制藥溶出方法有效性評價

ChungChowChan,Ph.D.

陳松釗博士溶出分析課程導言溶出裝置類型轉(zhuǎn)藍法與漿葉法的合格評價(裝置-1與裝置-2)溶出方法的建立溶出方法的驗證分析自動化常見問題和解決方案導言課程目標溶出方法背景的理解溶出的目的影響溶出的規(guī)范溶出方法的驗證常見問題和解決方案內(nèi)容范圍合成的小分子藥物溶出方法的嚴正因階段不同而不同符合國際藥品協(xié)調(diào)組織(ICH)申報規(guī)定的新藥和簡化藥物背景-1五十年代中期—體外實驗方法的建立，目標是建立藥物的生物等效性標準1970年P(guān)ERNARWOSKI提出的搖藍法在美國藥典中采納搖藍法對某些劑型不適用POOLE提出漿葉法作為一種可供選擇的方法從此溶出方法成為表征藥物性能的一種很有價值的體外方法背景-2定義溶出方法的功用檢察藥物物化性質(zhì)的改變檢察藥物在制劑和生產(chǎn)過程中的變化IVIVC可以了解不同劑型的藥物釋放速度

溶出方法課程導言溶出裝置類型轉(zhuǎn)藍法與漿葉法的合格評價(裝置-1與裝置-2)溶出方法的建立溶出方法的驗證-分析-自動化常見問題和解決方案容溶出裝置-1裝置-1:也稱為藍子，該裝置包含一個帶蓋的用玻璃或者其它惰性透明的材料制作的容器、一個馬達、一個金屬驅(qū)動軸和一個筒壯的藍子溶出裝置1(圖示)溶出裝置2溶出裝置-2：也稱作漿葉，與轉(zhuǎn)藍裝置相同，但是包含一個由一個刀片組成的漿葉，軸則用于攪拌單元溶出出裝裝置置-2(圖示示)溶出出裝裝置置-3溶出出裝裝置置：：也也稱稱作作往往復復式式圓圓缸缸，，包包含含一一套套圓圓筒筒形形狀狀、、扁扁平平底底部部的的玻玻璃璃容容器器，，一一套套玻玻璃璃往往復復式式圓圓缸缸、、不不銹銹鋼鋼配配件件（（316類型型或或相相當當型型號號））、、一一些些用用不不吸吸附附和和反反應應惰惰性性材材料料制制作作并并適適合合安安裝裝在在往往復復式式圓圓缸缸兩兩端端的的視視窗窗、、一一個個使使圓圓缸缸在在玻玻璃璃容容器器內(nèi)內(nèi)做做往往復復運運動動的的馬馬達達和和驅(qū)驅(qū)動動裝裝置置、、以以及及水水平平附附加加在在不不同同排排的的容容器器上上的的網(wǎng)網(wǎng)復復式式圓圓缸缸。。溶出裝裝置-3(圖示)溶出裝裝置-4溶出裝裝置-4：也稱稱作穿穿流池池，該該裝置置包含含一個個容器器和一一個傳傳輸溶溶出介介質(zhì)的的泵、、一個個穿流流池和和一個個可以以保持持溶出出介質(zhì)質(zhì)在37±±0.5°°C.的恒溫溫水浴。。溶出裝裝置-4(圖示)溶出裝裝置-5溶出裝裝置-5：也稱稱作圓圓盤上上置漿漿葉，，是在在溶出出裝置置-2的基礎(chǔ)礎(chǔ)上，，增加加一個個裝載載容器器之下下用來來支撐撐透皮皮吸收收系統(tǒng)統(tǒng)的一一個不不銹鋼鋼圓盤盤。溶出裝裝置-5(圖示)溶出裝裝置-6溶出裝裝置-6：也稱稱做圓圓缸，，在裝裝置-1的基礎(chǔ)礎(chǔ)上，，把藍藍子和和軸用用一個個不銹銹鋼圓圓筒狀狀攪拌拌單元元來取取代，，并在在測試試過程程中保保持37±±0.5°°C恒溫。。.溶出裝裝置-6(圖示)溶出裝裝置-7溶出裝裝置-7：也稱稱作往往復式式承受受裝置置，包包含一一套體體積校校正過過的用用玻璃璃或其其它惰惰性材材料制制作的的溶液液容器器、一個使使圓缸缸在玻玻璃容容器內(nèi)內(nèi)做垂垂直往往復運運動并并指示示系統(tǒng)統(tǒng)相對對于不不同排排的容容器的的水平平位置置的馬馬達和和驅(qū)動動裝置置、以以及一一套樣樣品支支撐裝裝置。。溶出出裝裝置置-7(圖示示)溶出出分分析析課課程程導言言溶出出裝裝置置類類型型轉(zhuǎn)藍藍法法與與漿漿葉葉法法的的合合格格評評價價(裝置置-1與裝裝置置-2)溶出出方方法法的的建建立立溶出出方方法法的的驗驗證證分析析自動動化化常見見問問題題和和解解決決方方案案裝置置的的合合格格評評價價1/2合格格評評價價的的背背景景知知識識安裝裝的的合合格格性性評評價價操作作的的合合格格性性評評價價性能能的的合合格格性性評評價價合格格評評價價的的背背景景確保保溶溶出出裝裝置置在在使使用用中中保保持持高高度度的的一一致致性性能能和和準準確確性性能能美國國FDA-cGMP規(guī)定定要要求求按按照照已已經(jīng)經(jīng)建建立立的的書書面面程程序序?qū)崒嶒烌炇沂覂x儀器器進進行行定定期期校校正正合格格性性評評價價系系列列內(nèi)內(nèi)容容安裝裝的的合合格格性性評評價價操作作的的合合格格性性評評價價性能能的的合合格格性性評評價價安裝裝的的合合格格性性評評價價校正正被校校正正裝裝置置中中的的特特殊殊部部位位SOPs支持持系系統(tǒng)統(tǒng)計算算機機控控制制系系統(tǒng)統(tǒng)周邊邊條條件件設(shè)備備資資訊訊操作作的的合合格格性性評評價價系統(tǒng)統(tǒng)的的適適用用性性被校校正正裝裝置置中中的的特特殊殊部部件件自動動-手動動程程序序性能能的的合合格格性性評評價價轉(zhuǎn)速速晃動動軸中中調(diào)調(diào)節(jié)節(jié)溫度度漿葉葉高高度度振動動拆解解片片劑劑非拆拆解解片片劑劑盡管管沒沒有有對對““定定期期”或”合適適的的區(qū)區(qū)間間”有精精確確定定義義，，但但是是在在藥藥廠廠中中普普遍遍每每6個月月對對儀儀器器進進行行一一次次校校正正。。轉(zhuǎn)速速實際際轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速速應應該該不不超超過過設(shè)設(shè)定定轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速速的的±4%。這可以以用一個個機械或或光學測測速表來來檢驗。。晃動說明書要要求每一一個軸的的中線不不能超出出溶出燒燒杯中的的圓筒中中線1毫米?；位蝿赢a(chǎn)生生的位移移如果不不超過2毫米就滿滿足溶出出裝置的的說明要要求。軸中軸中-轉(zhuǎn)動的軸軸中線不不應該超超離溶出出裝置軸軸中線的的±2毫米這可以用用一般的的測中儀儀檢驗。。溫度每一個容容器都需需要保持持37°C±0.5°C的恒溫。。這可以用用校正過過的NIST溫度計來來檢測。。漿葉/籃體高度度漿葉或籃籃體高度度應該以以可同時時容納所所有轉(zhuǎn)軸軸的高度度為準。。注意要保保持測表表在一個個垂直位位置上。。振動采用穩(wěn)定定的實驗驗臺或桌桌子來減減少振動動。減少少震動使用風扇扇、泵等等振動部部件的機機械設(shè)備備不應該該放置在在附近。。校正用藥藥片分解片劑劑強的松片片劑10毫克新版USP批號非分解片片劑水楊酸片片劑300毫克新版USP批號校正過程程的誤差差來源介質(zhì)的不不平衡（（例如除除氣泡問問題）使用即時時平衡后后的介質(zhì)質(zhì)機械和振振動問題題搬離振動動原如風風善、泵泵等軸偏斜自動化經(jīng)常進行行相應的的手動對對比檢驗驗校正過程程的誤差差來源片劑把校正同同用藥片片儲藏在在原裝容容器并放放置在干干燥的環(huán)環(huán)境參比標準使用最近批批號的USP參比標準并并適當干燥燥過濾不要使用離離心立即過濾塊塊狀物漿葉和籃檢查轉(zhuǎn)軸和和蒸發(fā)蓋美國藥典裝裝置-1美國藥典裝裝置-2溶出方法的的建立涉及一個”2步驟”過程樣品制備樣品分析樣品既或可可直接分析析,或在分析前前進行進一一步的處理理新化學實體體藥物(NCEs)通常制劑成成片劑或膠膠囊線性拓延將將用于評價價更特殊的的藥物傳輸輸系統(tǒng)標準膠囊和和片劑使用用常見的美美國藥典裝裝置-1(漿葉裝置)或裝置-2(轉(zhuǎn)籃裝置)樣品制備總總論-1把500-1000毫升升的的溶溶出出介介質(zhì)質(zhì)引引入入容器器之之中中保持持溫溫度度37±0.5ooC檢測測整整個個裝裝置置（（轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)籃籃或或者者漿漿葉葉））與與轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)軸軸的的協(xié)協(xié)調(diào)調(diào)把裝裝置置調(diào)調(diào)節(jié)節(jié)到到特特定定轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速速按照照法法定定程程序序，，檢檢測測整整個個裝裝置置與與轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)軸軸的的接接合合覆蓋容器避避免溶出介介質(zhì)蒸發(fā)樣品制備總總論-2使用轉(zhuǎn)籃法法時，樣品品需置放于于干燥的籃籃中，并使使籃與偶合合盤協(xié)調(diào)，，然后調(diào)低低到特定位位置并立即即開始轉(zhuǎn)動動使用漿葉法法時，樣品品可以浸入入容器底部部，并按照照特定轉(zhuǎn)速速立即開動動如果需要使使用浸泡器器，樣品先先放入浸泡泡器中，并并使得浸泡泡器可以浸浸入容器底底部小心收集樣樣品，過濾濾然后分析析濾出液計算在特定定時間內(nèi)溶溶解的樣品品數(shù)量并按按照百分比比進行標定定漿葉法與轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)籃法的藥藥典要求-1漿葉法與轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)籃法的藥藥典要求-2漿葉法與轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)籃法的藥藥典要求-3漿葉法與轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)籃法的藥藥典要求-4漿葉法與轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)籃法的藥藥典要求-5漿葉法與轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)籃法的藥藥典要求-6漿葉法與轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)籃法的藥藥典要求-7漿葉法與與轉(zhuǎn)籃法法的藥典典要求-8注意事項項:美國藥典典允許1、2、4升的額定定容積，，歐洲藥藥典和日日本藥典典不允許許美國藥典典要求使使用拆解解和非拆拆解藥片片來校正正裝置，，歐洲和和日本藥藥典則不不必各藥典允允許的添添加劑不不一樣各藥典要要求的浸浸泡器不不一樣按照法定定程序測測試整個個裝置相相對于轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)軸的協(xié)協(xié)調(diào)數(shù)據(jù)解釋釋：美國藥典典S1,S2,S3相對于歐洲/日本藥典典漿葉法與與轉(zhuǎn)籃法法的藥典典要求-9注意事項項:某些特征征用于溶溶出裝置置的普通通性能的的系統(tǒng)檢檢查。根據(jù)制劑劑參數(shù)選選擇裝置置/介質(zhì)-1制劑的自自然屬性性決定溶溶出裝置置的類型型藥品的表表態(tài)：片片劑還是是膠囊?需要浸泡泡器吧？？在溶出介介質(zhì)中DS有多穩(wěn)定定？是IR劑型還是是ER劑型？是透皮吸吸收貼片片嗎？根據(jù)制劑劑參數(shù)選選擇裝置置/介質(zhì)-2美國藥典典1、2通常適用用于IR劑型美國藥典典3通常適用用于ER劑型、緩緩釋規(guī)規(guī)格（多多重pH和時間點點）低劑量DP可以通過過低體積積（例如如100-200毫升容器器）測試試方法進進行穿流流分析一個裝置置一旦選選定后且且證明是是合適的的，在驗驗證過程程中不需需要做進進一步的的評價根據(jù)制劑劑參數(shù)選選擇裝置置/介質(zhì)-3常用介質(zhì)質(zhì)：水、、0.1NHCl,各種pH緩沖液液水-常用，，但是是應該該盡量量避免免使用用原因：：pH值易受受制劑劑組分分影響響，致致使數(shù)數(shù)據(jù)改改變0.1NHCl––常用原因：：可以以模仿仿胃部部的酸酸性環(huán)環(huán)境根據(jù)制制劑參參數(shù)選選擇裝裝置/介質(zhì)-4其它介介質(zhì):pH4.5或6.8的緩沖沖液水–常用，，但是是應該該盡量量避免免使用用模仿病病人（（空腹腹或滿滿腹））期望望的胃胃部狀狀況改進緩緩釋數(shù)數(shù)據(jù)和和/或減少少歧義義表面活活性劑劑(例如聚聚山梨梨醇酯酯80)加入后后以改改進溶溶出特特性影響選選擇介介質(zhì)的的因素素DS的溶溶解解度度制劑劑劑劑型型的的自自然然屬屬性性藥物物分分子子的的化化學學結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)DS物理理化化學學結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)溶出出介介質(zhì)質(zhì)的的除除氣氣泡泡-1除氣氣泡泡之之所所以以重重要要是是因因為為氣氣泡泡可可以以影影響響DS的釋釋放放速速度度溶出出方方法法原原則則上上應應該該與與除除氣氣泡泡無無關(guān)關(guān)減少少除除氣氣泡泡的的影影響響:需要要通通過過實實驗驗來來說說明明除除氣氣泡泡程程度度的的不不同同將將不不會會嚴嚴重重地地改改變變結(jié)結(jié)果果表面面活活性性劑劑不不應應該該除除氣氣泡泡3個技術(shù):真空過濾濾、氦氣氣驅(qū)氣泡泡、加熱熱和超聲聲溶出介質(zhì)質(zhì)的除氣氣泡-2真空：常在加熱熱/非加熱過過濾后，，采用水水管吸氣氣法建立立低真空空水壓改變變和抽真真空時間間的不同同會影響響除氣泡泡效果氦氣驅(qū)氣氣泡:如同在HPLC儀器中驅(qū)驅(qū)趕和置置換空氣氣驅(qū)氣泡時時間比較較重要加熱：很很少采用用。加熱介質(zhì)質(zhì)超過37°C并施以同同時攪拌拌驅(qū)趕溶溶解的空空氣溫度和時時間區(qū)間間很重要要超聲波溶出介質(zhì)質(zhì)的除氣氣泡-3氧氣水平平可以用用來指示示除氣泡泡的有效效程度除氣泡應應該在介介質(zhì)使用用前進行行。如果果無法在在使用前前進行，，需要建建立一套套氧氣水水平、除除氣泡和和時間的的試驗數(shù)數(shù)據(jù)。轉(zhuǎn)動速度度籃子的轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速可達達每分鐘鐘1000轉(zhuǎn)，漿葉葉常用每每分鐘5-75轉(zhuǎn)。在驗證期期間，轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速改變變±10%以便測試試可以方方法的穩(wěn)穩(wěn)定性樣品收集集-1需要考慮慮的因素素從溶出容容器中取取等量的的樣品過濾等量量的樣品品自動取樣樣相對于于手動取取樣需要建立立取樣的的等當性性質(zhì)在自動取取樣中從從試管中中轉(zhuǎn)移取取樣時要要把偏差差控制在在可以接接受的水水平。樣品收集集-2根據(jù)程度度不同，，實施一一個減少少樣品轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移的過過程方法法。試管吸附附會造成成取樣誤誤差，因因此可以以僅限于于手工取取樣。取樣管可可以改變變?nèi)萜髦兄械牧黧w體力學在比較自自動和手手動取樣樣時需要要考慮原則上，，取樣管管只在取取樣時沒沒入容器器中過濾不溶解輔輔料需要要在分析析前過濾濾掉應該進行行并紀錄錄適當?shù)牡幕厥找砸詸z查偏偏差原因因取樣后應應立即進進行過濾濾采用非美美國藥典典做法的的效應在方法建建立或驗驗證過程程中需要要涉及一一些非法法定做法法（例如如采用非非額定的的容器和和浸泡器器）為什么一一定要采采用非法法定裝置置需要加加以說明明和論證證清洗的驗驗證通過使用用”空白”操作來確確定容器器的清洗洗程序是是恰當?shù)牡莫毺氐那迩逑闯绦蛐蛐枰谠诜椒ńń⒑万烌炞C時鑒鑒定并包包括在最最后的測測試程序序中取樣程式式化-1實驗設(shè)計計可以用用于最后后的驗證證步驟將可以以研究究所有有或部部分前前面討討論的的參數(shù)數(shù)通過表表格4.4來說明明總結(jié)實實驗設(shè)設(shè)計數(shù)數(shù)據(jù)取樣程程式化化-2溶出方方法的的驗證證提綱目的和和策略略重要的的嚴正正參數(shù)數(shù)溶出重重要事事項樣品分分析重重要事事項例子溶出測測試的的目的的檢察制制劑和和過程程的變變化(質(zhì)量控控制)比較具具有不不同制制劑和和過程程的藥藥品(產(chǎn)品開開發(fā))溶出的的速度度(體外)應該可可以反反映高高藥物物在人人體(體內(nèi))釋放/吸收的的速度度溶出方方法驗驗證的的策略略-1驗證是是對一一種設(shè)設(shè)定的的測試試方法法的性性能進進行評評估一套完完整的的數(shù)據(jù)據(jù)結(jié)果果可以以支持持該測測試方方法在在其應應用領(lǐng)領(lǐng)域的的適用用性需要一一個明明確設(shè)設(shè)定的的計劃劃來確確保獲獲得有有效的的、完完整的的和沒沒有偏偏差的的一套套驗證證數(shù)據(jù)據(jù)計劃需需要包包括策策略、、實驗驗和標標準溶出方法驗驗證的策略略-2策略確定哪些性能能特征藥品需需要評估實驗如何評估每一一個性能特征征標準期望的最低性性能標準是什什么？溶出方法驗證證的策略-3驗證方案高度推薦首先先定義實驗和和接受的標準準方案的實驗包括樣品制備備和樣品分析析的評估驗證要求特征要求 特征征 要求求準確度+檢測極限-精確度定量極限-重復性+中間態(tài)+1線性+專屬性+范圍++表示該特征通通常需要評估估表示該特征通通常不需要評評估-1進行了重復性性檢查，中間間態(tài)精確度就就不需要做了了驗證的重要參參數(shù)溶出不同的除氣泡泡方法pH對介質(zhì)的效應應不同的每分鐘鐘轉(zhuǎn)數(shù)自動相對于手手動取樣（過過濾方式）采用非美國藥藥典做法的效效應(例如使用非額額定容器、蒸蒸發(fā)氣帽、不不同的浸泡器器等)清洗驗證的重要參參數(shù)高效液相色譜譜HPLC/紫外光譜UV分析線性準確度精確度范圍穩(wěn)定性專屬性驗證參數(shù)分析析線性使用新鮮的標標準溶液來覆覆蓋要測的濃濃度范圍單時間點數(shù)據(jù)據(jù)收集25%到125%響應對濃度作作圖視圖檢查、相相關(guān)系數(shù)檢查查、剩余誤差差平方和檢查查、Y軸截距檢查驗證參數(shù)分析析線性修改釋放產(chǎn)物物的溶出情況況:在規(guī)規(guī)定定范范圍圍的的+/-20%(例如如，，對對于于20%到90%的釋釋放放情情況況，，線線性性范范圍圍應應該該在在0%到110%之間)驗證參數(shù)數(shù)分析準確度使用已知知濃度的的標準溶溶液進行行溶出測測試(例如安慰慰劑）確定因取取樣和分分析溶液液造成的的任何偏偏差對于溶出出情況，，需要在在不同濃濃度下來來確定準準確度理論%驗證參數(shù)數(shù)分析精確度重復性：：六次重復復使用相相同的儀儀器（n=6)中間精度度：使用用不同的的一起做做不同的的分析（（2xn=6）不能區(qū)別別方法差差異與藥藥片到藥藥片的差差異精確度最最壞的情情況（包包含有藥藥片到藥藥片、取取樣和分分析的差差異）驗證參數(shù)數(shù)分析精確度修改釋放放融溶出出情況：：確定多多時間點點的數(shù)據(jù)據(jù)收集標量化數(shù)數(shù)據(jù)消除除一個藥片片到另一一個藥片片的偏差差一個批號號到另一一個批號號的偏差差只能在研研究階段段使用驗證參數(shù)數(shù)分析標量化(以一個藥藥片到另另一個藥藥片的偏偏差為例例）時間%溶出百分分比驗證參數(shù)數(shù)分析標量化(一個批號號到另一一個批號號的偏差差)驗證參參數(shù)分分析適用范范圍:從數(shù)據(jù)據(jù)結(jié)果果的線線性、、準確確度、、精確確度幾幾個方方面決決定方方法的的適用用范圍圍單點溶溶出適適用范范圍跨跨度從從25%到125%修改釋釋放制制劑的的溶出出情況況下允允許在在規(guī)定定范圍圍的+/-20%驗證參參數(shù)分分析穩(wěn)定性性高效液液相色色譜（（HPLC）分分析柱子、、流動動相、、波長長類似于HPLC強度/相關(guān)物質(zhì)純純度溶液穩(wěn)定性性在不同日子子分析溶液液在相同日子子分析陳溶溶液和新鮮鮮溶液驗證參數(shù)分分析RobustnessUVanalysiswavelengthaccuracy,wavelengthrepeatabilitydilutingsolvent(pH,concentration)solutionstabilitybubbleformationinzipper驗證參數(shù)分分析專屬性HPLC分析:排除輔料和和系統(tǒng)干擾擾所能達到到的對藥物物的分辨率率UV分析：安安慰劑對UV的吸收與方法穩(wěn)定定性無關(guān)進行方法驗驗證前的注注意事項溶出:使用哪種取取樣方法(自動還是手手動?)需要采用非非美國藥典典方法嗎?標明重要參參數(shù)(如蒸發(fā)損失失、除氣泡泡方法）標明方法驗驗證使用合合適的樣品品批號（例例如該批號號樣品含量量具有一致致性）進行方法驗驗證前的注注意事項分析:方法的濃度度范圍（例例如溶出范范圍）HPLC的峰高和峰峰面積標明重要驗驗證參數(shù)HPLC:柱子和流動動相的有機機試劑百分分比UV:波長準確度度/重現(xiàn)性標明合適的的系統(tǒng)適用用性參數(shù)單時間點或或多時間點點的數(shù)據(jù)精精度溶出方法驗驗證負偏差的可可能原因不同濃度具具有不同偏偏差:濃度范圍的的非線性方法穩(wěn)定性性不夠-方法變化在濃度范圍圍出現(xiàn)持續(xù)續(xù)的負偏差差過濾器或試試管的吸附附影響HPLC柱子和進樣樣器的的滯滯留強度變化(例如，穩(wěn)定定強度下降降)驗證小結(jié)-1驗證小結(jié)-2驗證小結(jié)-3導言溶出裝置裝置-1與裝置-2的合格檢查查溶出方法的的建立溶出方法的的驗證常見問題和和解決方案案溶出課程常見問題和和解決方案案NegativeBias負偏差可可能原因因不同濃度度具有不不同偏差差:濃度范圍圍的非線線性方法穩(wěn)定定性不夠夠-方法變化化在濃度范范圍出現(xiàn)現(xiàn)