單基因遺傳病和線粒體遺傳病課件

第四章生命的遺傳與變異

INTRODUCTIONTOGENETICS第四節(jié)遺傳與人類(lèi)疾病單基因遺傳病多基因遺傳病線粒體遺傳病染色體病體細(xì)胞遺傳病/search_omim.html/sites/entrez?db=omim在線人類(lèi)孟德?tīng)栠z傳

OnlineMendelianInheritanceinMan，OMIM二、人類(lèi)單基因遺傳病(孟德?tīng)柺竭z傳病)常染色體顯性遺傳(autosomaldominant,AD)病常染色體隱性遺傳(autosomalrecessive,AR)病X連鎖顯性遺傳(X-linkeddominantinheritance,XD)病X連鎖隱性遺傳(X-linkedrecessiveinheritance,XR)病Y連鎖遺傳(Y-linkedinheritance)病1、常染色體顯性遺傳病并指（趾）癥長(zhǎng)耳廓對(duì)短耳廓寬耳廓對(duì)窄耳廓有耳垂對(duì)無(wú)耳垂雙眼皮對(duì)單眼皮能卷舌對(duì)不能卷舌短指癥家族性結(jié)腸息肉病遺傳學(xué)先天白內(nèi)障肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良癥單純性先天性上瞼下垂⑴不完全顯性/半顯性incompletedominance/semidominance：雜合子在表型上介于純合患者和正常人之間。如：軟骨發(fā)育不全癥，家族性高膽固醇血癥，β地中海貧血。常染色體顯性遺傳病幾種類(lèi)型：顯性純合子雜合子隱性純合子

AAAaaa

病情重病情輕正常雙親和子女之間ABO血型遺傳的關(guān)系Marfan綜合征一種少見(jiàn)的結(jié)締組織遺傳病。纖維蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的癥狀。已證明原纖蛋白(fibrillin)基因可能是本病的致病基因(FBNl)。表現(xiàn)度（expressivity）是指具一定基因型的個(gè)體形成相應(yīng)表型的明顯程度。⑷延遲顯性delayeddominance：雜合子的致病基因在達(dá)到一定的年齡后才表達(dá)出來(lái)。如：遺傳性舞蹈?。℉untington舞蹈癥）、遺傳性小腦共濟(jì)失調(diào)，多發(fā)性家族性結(jié)腸息肉癥。一個(gè)遺傳性小腦共濟(jì)失調(diào)（Marie型）的系譜遺傳印記geneticimprinting⑸早現(xiàn)遺傳

anticipation：遺傳病在世代傳遞過(guò)程中，發(fā)病年齡一代比一代提早，病情加重。如強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良。⑹從性遺傳

Sex-conditionedinheritance：雜合子的表型受性別的影響。如早禿。2、常染色體隱性遺傳(autosomalrecessive,AR)如：白化病、先天性聾啞、遺傳學(xué)垂體性侏儒癥，苯丙酮尿癥，先天性肌馳緩。*患者的雙親表現(xiàn)無(wú)病，為攜帶者。*患者同胞將有1/4的可能發(fā)病。*散發(fā)，一般沒(méi)有連續(xù)傳遞現(xiàn)象，呈隔代遺傳。*近親婚配時(shí)，子女中隱性遺傳病的發(fā)病率要比非近親婚配者高等多。AR遺傳的典型系譜aaAaAaaaAaAaAaAa3X連鎖遺傳交叉遺傳(criss-crossinheritance)現(xiàn)象在X連鎖遺傳中，男性的致病基因只能從母親傳來(lái)，將來(lái)也只能傳給女兒，不存在男性到男性的傳遞。半合子hemizygoteXAXaXAY⑴X連鎖隱性遺傳病(X-linkedrecessive,XR)紅綠色盲、甲型血友病、乙型血友病，假肥大性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥。設(shè)：色盲基因—Xb

正?；颉猉BXBXBXBXbXbXbXBY

XbY

正常攜帶者患者正?；颊?、Y連鎖遺傳病Y-linkedinheritance——全男性遺傳holandsicinheritance多毛耳睪丸決定因子(TDF)無(wú)精子因子(AZF)三、線粒體遺傳病線粒體的形態(tài)結(jié)構(gòu)外膜內(nèi)膜mtDNA膜間腔基質(zhì)腔嵴基粒◆外膜◆內(nèi)膜◆膜間隙◆基質(zhì)線粒體的功能氧化磷酸化產(chǎn)生ATP，為細(xì)胞生命活動(dòng)提供能量。線粒體DNA的遺傳學(xué)特征1.mtDNA半自主性2.mtDNA遺傳密碼與通用密碼不完全相同3.mtDNA為母系遺傳4.mtDNA在有絲分裂和減數(shù)分裂期間都要經(jīng)過(guò)復(fù)制分離，具有閾值效應(yīng)的特征5.mtDNA的突變率很高哺乳動(dòng)物mtDNA的遺傳密碼與通用遺傳密碼區(qū)別：①UGA不是終止信號(hào)，而是色氨酸的密碼；②多肽內(nèi)部的甲硫氨酸由AUG和AUA兩個(gè)密碼子編碼，起始甲硫氨酸由AUG，AUA，AUU和AUC四個(gè)密碼子編碼；③AGA，AGG不是精氨酸的密碼子，而是終止密碼子，線粒體密碼系統(tǒng)中有4個(gè)終止密碼子（UAA，UAG，AGA，AGG）。母系遺傳：O：卵子;S:精子;A、B、C：子細(xì)胞;Z:受精卵人類(lèi)線粒體遺傳病目前發(fā)現(xiàn)的線粒體疾病集中在神經(jīng)和肌肉系統(tǒng)，內(nèi)分泌系統(tǒng)等疾病也與線粒體功能障礙有關(guān)。感覺(jué)性神經(jīng)耳聾共濟(jì)失調(diào)健忘外周性神經(jīng)病血管性頭痛脊髓病線粒體病的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)：神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)

腦血管意外樣癥狀癲癇發(fā)作眼肌麻痹肌陣攣眼神經(jīng)病肌病抑制性精神病其他系統(tǒng)疾病表現(xiàn)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)缺陷范可尼近端神經(jīng)元機(jī)能障礙視網(wǎng)膜色素變性腎小球病肝病小腸假性梗阻糖尿病個(gè)體矮小乳酸中毒全血減少心肌病Leber遺傳性視神經(jīng)?。∣MIM#535000）LeberT醫(yī)生1987年,Wallace等通過(guò)對(duì)線粒體DNA突變和Leber病的關(guān)系的研究后，明確地提出線粒體DNA突變可以引起人類(lèi)的疾病。目前已發(fā)現(xiàn)人類(lèi)100余種疾病與線粒體DNA突變有關(guān)。主要病變?yōu)橐暽窠?jīng)退行性變，發(fā)病較早，表現(xiàn)為急性亞急性視力減退，中心視野喪失最明顯。mtDNA結(jié)構(gòu)16569bp11778G→A精氨酸→組氨酸NADH脫氫酶活性降低一般認(rèn)為是由于mtDNA點(diǎn)突變導(dǎo)致其第11778位Ｇ→Ａ,使編碼呼吸鏈NADH脫氫酶mtDNA第340位精氨酸→組氨酸，改變了mtDNA閥間構(gòu)型，導(dǎo)致NADH脫氫酶活性降低，線粒體產(chǎn)能下降，對(duì)需能量多的視神經(jīng)組織損害最大，久之導(dǎo)致視神經(jīng)細(xì)胞退行性變，直至萎縮。Leber遺傳性視神經(jīng)病家系Leber遺傳性視神經(jīng)病家系

DEAF1555位點(diǎn)A→G7445位點(diǎn)T→GmtDNA結(jié)構(gòu)16569bp1993年，Prezant等通過(guò)3個(gè)母系遺傳的氨基糖甙類(lèi)抗生素致聾（aminoglycosideantibioticsinduceddeafness,AAID）家系的研究，首次報(bào)道m(xù)tDNA編碼的12SrRNA基因1555位點(diǎn)A→G的突變。另一個(gè)導(dǎo)致聽(tīng)力喪失的純質(zhì)性突變是7445位點(diǎn)T→G的突變。鏈霉素耳毒性耳聾（OMIM#580000）氨基糖甙類(lèi)抗生素耳神經(jīng)毒性ⅠⅡⅢ1234561234561278453ⅠⅡⅢ1261256127834I12II123