藥效可能存在一定影響的變更，可能影響到藥物的安全和療效。針對具體項(xiàng)目及國內(nèi)外法規(guī)要求確定是否經(jīng)國內(nèi)外藥品管理部門及顧客批準(zhǔn)或備案。第182頁，共243頁。

三變更分類微小變更：是指對產(chǎn)品的鑒別、強(qiáng)度、質(zhì)量、純度藥效可能存在潛在的微小影響的變更，可能關(guān)聯(lián)到藥品的安全和療效。沒有影響的變更：指對產(chǎn)品的鑒別、強(qiáng)度、質(zhì)量、純度藥效不可能存在潛在影響的變更，但與GMP管理有關(guān)聯(lián)的變更。也稱GMP要求的變更。第183頁，共243頁。三變更分類2按照變更的影響區(qū)域分為：生產(chǎn)場所、生產(chǎn)工藝、包裝材料、設(shè)備設(shè)施、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（規(guī)格和分析方法）、檢驗(yàn)儀器、測量設(shè)備、貨源及其它變更等。第184頁，共243頁。四、變更的管理1變更決策樹第185頁，共243頁。

四、變更的管理2變更申請變更申請部門提出變更申請，給定變更編號，提供變更支持性數(shù)據(jù)和文件，并對這個(gè)變更和變更產(chǎn)生的影響進(jìn)行預(yù)評估，確定變更影響的區(qū)域、文件，以及變更帶來的風(fēng)險(xiǎn)，包括質(zhì)量、安全、環(huán)保等方面的風(fēng)險(xiǎn)。第186頁，共243頁。

四、變更的管理

對于重大和一般工藝變更，具備試驗(yàn)室條件的，先進(jìn)行變更前后對比試驗(yàn)，作為變更申請的依據(jù)，重大變更一般應(yīng)提供穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。對于關(guān)鍵設(shè)備及設(shè)施的變更，變更前應(yīng)經(jīng)過充分論證并經(jīng)過設(shè)備考察，附評估報(bào)告（考察報(bào)告中應(yīng)有風(fēng)險(xiǎn)分析的內(nèi)容）。關(guān)鍵物料供應(yīng)商的變更，除供應(yīng)商資質(zhì)齊全外，還應(yīng)確認(rèn)供應(yīng)商的質(zhì)量保證能力能否達(dá)到要求等。第187頁，共243頁。

四、變更的管理當(dāng)生產(chǎn)線上引入新產(chǎn)品時(shí)，應(yīng)評估產(chǎn)品之間相互影響。生產(chǎn)線檢修：檢修前應(yīng)列出所有的變更項(xiàng)目，同時(shí)評估變更的可行性及風(fēng)險(xiǎn)。第188頁，共243頁。四、變更的管理3變更預(yù)批準(zhǔn)專業(yè)部門組織相關(guān)人員審核評估，確定是否批準(zhǔn)變更。審核人員審核時(shí)應(yīng)審核變更可能影響的區(qū)域，評估變更風(fēng)險(xiǎn)大小以及是否會影響質(zhì)量、安全、環(huán)保等領(lǐng)域。更換設(shè)備時(shí)應(yīng)進(jìn)行IQ、OQ及PQ，工藝變更時(shí)需進(jìn)行工藝驗(yàn)證，對比雜質(zhì)檔案等，涉及注冊文件的需要提交變更申請，物料供應(yīng)商變更時(shí)需評估新供應(yīng)商的物料與原供應(yīng)商的等同性（收率、質(zhì)量等方面）。

第189頁，共243頁。四、變更的管理

一般情況下，改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其它影響藥品質(zhì)量的主要因素時(shí)，應(yīng)當(dāng)對變更實(shí)施后最初至少三個(gè)批次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評估。如變更可能影響到藥品的有效期，則應(yīng)對變更實(shí)施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。第190頁，共243頁。

四、變更的管理

專業(yè)部門應(yīng)根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍，產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類。判斷變更所需的驗(yàn)證、額外的檢驗(yàn)以及穩(wěn)定性考察應(yīng)當(dāng)有科學(xué)依據(jù)。屬于工藝的一般變更及所有的重大變更報(bào)公司質(zhì)量副總（QP）審批。必要時(shí)，將變更提交給合同給予方進(jìn)行預(yù)批準(zhǔn)第191頁，共243頁。

四、變更的管理變更控制的實(shí)施按照變更批準(zhǔn)的意見執(zhí)行，如需要驗(yàn)證，變更實(shí)施部門編制驗(yàn)證實(shí)施所需要的驗(yàn)證方案、文件、記錄等，經(jīng)相關(guān)部門審核批準(zhǔn)后實(shí)施。第192頁，共243頁。

四、變更的管理變更的最終批準(zhǔn)變更申請部門對變更控制過程中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和評估，以支持所提出的變更，并確認(rèn)在變更控制中列出的所有的要求均已完成，進(jìn)行變更的最終批準(zhǔn)。批準(zhǔn)流程同變更預(yù)批準(zhǔn)流程。第193頁，共243頁。

四、變更的管理變更實(shí)施后的評估對于微小或沒有影響的變更，收集變更實(shí)施的日期以及受此變更影響的首批產(chǎn)品的批號，并記錄即可。一般變更和重大變更，記錄變更實(shí)施的日期以及受此變更影響的首批產(chǎn)品的批號，必要時(shí)還要收集變更的效果，以評估變更是否達(dá)到預(yù)期目的。第194頁，共243頁。

四、變更的管理獲得法規(guī)機(jī)構(gòu)或顧客的批準(zhǔn)涉及海外注冊資料及法規(guī)的變更，按產(chǎn)品所在注冊機(jī)構(gòu)的要求提供變更申請和支持性數(shù)據(jù)資料，按注冊國家的法規(guī)執(zhí)行。涉及國內(nèi)注冊資料及法規(guī)的變更：按照《藥品注冊管理辦法》的要求，提供支持性數(shù)據(jù)資料，進(jìn)行補(bǔ)充申請。變更結(jié)束后，涉及到顧客利益或合同中有明確規(guī)定的，應(yīng)通知顧客或合同給予方。

第195頁，共243頁。

四、變更的管理8其他變更的要求涉及合同加工的變更：按照合同要求建立變更控制文件。人員變更：屬于人員的重大變更，按法定程序更改相應(yīng)文件并通知顧客、合同給予方或法規(guī)機(jī)構(gòu)。文件的變更：可按照各公司的要求進(jìn)行變更第196頁，共243頁。

四、變更的管理變更必須按照流程進(jìn)行變更應(yīng)按照文件進(jìn)行管理變更過程必須記錄第197頁，共243頁。四、產(chǎn)品放行管理第198頁，共243頁。定義

放行：對一批物料或產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，作出批準(zhǔn)使用或投放市場或其他決定的操作。第199頁，共243頁。二、職責(zé)質(zhì)量受權(quán)人：負(fù)責(zé)產(chǎn)品放行，確保每批放行產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗(yàn)符合相關(guān)法律法規(guī)、藥品注冊要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量受權(quán)人可以再授權(quán)QA人員放行產(chǎn)品。QA：負(fù)責(zé)監(jiān)督車間按照批準(zhǔn)的規(guī)程組織生產(chǎn)，審核批生產(chǎn)記錄；根據(jù)質(zhì)量受權(quán)人的授權(quán)，負(fù)責(zé)原料藥成品及制劑產(chǎn)品的放行；負(fù)責(zé)制劑中間產(chǎn)品的放行；QA負(fù)責(zé)包裝材料的放行；QA授權(quán)車間負(fù)責(zé)中間體的審核和放行。QC：負(fù)責(zé)檢驗(yàn)記錄的審核并出具檢驗(yàn)報(bào)告書，負(fù)責(zé)原材料的放行。原料藥車間：在QA的授權(quán)下，審核和放行原料藥中間體。第200頁，共243頁。三、放行放行的前提：放行人員必須要經(jīng)過授權(quán)產(chǎn)品以檢驗(yàn)結(jié)束，記錄已完成第201頁，共243頁。三、放行放行審核的內(nèi)容：審核生產(chǎn)記錄的完整性和規(guī)范性審核生產(chǎn)過程控制與SOP的一致性審核物料平衡審核批包裝信息審核偏差記錄及偏差調(diào)查材料審核變更狀態(tài)第202頁，共243頁。三、放行審核生產(chǎn)現(xiàn)場、設(shè)備和環(huán)境是否符合要求審核QC出具的檢驗(yàn)報(bào)告書審核附件是否齊全以上內(nèi)容全部符合規(guī)定后，方可放行。第203頁，共243頁。

五、產(chǎn)品投訴與召回的管理第204頁，共243頁。

產(chǎn)品投訴第205頁，共243頁。一、定義質(zhì)量問題——在有效期內(nèi)，產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量或包裝質(zhì)量，不符合法定標(biāo)準(zhǔn)或顧客合同標(biāo)準(zhǔn)。退回產(chǎn)品——因質(zhì)量問題導(dǎo)致顧客投訴或召回的，經(jīng)批準(zhǔn)同意退回的產(chǎn)品。第206頁，共243頁。二、職責(zé)QA:負(fù)責(zé)受理顧客投訴，并負(fù)責(zé)對外答復(fù)處理。QC:負(fù)責(zé)提供顧客投訴和退回產(chǎn)品的相關(guān)檢驗(yàn)工作。銷售部門:負(fù)責(zé)顧客投訴和退回產(chǎn)品信息傳遞，并負(fù)責(zé)按QA要求退回產(chǎn)品。參與顧客投訴和退回產(chǎn)品的處理工作。第207頁，共243頁。二、職責(zé)采購物控部:負(fù)責(zé)退回產(chǎn)品的驗(yàn)收、入庫、貯存、發(fā)放以及報(bào)廢處理。生產(chǎn)運(yùn)行部：負(fù)責(zé)安排退回產(chǎn)品的返工、處理工作。車間：負(fù)責(zé)按批準(zhǔn)的方案要求處理退回的產(chǎn)品。參與顧客投訴的調(diào)查處理工作。第208頁，共243頁。三、顧客抱怨或投訴的處理第209頁，共243頁。三、顧客抱怨或投訴的處理（1）顧客抱怨或投訴的受理受理QA負(fù)責(zé)受理顧客抱怨或投訴，國貿(mào)部、國內(nèi)貿(mào)易部、醫(yī)藥貿(mào)易公司以及其他部門，收到有關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量問題或不安全因素的顧客電話、傳真、信函等投訴，須于兩日內(nèi)通知QA，并將信函、傳真等書面資料交QA。第210頁，共243頁。三、顧客抱怨或投訴的處理QA根據(jù)顧客的來源和嚴(yán)重程度不同，分為五類，分別編號登記，填寫“顧客投訴登記處理卡”（見附錄A）（“C”類可不填寫“顧客投訴登記處理卡），編號為5位數(shù)，年（2位）+流水號（3位）+識別碼，識別碼分A、B、C、D、E。對于顧客所反映內(nèi)容不明確的信息，QA須在兩日內(nèi)與顧客聯(lián)系交流信息，詢問并確認(rèn)有關(guān)投訴的細(xì)節(jié)內(nèi)容。第211頁，共243頁。三、顧客抱怨或投訴的處理（2）顧客投訴的處理QA組織原因調(diào)查評估風(fēng)險(xiǎn)確定采取的糾正預(yù)防措施通知顧客關(guān)閉投訴投訴作為偏差管理，整個(gè)投訴過程應(yīng)有記錄