多發(fā)性骨髓瘤的診斷

多發(fā)性骨髓瘤的診斷M蛋白疾病的診斷思路SPEP24hUSPEPsIFEuIFEsFLC比值Ig三項(xiàng)骨髓髓外漿細(xì)胞瘤其他腫瘤流式√家族性PC%X形態(tài)X病理X組化X克隆證據(jù)FISH?NGS?CD38CD138CD19CD56M蛋白疾病的分類癌前病變腫瘤性病變M蛋白沉積性疾病M蛋白的自身抗體相關(guān)疾病臨床綜合征MGUS、SMMMM，WM，B-NHL淀粉樣變，LCDD，F(xiàn)anconi綜合征冷球蛋白血癥，冷凝集素病，IgM-PNPOEMS，TEMPI，硬性粘液性水腫M蛋白IgM型非IgM型B細(xì)胞來源漿細(xì)胞來源腫瘤類疾病MGCSM蛋白與臨床表現(xiàn)的邏輯關(guān)系癌前病變腫瘤性病變M蛋白沉積性疾病M蛋白的自身抗體相關(guān)疾病臨床綜合征MGUS、SMMMM，WM，B-NHL淀粉樣變，LCDD，F(xiàn)anconi綜合征冷球蛋白血癥，冷凝集素病，IgM-PNPOEMS，TEMPI，硬性粘液性水腫無臟器受累表型CRAB-Slim，病理發(fā)現(xiàn)淋/漿細(xì)胞沉積臟器活檢，有時(shí)需要電鏡或質(zhì)譜抗體：冷球蛋白、冷凝集素、抗MAG最困難：治療反應(yīng)

MGUS

冒煙型MM

活動性MMM蛋白<30g/L;和M蛋白≧30g/L;或無要求BM-PC<10%BM-PC≧10%BM-PC≧10%無Slim-CRAB無Slim-CRAB有Slim-CRABCRAB:高鈣血癥；腎功能不全；貧血；骨病Slim:BM-PC≧60%;iFLC/uFLC≧100;MRI發(fā)現(xiàn)>1個(gè)局灶病變骨髓瘤的診斷BM單克隆性漿細(xì)胞≥10%;或活檢證實(shí)為骨或髓外克隆性漿細(xì)胞瘤高鈣血癥:>2.75mmol/L或比正常上限高>0.25腎功能不全:eGFR<40ml/mins或sCr>177umol/L貧血:Hb<100g/L或比正常下限低>20g/L骨病:x線/CT/MRI發(fā)現(xiàn)溶骨性病變BM漿細(xì)胞≥60%異常FLC/正常FLC≥100MRI發(fā)現(xiàn)>1個(gè)病灶骨髓瘤的診斷克隆性漿細(xì)胞超高危冒煙性骨髓瘤臨床表現(xiàn)MMM蛋白器官損害漿細(xì)胞定義標(biāo)記M蛋白的檢測方法蛋白電泳SPEP血IFE尿IFE血清FLC0.26-1.65M蛋白的檢測方法比較M蛋白檢測方法的比較血總輕鏈、尿FLC沒用，建議取消！血FLC能否代替SPEP/IFE進(jìn)行初篩?>>

IFE+并不一定FLCR異常，反之同理結(jié)合血尿IFE/FLCR才能發(fā)現(xiàn)更多的M蛋白+患者檢測方法敏感性定量定性臨床應(yīng)用血清蛋白電泳，SPEP1-2g/L++初篩/療效判斷血清免疫固定電泳，sIFE0.15-0.5g/L-+初篩/分型/療效判斷尿免疫固定電泳，uIFE--+初篩/療效判斷血清游離輕鏈，F(xiàn)LC<1mg/L++初篩/療效/預(yù)后24h尿M蛋白定量1mg/L+-療效判斷M蛋白的檢測方法比較M蛋白要點(diǎn)M蛋白定性方法包括:SIFE/UIFE+FLCRM蛋白定量方法包括:SPEP/UPEP+dFLC1%MM患者可以沒有M蛋白M蛋白的量不是MM診斷的標(biāo)準(zhǔn)之一M蛋白的要點(diǎn)<3%寡分泌MM：血尿IFE均陰性，F(xiàn)LCR異?！?%FLCR正常：真正的不分泌型MM兩種類型：完全不合成免疫球蛋白vs合成但不分泌骨病往往比較嚴(yán)重，多數(shù)有正常Ig下降BM評價(jià)vs影像學(xué)評價(jià)，難以入組臨床研究M蛋白篩查不分泌型MMCase-1M/52，發(fā)現(xiàn)貧血4個(gè)月4m前進(jìn)行性乏力，Hb78g/L,伴淺表多發(fā)腫大淋巴結(jié)外院查:IgG54g/L;IgA3.5g/L;IgM2.3g/L血清SPEP:M蛋白51%BM-PC10%Case1Case-1M/52，發(fā)現(xiàn)貧血4個(gè)月4m前進(jìn)行性乏力，Hb78g/L,伴淺表多發(fā)腫大淋巴結(jié)外院查:IgG54g/L;IgA3.5g/L;IgM2.3g/L血清SPEP:M蛋白51%BM-PC10%Case1血清IFE陰性，尿IFE陰性血清FLC-kappa

128mg/L，lambda

202

mg/L淋巴結(jié)活檢：Castleman病IgG很高，IgA/M不低，甚至偏高，一般不靠譜SPEP/IFE比較主觀，需要經(jīng)驗(yàn)判斷MM-PC:BM-PC單克隆PC≥

10%流式:輕鏈限制性CD19-CD20-CD38+CD138+CD56+免疫組化IgH重排M蛋白能否替代克隆性驗(yàn)證？MMPC<10%的僅占4%低水平的PC不太容易出現(xiàn)CRABvs其他低PC相關(guān)性疾病:AL,POEMS涂片/活檢哪個(gè)高，哪個(gè)為準(zhǔn)多部位穿刺明確的重要性病灶活檢骨髓漿細(xì)胞的要點(diǎn)BM-PC

<10%能否診斷MM？要謹(jǐn)慎診斷<10%意味著CRAB是漿細(xì)胞引起的概率比較低代表著腫瘤負(fù)荷的量：腫瘤少，CRAB可能性就小其他代表高腫瘤負(fù)荷的依據(jù)同樣可借鑒：M蛋白>30g/L;

24h

U-LC

>4g;多發(fā)溶骨性病變，但BM基本正常>>巨灶性macrofocal

MM取材稀釋/困難，PC散在分布骨髓漿細(xì)胞<10%是否可以診斷MMMM-PC:漿細(xì)胞瘤經(jīng)組織活檢證實(shí)的漿細(xì)胞瘤骨旁漿細(xì)胞瘤：骨骼來源，膨脹性生長累計(jì)中軸骨（肋骨、椎體、骨盆、胸骨）預(yù)后良好髓外漿細(xì)胞瘤繼發(fā)于血行播散：軟組織；遠(yuǎn)離骨髓部位獨(dú)立的預(yù)后不良因素髓外漿細(xì)胞瘤孤立性漿細(xì)胞瘤vsMM髓外孤立性漿細(xì)胞瘤MM髓外BM-PC數(shù)量<10%>10%CRAB無有漿細(xì)胞瘤數(shù)量單發(fā)多發(fā)預(yù)后骨旁60%/3y，非骨旁20%/3y比MM差治療方案放療/化療化療-移植髓外+CRAB，無PC？多發(fā)髓外，無CRAB、無PC？髓外+PC，無CRAB？Case-2F/36，發(fā)熱3m,左臀部痛1m3m前出現(xiàn)發(fā)熱，38度左右，午后為主；伴盜汗和體重下降1m前出現(xiàn)左臀部疼痛，MRI提示為局部骨骼破壞局部骨骼活檢提示為大量漿細(xì)胞浸潤

；BM-PC13%Case2Case-2F/36，發(fā)熱3m,左臀部痛1m3m前出現(xiàn)發(fā)熱，38度左右，午后為主；伴盜汗和體重下降1m前出現(xiàn)左臀部疼痛，MRI提示為局部骨骼破壞局部骨骼活檢提示為大量漿細(xì)胞浸潤

；BM-PC13%Case2血尿IFE均陰性；FLCR正常BM流式:CD138+CD38+CD56-CD19+CD20-cKappa+cLambda+反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥馬尼拉青霉菌感染MM定義性的器官損害PCM輕鏈管型腎病R

腎功能不全C

高鈣血癥A

貧血B

骨病MM定義性器官損害C高鈣血癥血鈣>2.75mmol/L或比正常上限高>0.25mmol/L證實(shí)為PC直接相關(guān)的高鈣排除性診斷排除：甲旁亢,iPTH相關(guān),甲亢,藥物,骨骼轉(zhuǎn)移癌

+MGUS單純高鈣而無其他CRAB很少見C高鈣血癥>50y:3.2%>70y:5.3%A貧血Hb<100g/L或比正常下限低>20g/LMM相關(guān)貧血的病因多樣性證實(shí)貧血是PC直接相關(guān)的貧血排除性診斷排除:MDS,ACD,AIHA,腎性貧血,營養(yǎng)性貧血等+MGUSA貧血B骨病普通CT平掃、PET-CT、全身DWI單純PET高攝取不足以判斷為骨病單純骨質(zhì)疏松/壓縮性骨折不再作為定義MM的骨病避免老年MGUS合并骨質(zhì)疏松者被誤診為MMALP一般不高（MM繼發(fā)淀粉肝臟受累除外）可疑病例建議病理活檢鑒別≥5mm單純?nèi)芄枪琴|(zhì)疏松壓縮性骨折常見的MM骨事件B溶骨性病變不同骨骼影像方法的比較檢測方法優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)改進(jìn)X線簡單/廉價(jià)敏感性低(>30~50%骨量減少)胸骨等顯像；多個(gè)體位-CT敏感性更高，5mm快速成像，軟組織腫物引導(dǎo)組織活檢照射劑量大骨髓顯像差低劑量CTMRI骨髓敏感性高脊髓壓迫，髓外病灶無輻射費(fèi)時(shí)良惡性鑒別植入物功能MRIDWI-MRIPET-CT功能成像，半定量髓外病灶昂貴假陽性/陰性率高其他示蹤劑PET-MRI不同骨骼影像學(xué)方法比較Case3F/49y，腰痛5y，加重4m5y前出現(xiàn)腰痛,活動受限2y前發(fā)現(xiàn)L4椎體壓縮性骨折,骨痛進(jìn)行性加重1m前當(dāng)?shù)豈RI發(fā)現(xiàn)T12,L1-2,L4壓縮性骨折Hb110g/L;Cr65umol/L;Ca2.1mmol/L;ALP189U/LSPEP/IFE陰性;尿IFE+;FLC-R＝43.2/13.2=3.27BM:PC2%DWI-MRI:T11-12,L1-4壓縮性骨折Bus提示肝大，肋下6cmCase3Case3F/49y，腰痛5y，加重4m5y前出現(xiàn)腰痛,活動受限2y前發(fā)現(xiàn)L4椎體壓縮性骨折,骨痛進(jìn)行性加重1m前當(dāng)?shù)豈RI發(fā)現(xiàn)T12,L1-2,L4壓縮性骨折Hb110g/L;Cr65umol/L;Ca2.1mmol/L;ALP189U/LSPEP/IFE陰性;尿IFE+;FLC-R＝43.2/13.2=3.27BM:PC2%DWI-MRI:T11-12,L1-4壓縮性骨折Bus提示肝大，肋下6cm僅為壓縮性骨折/骨質(zhì)疏松未見典型溶骨性改變ALP高PC2%肝大輕鏈型淀粉樣變(肝臟/骨髓)Case3R腎功能不全sCr>177umol/L

>>

eGFR<40mL/min推薦CKD-EPI或者M(jìn)DRD公式計(jì)算eGFR！管型腎病是唯一的MM診斷事件XMM相關(guān)腎病并非只有管型腎病R腎功能不全MM相關(guān)腎損害淀粉樣變近端小管輕鏈沉積(Fanconi綜合征)管型腎病輕鏈沉積病MM相關(guān)腎損害那是否必須有腎臟病理證據(jù)？何時(shí)必須要做腎穿刺？FLC

<500mg/L的腎功能不全蛋白尿?yàn)榘椎鞍啄蚧蚍禽p鏈尿有其他腎臟疾病的可能是否必須有腎臟病理證據(jù)？腎穿病理管型腎病FLC>500-1500mg/L腎功能不全排除其他Case-4M/72,發(fā)現(xiàn)肌酐高1y1y前發(fā)現(xiàn)Cr208umol/L;24hUP3～5g;eGFR18.3ml/min1m前我院查:Hb113g/L;Cr493umol/L;Ca2.32mmol/L；24hUP6.23g；24hU-kappa0.486g

血清SPEP和IFE均陰性;尿IFEkappa＋;FLC-R=1670/35.9=46.5；IgA/M/G均正常BM涂片:PC20%，CD138+CD38+CD56+cKappa+CD184+PET-CT:T10椎體代謝性增高灶Case4Case-4M/72,發(fā)現(xiàn)肌酐高1y（骨髓瘤自然病程）1y前發(fā)現(xiàn)Cr208umol/L;24hUP3～5g;eGFR18.3ml/min1m前我院查:Hb113g/L;Cr493umol/L;Ca2.32mmol/L；24hUP6.23g；24hU-kappa0.486g（白蛋白尿?yàn)橹鳎┭錝PEP和IFE均陰性;尿IFEkappa＋;FLC-R=1670/35.9=46.5；（輕鏈與肌酐不匹配）IgA/M/G均正常（非一高兩低或三項(xiàng)均低）BM涂片:PC20%，CD138+CD38+CD56+cKappa+CD184+PET-CT:T10椎體代謝性增高灶（非溶骨性改變）Case4Case-4M/72,發(fā)現(xiàn)肌酐高1y（骨髓瘤自然病程）1y前發(fā)現(xiàn)Cr208umol/L;24hUP3～5g;eGFR18.3ml/min1m前我院查:Hb113g/L;Cr493umol/L;Ca2.32mmol/L；24hUP6.23g；24hU-kappa0.486g（白蛋白尿?yàn)橹鳎┭錝PEP和IFE均陰性;尿IFEkappa＋;FLC-R=1670/35.9=46.5；（輕鏈與肌酐不匹配）IgA/M/G均正常（非一高兩低或三項(xiàng)均低）BM涂片:PC20%，CD138+CD38+CD56+cKappa+CD184+PET-CT:T10椎體代謝性增高灶（非溶骨性改變）Case4腎活檢：局灶性硬化性腎小球腎炎；無管型腎??；無MGRS證據(jù)診斷：SMM+慢性腎功能衰竭SLim的意義SMM癥狀性MMSMM癥狀性MMSMM癥狀性MMMGUSSMM癥狀性MM2y內(nèi)80%進(jìn)展率的SMM篩選出來Slim的意義SLim代表著一組極高危的無癥狀性MM：年進(jìn)展率>40%至少有3個(gè)以上的獨(dú)立研究證實(shí)其預(yù)后極高危：一般SMM的年進(jìn)展率10%

vs

40%不存在長期疾病穩(wěn)定，不進(jìn)展的可能約為～20%，數(shù)量不太多這類SMM如果出現(xiàn)嚴(yán)重器官損害，似乎不能接受新藥帶來了早期干預(yù)獲益的預(yù)期Slim的意義BM-PC≥60%3~5%SMM中位進(jìn)展為癥狀性MM的時(shí)間為7～15個(gè)月以骨髓涂片或者活檢計(jì)數(shù)比例不以流式檢測比例為標(biāo)準(zhǔn)BM-PC>60%異常FLC/正常FLC≥100異常FLC/正常FLC比值≥100

+異常FLC絕對值>100mg/L7-15%

SMM；2y中位進(jìn)展率約為80%FLC濃度取決于：漿細(xì)胞生成（0.5-1g/d）vs腎臟小管清除（10-30g/d）FLC-kappa

3.3-19.4；lambda

0.7-26.3；FLCR

0.26-1.65多克隆異常/腎功能不全：FLC-k和l同步升高，不會出現(xiàn)FLCR異常FLC檢測注意事項(xiàng)不同批號試劑之間的差異較大高濃度時(shí)，非線性稀釋（特別是kappa）假陰性可能：抗原表位問題，抗原過量問題異常FLC/正常FLC>100MRI發(fā)現(xiàn)局灶性病灶>1個(gè)