他汀類藥物的副作用除了停藥還能作些什么？課件

他汀類藥物的副作用

除了停藥還能作些什么？中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院

FuWaiCardiovascularHospital,CAMS

李建軍

(Jian-JunLi,MD,PhD)Adverseeffectsofstatins:StrategiesbeyonddiscontinuationDisclosure（講前聲明）NoanyinterestwasinvolvedinthisLecture冠心病:發(fā)展中國家的嚴峻挑戰(zhàn)WHO2008年報告：心血管病死亡占全球死亡31%，排名第一(傳染病29%)

17,00萬/年死于動脈粥樣硬化性疾病

80％分布在低中等收入國家包括中國

我國每年死于冠心病的人數(shù)達250萬CHD:Severechallengeindevelopingcountries優(yōu)化藥物治療是現(xiàn)代冠心病治療主流藥物危險性減少(%)5年事件發(fā)生率(%)無藥物治療020.0阿司匹林2515.0受體阻滯劑2511.3ACEI258.4他汀類藥物305.9同時使用上述4種藥物，可使總的死亡危險性減少70%5年中，每治療7位患者，便可減少1例主要心血管事件Yusufetal.RevCardiovascMed.2003;4(suppl3):537-46.Currentstrategiesofmedicationtherapyforcoronaryheartdisease他汀促進強化調(diào)脂與靶目標概念誕生

危險等級TLC開始(mg)治療開始(mg)目標值(mg)低危:（10年危險性<5%）TC>240LDL-C>160TC>270LDL-C>190TC<240LDL-C<160中危:（10年危險性5%-10%）TC>200LDL-C>130TC>240LDL-C>160TC<200LDL-C<130高危:冠心病或其等危癥,或10年危險性10-15%TC>160LDL-C>100TC>160LDL-C>100TC<160LDL-C<100極高危:ACS;或缺血心血管病加糖尿病TC>120LDL-C>80TC>160LDL-C>80TC<120LDL-C<80Targetoflower-densitycholesterolfollowinglipid-loweringtherapy中國成人血脂異常防治指南委員會.中華心血管病雜志2007;35:390-413.SafetyIssueofStatinTherapy

anlong-termimportantissue20022006他汀應(yīng)用需要格外關(guān)注藥物的安全性藥物間相互作用肌毒性與肝毒性他汀類藥物的副作用機制尚不十分清楚嚴重不良反應(yīng)絕對停用（Discontinuation)Specialattentiononsafetyissueofstatintherapy臨床要點他汀類藥物應(yīng)用的肌毒性問題肌?。核☆愃幬镒顕乐氐牟涣挤磻?yīng)

Mechanism:Gemonicvariation

表現(xiàn)：肌痛或肌無力，伴有CK升高至正常上限10倍以上，也可有發(fā)熱和全身不適癥狀

發(fā)生率：大約是0.1%，且與劑量有關(guān)

危害：肌病未能及時被發(fā)現(xiàn)，仍舊繼續(xù)用藥，則可能導(dǎo)致橫紋肌溶解和急性腎功能衰竭Statin-associatedmyopathy:animportantissue他汀類藥物肌肉癥狀的基本定義1.PasternakRetal.Circulation2002;106:1024–282.UcarMetal.DrugSaf2000;22:441–57肌毒性表現(xiàn)基本定義肌病肌肉的任何疾病肌痛肌肉疼痛或疲軟不伴CK升高肌炎有肌肉癥狀伴CK升高肌溶解有肌肉癥狀伴CK顯著升高(以超過正常高限[ULN]10倍以上并伴肌酐升高為典型)Definitionofstatin-associatedmyopathy他汀類副作用:除了停藥還能作些什么？減量與間斷應(yīng)用(reducedoseandnondailydosingregimes)

他汀類藥物之間的轉(zhuǎn)換應(yīng)用(statinswitching)

非他汀降脂藥物的替換應(yīng)用(nonstatinalternatives)

他汀與降脂藥物聯(lián)合應(yīng)用(combinationofow-dosestatinandothers)

保護性藥物的聯(lián)合應(yīng)用(coenzymeQ10supplementation)Adverseeffectsofstatins:Strategiesbeyonddiscontinuation他汀類副作用:除了停藥還能作些什么？減量與間斷應(yīng)用

ReducedoseandnondailydosingregimesAdverseeffectsofstatins:Strategiesbeyonddiscontinuation（治療組76,359；安慰劑71,962）試驗時間危險性降低（%）第1年11(4-18)第2年24(17-30)第3-5年33(28-37)第6年以后36(26-45）

LawMR.BrMedJ2003;326:1423長期治療是他汀獲益的必要條件58項他汀臨床試驗薈萃分析的結(jié)果Benefitsofstatintherapyderivedfromlong-termadministration他汀突然撤除會增加心血管事件Circulation2002;105:1446-1542.WithdrawalofStatins:

增加ACS患者心血管事件發(fā)生率可能機制之一炎癥因子反彈？LiJ-J,etal.MedHypo2006;66:478.Increasedmortalityafterwithdrawingastatintherapy他汀撤除事件增加的可能機制：炎癥“反彈”_____________________________________________________

TimeMedianCRP(mg/dl)MeanCRP(mg/dl)IL-6(pg/dl)________________________________________________Baseline0.150.306weeks96.70.4WithdrawalDay96.80.5

Day30.140.2Day70.160.3_____________________________________________________LiJ-J,etal.ClinChimActa2006;366:273-279.IncreasedmortalityafterwithdrawingastatintherapyTNT研究不良事件發(fā)生率與劑量關(guān)系

LaRosaJCetal.NEnglJMed2005;352:1425-1435.

阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mgP值

(n=5,006)(n=4,995)和治療相關(guān)的副反應(yīng)289(5.8)406(8.1)<0.001

和治療相關(guān)的肌痛234(4.7)241(4.8)0.72肌溶解*3(0.06)2(0.04)

肝酶升高大于三倍9(0.2)60(1.2)<0.001不良反應(yīng)類型Safetyissueofhigh-dosestatinadministrationinTNTstudy他汀小劑量應(yīng)用有效性的證據(jù)對象：106名高脂血癥婦女

方法：Atorvastatin10mg/d

3-6m

指標：LDL-C,CRP,TPA/PAI-1,Sexsteroidproduction

結(jié)論：low-dosehasnoinfluenceon

endocrinologicalstatusexcepteffectiveinLDL-CandinflammatorymarkersEvidenceofreducedandnondailydosingstatinregimesUshiroyamaT,etal.IntJCardiol2006;113:66-75.血脂康降低老年MI高血壓患者CVE

研究設(shè)計：多中心、隨機、安慰劑對照

對象：1530老年高血壓患者（>65yrs)withMI接受二種降壓方案治XZKor或安慰劑治療，隨訪4.5年

結(jié)果與結(jié)論：XZK（含洛伐他汀10mg

明顯降低老年心梗后高血壓患者的心血管事件LiJ-J,LuZ-L,etal.JClinPharmacol2009;47:947-956.XuezhikangdecreaseCVEinChinesehypertensiveelderlywithMI他汀類副作用:除了停藥還能作些什么？他汀類藥物之間的轉(zhuǎn)換應(yīng)用StatinswitchingAdverseeffectsofstatins:StrategiesbeyonddiscontinuationStatinswitching:basicmechanism辛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀不良反應(yīng)藥物積聚氟伐他汀較危險的途徑CYP4503A4CYP4502C9與CYP4503A4相互作用常用藥物心血管藥物(鈣離子拮抗劑，氯吡格雷，貝特類，煙酸，地高辛，華法令)抗菌藥(克拉霉素、紅霉素)抗哮喘藥物(茶堿)免疫抑制劑(環(huán)孢素)胃腸道藥物(奧美拉唑

)BallantyneCetal.ArchInternMed2003;163:553–564CorsiniA.CardiovascDrugsTher2003;17:257–277Druginteractionsbetweenstatinandothermedications相對親水性*Statinswitching:basicmechanism他汀藥效基團OONNSNOHOHOOCH3CH3CH3FCH3Ca(3R,5S)親水的磺酸基團Buckettetal.,(2000);McTaggartetal.,(2001)相對親脂性*-1.0-0.50.00.51.01.52.0瑞舒伐他汀西立伐他汀辛伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀普伐他汀*

logDatpH7.4肝外擴散分布少肝內(nèi)CYP代謝少Cell-selectiveactionofWater-lovingandwater-hatingstatin普伐他汀ML-236B靜注C14標記美百樂鎮(zhèn)?及ML-236B后大鼠全身放射顯影照片AraiM,etal.AnnuRepSankyoResLab1988;1:40.普伐他汀在肝臟高度選擇性分布High-degreeselectiveactioninliverfollowingpravastatinadministrationFDA報道他汀發(fā)生肌毒性事件他汀類氟伐他汀普伐他汀洛伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀西立伐他汀橫紋肌溶解1.23.688.7肌病肌炎0.21.011.5肌痛2.75.816.48.07.546.3FDAreportdataonfileStatin-relatedtoxicmyopathy:Areallstatinssame?

他汀類副作用:除了停藥還能作些什么？非他汀降脂藥物的替換應(yīng)用NonstatinalternativesAdverseeffectsofstatins:Strategiesbeyonddiscontinuation非他汀降脂藥物替換應(yīng)用的臨床選擇煙酸多廿烷醇Redyeastrice（血脂康）

–3-脂肪酸

依折麥布Clinicalselectionofnonstatinlipid-loweringdrugs煙酸類調(diào)脂藥物的作用特點與應(yīng)用B族維生素(vitaminB3),大劑量有降脂作用；適用高TG

血癥，低HDL-C血癥或以TG升高為主混合型高脂血癥速釋劑煙酸不良反應(yīng)明顯，現(xiàn)已不用。緩釋型煙酸不良反應(yīng)明顯減輕，較易耐受臨床試驗CDP,CLAS-I,FATS,HATS,ARBITER2

等證實，煙酸降低主要冠脈事件減少總死亡率常見不良反應(yīng)：顏面潮紅、高血糖、高尿酸（或痛風(fēng)）、上消化道不適等。絕對禁忌證為慢性肝病和嚴重痛風(fēng)；相對禁忌證為潰瘍病、肝毒性和高尿酸血癥ClinicalfeaturesandapplicationofNiacin-deriveddrugsStudyonextendedniacinapplicationDesign:Randomized,double-blind,placebocontrolledmulticenter,24-weektrialDrug:CombinationofNiacin2000mg/laropiprant40mgResults:LDL-C–18%IncidenceandintensityofflushingweresignificantlyreducedcomparedwithNiacin2000mgalone.Conclusion:CombinationofNiacin/laropiprantwasgenerallywelltoleratedbyadultswithdyslipidemia.PerryCM.Drugs2009;69:1665-1679.多廿烷醇調(diào)脂治療臨床應(yīng)用文獻匯總

作用機制：通過腺苷酸激酶選擇性阻斷HMG-CoA還原酶的活性（他汀完全阻斷HMG-CoA合成酶）

調(diào)脂作用：10mg/d:LDL-C–17%;HDL-C+5%20mg/d:LDL-C–24%;HDL-C+18%

證據(jù)：1）肝酶異常者（ALT>45U/L）應(yīng)用無惡化現(xiàn)象2）迄今無肌病及肌溶解報道JGerontolMedSci2001;13:1-9;CurrTherRes1996;57:118-127.Redyeastrice（紅曲）fordislipidemiainastatin-

intolerantpatients:arandomizetrialDesign（設(shè)計）:

Randomized,controlledtrialPatients（患者）:62名他汀肌病停藥者Therapy（治療）:

Ridyeastrice1800mg(Sylvanbioproducts,Kittanning,Pennsylvania)orplacebo(n=31respectively)BidFollow-up（隨訪）:24weeks,primaryoutcome:LDL-C;secondaryoutcome:TC,HDL-C,TG,Liverenzyme,CK,weight,Results（結(jié)果）:

LDL-C減少:1.11mmol/Lvs0.28mmol/Lat12wks,0.93mmol/Lvs0.39mmol/Lat24wksConclusion（結(jié)論）:

RedyeastricemaybeatreatmentoptionfordislipidemicpatientswhocannottoleratestatintherapyBecherDJ,etal.AnnInternMed2009;150:830-839.Omega-3-fattyacids(-3-脂肪酸):an

cardiovascularagentLipid-relatedeffects:dose-dependentlyreducebloodTGPleiotropiceffects:favorableeffectsoninflammatoryprocess,endothelialdysfunction,plateletaggregationandarrhythmogenesisAdministration:usedaloneorusedincombinationwithstatinMACE:needfurtherstudyandmoreevidenceDimitrowPP,etal.MiniRevMedChem2009;9:1030-1039.他汀類副作用:除了停藥還能作些什么？小劑量他汀與降脂藥物聯(lián)合應(yīng)用

Combinationoflow-dosestatinandotherlipid-loweringdrugsAdverseeffectsofstatins:Strategiesbeyonddiscontinuation小劑量他汀與其它調(diào)脂藥物聯(lián)合應(yīng)用Bileacidsequestrants（多價螯合劑）(Cholestyramine,colestipol,colesevelam)EzetimibeNiacinPlantsterols（植物固醇）Fibrate

(fenofibrate,bezafibrate,gemfibrozil)Omega-3-fattyacids（-3-脂肪酸）Combinationoflow-dosestatinandotherlipid-loweringdrugs小劑量他汀與其它調(diào)脂藥物聯(lián)合應(yīng)用目的：維持達標水平,降低不良反應(yīng)與事件原則：小劑量他汀與另外一種降脂藥物組成Combinationoflow-dosestatinandotherlipid-loweringdrugsIthastostatedthatformostofthesecombinationtherapiesdataoncardiovascularoutcomesarestilllacking.FundamClinPharmacol2009;14:88-94.臨床上可供選擇的聯(lián)合治療模式小劑量他汀類治療LDL未達到目標HDL未達到目標TG未達到目標*加用煙酸*加用貝特類藥物

加用魚油*=增加肌病危險性GrundyS,AmJCardiol2002;90:1135-38*加用煙酸*加用貝特類

加用伊折麥布

*加用煙酸*加用貝特類藥物Modelsoflipid-loweringcombinationtherapy依折麥布+辛伐他汀:顯著降低LDL-C平均

變化%10mg依10mg+辛伐他汀

10mg80mg40mg20mg辛伐他汀*聯(lián)合治療與單用他汀比較p<0.01Davidson,etal.JAmCollCardiol2002;40:2125MorereductionofLDL-ClevelsfollowingEZE+Simvastatin

依折麥布聯(lián)合他汀治療更有效降低CRPThomasP,etal.,AmJCardiol2007;99:1706–1713.12weekstherapyMorereductionofCRPlevelsfollowingEZE+Simvastatin

HATS:辛伐他汀與煙酸聯(lián)用顯著改善冠脈狹窄和心血管事件ZhaoXetal.JAmCollCardiol.2002;39:242A;1130-73.ChangeinStenosis,%CVDEventRate,%*90%Reduction*代謝綜合征n=69非代謝綜合征n=7740%Reduction代謝綜合征

n=77非代謝綜合征

n=83?*冠脈造影心血管事件PlaceboNiacin+SimvastatinMorereductionofMACEfollowingniacin+simvastatin

他汀類副作用:除了停藥還能作些什么？非他汀類降脂藥物聯(lián)合應(yīng)用

Combinationofnon-statinlipid-loweringdrugsAdverseeffectsofstatins:Strategiesbeyonddiscontinuation非他汀降脂藥物聯(lián)合應(yīng)用的臨床方向

Niacin-resinorfibrate-niacinExtended-releaseniacin/laropipranSqualenesynthaseinhibitor（角鯊烯合成酶抑制劑）

Microsomaltriglyceridetransferproteininhibitor（微粒體甘油三脂轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑）

antisenseapolipoproteinB（反義載脂蛋白B）

NovelnonstatinstrategiestolowerLDL-CCurrAtherosclerRep2009;11:67-70.Extendedniacin/laropiprantapplicationDesign:Randomized,double-blind,placebocontrolledmulticenter,24-weektrialDrug:CombinationofNiacin2000mg/laropiprant40mgResults:LDL-C–18%IncidenceandintensityofflushingweresignificantlyreducedcomparedwithNiacin2000mgalone.Conclusion:CombinationofNiacin/laropiprantwasgenerallywelltoleratedbyadultswithdyslipidemia.PerryCM.Drugs2009;69:1665-1679.RaisingHDL-Cwithniacinandfibrates:acomparativereviewDesign:Ahead-to-headcomparativestudyDrug:CombinationofNiacin2,000mg/Gemfibrozil1,200mgcomparedwithNiacinorFibratetrialaloneIndexes:TC/HDL-C,Lp(a)andfibrinogenConclusion:CombinationtherapiesofNiacinplusaresinareeffective,welltolerated,andsafe.SprecherD,AmJCardiol2001;86(suppl1):46-50.他汀類副作用:除了停藥還能作些什么？保護性藥物的聯(lián)合應(yīng)用

CoenzymeQ10supplementationAdverseeffectsofstatins:Strategiesbeyonddiscontinuation保護性藥物聯(lián)合應(yīng)用的臨床證據(jù)BrJClinPharmacol1996;42:333-337.AnnInternMed2002;137:581-585.ArchofNeurol2004;61:889-892.

EurJClinInvest.2005;35:251-258.AmJCardiol2004;94:1306-1310.GeorgianMedicalNews2005(1):20-24.Clinicalapplicationofstatinwithpreventivedrugs

輔酶Q10與他汀類藥物的機制關(guān)系HMG-CoA甲酸戊酸異戊烯焦磷酸焦磷酸法呢酯輔酶Q10(CoQ10)多醇膽固醇鯊烯HMG－CoA還原酶HMG－CoA還原酶抑制劑乙酰輔酶A+PossibleMechanismofCo-Q10andstatins他汀類藥物與對輔酶Q10水平影響

BrJClinPharmacol1996,42:333高膽固醇血癥患者(21歲-76歲，n=80）40名接受他汀類藥物治療，20名接受貝特類藥物，20名沒有藥物治療，20名健康對照者入住及試驗一周后采集血樣辛伐他汀(n=40)貝特類(n=20)未治療患者(n=20)健康對照者(n=20)辛伐他汀貝特類

未治療組健康對照組e

P<0.05vs未治療組

h

P<0.05vs健康對照組DecreasedlevelsofCo-Q10inpatientstreatedwithstatinMgl-10.75e0.91h0.95h0.96輔酶Q10水平Statin-inducedmyopathyisassociatedwithmitochondriondysfunction

他汀性肌病與線粒體功能異常AnnInternMed.2002,137:581-585A,C,E服用他汀類藥物肌肉