中藥新藥開制備工藝制劑中試

中藥新藥制備工藝研究制劑研究

1制劑研究制劑研究劑型選擇制劑處方研究成型工藝包裝材料選什么劑型?選什么輔料?選什么工藝技術(shù)?選什么包裝?2劑型知識(shí)選擇依據(jù)注意問題案例分析劑型選擇3劑型的分類:我國(guó)采用綜合分類法分類方法劑型實(shí)例形態(tài)丸劑、散劑、顆粒劑、片劑、凝膠劑、軟膏劑、合劑等給藥途徑鼻用制劑（滴鼻劑）、眼用制劑（滴眼劑）給藥方法注射劑、貼膏劑（巴布膏劑、橡膠膏劑）、氣霧劑、噴霧劑、搽劑、洗劑、涂膜劑、栓劑等處方組成糖漿劑、酒劑、酊劑等制法煎膏劑、滴丸劑、流浸膏、浸膏劑、露劑等其它膠劑、錠劑、茶劑等劑型知識(shí)4劑型范圍:根據(jù)研究和發(fā)展的實(shí)際情況調(diào)整劑型實(shí)例丸劑微丸不作為獨(dú)立劑型;滴丸劑作為獨(dú)立劑型散劑定義中增加“提取物”（散劑系指藥材或藥材提取物經(jīng)粉碎、混合制成的粉末狀制劑）片劑類型中增加含片、咀嚼片、泡騰片、陰道片、腸溶片膠囊劑硬膠囊劑增加小丸、液體、半固體內(nèi)容物5傳統(tǒng)中藥劑型(18)酒劑：系指用白酒浸提制成的澄清液體劑型。露劑：系指芳香性植物藥材經(jīng)水蒸氣蒸餾法制得的內(nèi)服澄明液體制劑煎膏劑：又名膏滋，系指將藥材用水煎煮，濾液濃縮后，加煉蜜和糖制成的半固體劑型。散劑：系指一種或多種藥物混合制成的粉末狀劑型。丸劑：系指藥物細(xì)粉或藥材提取物加適宜的黏合劑或輔料制成的球形劑型。)蜜丸：系指藥物細(xì)粉以蜂蜜為黏合劑制成丸劑。水丸：系指藥物細(xì)粉用水（或根據(jù)制法用黃酒、醋、稀藥汁等）為黏合劑制成的丸劑。6糊丸：系指藥物細(xì)粉用米糊或面糊為黏合劑制成的丸劑。蠟丸：系指藥物細(xì)粉以蜂蠟為黏合劑制成的丸劑。錠劑：系指藥物和細(xì)粉加適宜黏合劑制成不同形狀的固體劑型。茶劑：茶劑系指含茶葉（或不含茶葉）的藥物經(jīng)粉碎，加工制成的粗末制品或加入適宜的黏合劑制成的方塊狀制。袋泡茶為新型的茶劑。曲劑：系將藥料與面粉混合后，在一定的溫度與濕度下經(jīng)發(fā)酵制成的內(nèi)服固體制劑。如六神曲、紅曲。糕劑：系指藥物細(xì)粉與米面、蔗糖蒸制而成的塊狀內(nèi)服制品。膠劑：系指以動(dòng)物皮、骨、角、甲為原料，用水煎取膠質(zhì)，濃縮成稠膠狀，經(jīng)干燥制成的固體內(nèi)服劑型。如阿膠。7外用膏劑：系指藥材、植物油與紅（黃）丹煉制而成，或以油、蠟為基質(zhì)，加入藥物，經(jīng)加熱后，提取藥物有效成分；或不經(jīng)加熱，將藥物研成細(xì)粉或極細(xì)粉混勻而成的外用劑型。黑膏藥：系指以植物油與黃丹經(jīng)高溫?zé)捴贫傻你U硬膏為基質(zhì)，并含有藥物或中藥材提取物的外用劑型。白膏藥：系指以植物油與宮粉為基質(zhì)，油炸藥料，去渣后與宮粉反應(yīng)而成的另一種鉛硬膏。藥膏：又稱油膏。主要以植物油、蜂蠟或其他適宜的物質(zhì)為基質(zhì)，加入藥物，經(jīng)加熱后，提取藥物有效成分?；虿唤?jīng)加熱，將藥物研成細(xì)粉或極細(xì)粉混勻。丹藥：系指用汞及某些礦物類藥物，在高溫條件下經(jīng)燒煉制成不同結(jié)晶形狀的無(wú)機(jī)化合物。8灸劑：系將艾葉搗、碾成絨狀，或另加其他藥料捻制成卷煙狀或其他形狀，供熏灼穴位等患部的外用劑型。熨劑：系用鐵砂，并配合一些治風(fēng)寒濕痹的藥物，經(jīng)混合后裝于布袋（或紗布等）中，用時(shí)常以醋淬之，待發(fā)熱后熨患處。釘劑：系將藥物細(xì)粉加糯米粉混勻后加水蒸制成軟材，搓成紡錘形的外用固體制劑，常用于治療瘺管、潰瘍性瘡瘍等。線劑：是將絲線或棉線置藥液中先浸后煮，經(jīng)干燥制成的外用制劑，利用所含藥物的輕微腐蝕作用和藥線的機(jī)械扎結(jié)作用，切斷痔核瘺管。條劑：又稱紙捻，系指將藥物研細(xì)過篩，混勻后，用桑皮紙粘藥膏搓捻成細(xì)條（軟膏），或用桑皮紙搓成條粘一層面糊（硬條），再粘附藥粉而成。棒劑：是將藥物（海螵蛸）制成棒狀物直接施用于皮膚或粘膜，以起腐蝕、收斂等作用的外用劑型。9現(xiàn)代中藥劑型(23種)合劑：系指中藥材經(jīng)提取、濃縮而制成的內(nèi)服液體劑型。酊劑：系指藥物用規(guī)定濃度的乙醇浸出或溶解而制成的澄清液體劑型。乳劑：系指將含揮發(fā)油或油脂的藥材經(jīng)提油后，加適當(dāng)?shù)娜榛瘎┒瞥傻膭┬汀Ａ鹘鄤合抵赣眠m宜的溶媒浸出藥材的有效成分后，蒸去部分溶媒，調(diào)整濃度為每1ml相當(dāng)于原藥材1g（除另有規(guī)定外）的液體浸出制劑。浸膏劑：系指用適宜的溶媒和方法，浸出藥材的有效成分后，蒸去全部溶媒，濃縮成稠膏狀或塊、粉狀的浸出制劑。除另有規(guī)定外，每1g浸膏相當(dāng)于原藥材2～5g。10糖漿劑劑：系指含含有藥藥物、、藥材材提取取物或或芳香香物質(zhì)質(zhì)的口服濃濃蔗糖糖水溶溶液口服液液：系指將將中藥藥經(jīng)提提取精精制后后，加入適宜的的附加劑劑、防防腐劑劑，不不經(jīng)滅滅菌；或加入適適宜的的附加加劑后后，經(jīng)滅菌菌制成的的供口服服單劑劑量裝裝瓶的的液體體劑型型。顆粒劑劑：系指以以藥材材提取取物與與適宜宜輔料料（或或藥物物細(xì)粉粉）制制成的的可溶性性或混混懸性性制劑劑，分顆粒狀狀或塊狀兩種，，供內(nèi)內(nèi)服用用。硬膠囊囊劑：系將固體藥藥物（亦可可加輔輔料））填充充于空空硬膠囊囊殼中制成成。軟膠囊囊劑：系將油類或?qū)δ夷也臒o(wú)無(wú)溶解解作用用的液體藥藥物封閉于于軟質(zhì)囊囊材中而成成的一一種圓圓形或或橢圓圓形劑劑型。。微囊劑劑：系指利利用天然或或合成成的高高分子子材料料（統(tǒng)統(tǒng)稱囊囊材）），將藥粉微微粒或或藥液液微滴滴（統(tǒng)統(tǒng)稱囊囊心物物）包包囊成成直徑徑為1～5000μμm的微小小囊狀狀物的的劑型型。11現(xiàn)代中中藥劑劑型片劑：系指藥藥物經(jīng)經(jīng)加工工壓制制成片片狀的的一種種劑型型。內(nèi)服片片：指經(jīng)胃胃腸道道崩解解吸收收而發(fā)發(fā)揮療療效的的片劑劑。壓制片片：素片，，指藥藥物與與賦形形劑混混合后后，經(jīng)經(jīng)加工工壓制制而成成（不不經(jīng)包包衣））的片片劑。。包衣片片：指壓制制片包包有衣衣膜的的片劑劑。（（糖衣衣片、、薄膜膜衣片片等））長(zhǎng)效片片：含有延延緩崩崩解物物料的的片劑劑。嚼用片片：指在口口內(nèi)嚼嚼碎后后咽下下的壓壓制片片。12現(xiàn)代中中藥劑劑型口含片片：指含于于口腔腔內(nèi)緩緩緩溶溶解的的壓制制片，，能對(duì)口腔腔及咽咽喉等等局部部產(chǎn)生生較持持久的的藥效效，用于于局部的的消炎炎、消消毒等。舌下片片：指置于舌舌下使使用的的壓制制片，能在在舌下唾唾液中中溶解解后被被粘膜膜吸收收，起起速效效作用用。外用片片：指陰道道片和和專供供配制制外用用溶液液的壓壓制片片。微囊片：：指固體或或液體藥藥物利用微囊囊化工藝藝制成干燥燥的粉粒粒，經(jīng)壓壓制而成成的片劑劑。泡騰片：：指含泡騰崩崩解物料料的片劑。?？晒┛诳诜屯馔庥?。多層片：：指片劑各層層含有不不同賦形形劑組成成的顆粒粒或不同的藥藥物經(jīng)壓壓制而成成雙層或或多層的的片劑。13濃縮丸：系指藥物物或部分分藥材提提取物與與適宜的的輔料或或藥物細(xì)細(xì)粉制成成的丸劑劑。滴丸：指應(yīng)用固體體分散技技術(shù)制成成的新型型丸劑，用熔點(diǎn)點(diǎn)較低的的脂肪性性或水溶溶性基質(zhì)質(zhì)將主藥藥溶解、、混懸或或乳化后后，滴入一種種與之不不相混溶溶、比重重適宜的的冷卻液液中，由于表面面張力的的作用，，使熔融融液滴聚聚凝成球球形丸粒粒而成注射劑：：系指從藥藥材中提提取的有效成分分或有效部位位制成的供供注入體體內(nèi)的滅滅菌溶液液、乳狀狀液、混混懸液，，以及臨臨用前配配成溶液液或混懸懸液的無(wú)菌粉末末或濃溶液。小針：?jiǎn)伟b在在20ml以下的注注射液。。大輸液：：通過靜脈脈滴注輸輸入體內(nèi)內(nèi)的大劑劑量注射射液。一一般單包包裝在100ml以上粉針劑：：系指按無(wú)無(wú)菌操作作法制成成的供注注射用的的無(wú)菌干干燥粉末末或海綿綿狀塊狀狀物14栓劑：系指藥物物與適宜宜基質(zhì)制制成供腔道用用藥的一一種固體體劑型。氣霧劑：系指藥物物和拋射劑同裝于耐壓容器器中，使用用時(shí)借拋拋射劑（（液化氣氣體）的的壓力，，將內(nèi)容容物拋出出的一種種劑型。。噴霧劑：系指將藥藥物灌裝于容容器中，采用用壓力直接接噴出的的一種劑劑型。膜劑：將藥物溶解或分散于成成膜材料料溶液中，通過過成膜機(jī)制成的一一種薄膜狀劑劑型。涂膜劑：系指用有有機(jī)溶媒媒溶解成成膜材料料及藥物物而制成成的一種種外用涂劑劑。軟膏劑：系指將藥藥物加入入適宜基基質(zhì)中，，制成容容易涂布布于皮膚膚、粘膜膜或創(chuàng)面面的半固體外外用制劑劑。橡膠劑：系指藥物物與橡膠膠等基質(zhì)質(zhì)混合后后涂布于于裱背材材料上的的外用制制劑。巴布劑：系指藥物物與水溶溶性基質(zhì)質(zhì)混合后后涂布于于裱背材材料上的的外用制制劑。15現(xiàn)代中藥藥劑型(23種)劑型與療療效劑型-穩(wěn)定性-療效:固體、、半固體體、液體體劑型-溶出和吸吸收快慢慢：(1)劑型不同同，輔料料結(jié)構(gòu)、載藥形式式、釋藥方式式與速度度不同，，其起效效時(shí)間、、達(dá)峰時(shí)時(shí)間、作作用強(qiáng)度度有明顯顯的差別別如復(fù)方丹參參滴丸舌下含服服3min起效，優(yōu)于片劑劑6倍(2)給藥途徑徑不同，，吸收速速度、起起效時(shí)間間有明顯顯差別靜靜脈＞吸吸入＞肌肌注＞皮皮下＞直直腸或含含下＞口口服。16給藥途徑徑與吸收收速度的的關(guān)系快慢慢靜注吸吸入舌舌下下、直腸腸肌肌肉注注射皮下注射射口口服服皮皮膚劑型選擇擇依據(jù)臨床需要要?藥物性質(zhì)質(zhì)?其他因素素?17臨床需要要（疾病特特點(diǎn)與部部位、用用藥對(duì)象象）急性病宜速：：湯、氣氣霧、栓栓、微型型灌腸、、注射劑劑；慢性病宜緩：：丸、片片、內(nèi)服服膏、混混懸或長(zhǎng)長(zhǎng)效制劑劑；皮膚病宜表：：軟膏、、硬膏、、糊、涂涂漠、洗洗劑；腔道疾?。褐讨摊彙洴浌?、陰陰道炎等等可用栓栓、條劑劑等。小兒（大小、口口感）、老人人（吞咽、次次數(shù)）、重癥癥18藥物性質(zhì)質(zhì)化學(xué)性質(zhì)質(zhì)：光熱熱穩(wěn)定性性、pH、分解、、氧化（（紫草萘醌醌）物理性質(zhì)質(zhì)：溶解解性（水飛薊素素）、揮發(fā)發(fā)性（冰片）生物學(xué)性性質(zhì)：藥藥代參數(shù)數(shù)、生物物膜通透透性、治治療窗日服用量量：顆粒粒劑、合合劑含藥藥量多；；膠囊劑、、片劑、、分散片片、口崩崩片含藥藥量少19藥物安全全性增效的同同時(shí)要保保證安全全（如固體分分散技術(shù)術(shù)）胃腸道刺刺激藥物物可制成成腸溶制制劑急重癥注注射劑療療效明顯顯的同時(shí)時(shí)關(guān)注安安全性（（班蝥）毒性成分分宜制成成緩釋制制劑，改改善峰谷谷現(xiàn)象改劑、改改途徑也也要注意意安全性性20其他因素素醫(yī)藥工業(yè)業(yè)技術(shù)水水平和生生產(chǎn)條件件（脂質(zhì)體質(zhì)質(zhì)量）市場(chǎng)需求求，經(jīng)濟(jì)濟(jì)因素（（成本、同同類品種種價(jià)格比比）安全有效效前提下下，劑型型創(chuàng)新性性21劑型選擇擇依據(jù)臨床需要要?藥物性質(zhì)質(zhì)?其他因素素?17注意問題題科學(xué)合理理：充分認(rèn)認(rèn)識(shí)藥物物性質(zhì)、、劑型特特點(diǎn)、制制劑要求求，重視視文獻(xiàn)及及預(yù)試驗(yàn)驗(yàn)結(jié)果。。繼承與創(chuàng)創(chuàng)新并重：存存優(yōu)，改改進(jìn)改劑：應(yīng)對(duì)原原劑型綜綜合評(píng)價(jià)價(jià)，充分分說(shuō)明改改變的必必要性與與合理性性，并作作劑型對(duì)對(duì)比。22治療療牙牙痛痛選選口口膠膠水溶溶性性成成分分選選分分散散片片含苦苦味味、、腥腥味味藥藥材材的的片片劑劑改改含含片片顆粒粒劑劑改改膠膠囊囊，，15粒/次藥材材原原粉粉制制成成分分散散片片、、滴滴丸丸、、含含片片一品品種種同同時(shí)時(shí)申申報(bào)報(bào)胃胃溶溶及及腸腸溶溶（（酸不不穩(wěn)穩(wěn)定定成成分分）制制劑劑口腔腔潰潰瘍瘍泡泡騰騰片片（（冰硼硼貼貼片片）劑型型案案例例23劑型型知知識(shí)識(shí)選擇擇依依據(jù)據(jù)注意意問問題題案例例分分析析劑型型選選擇擇3制劑劑研研究究制劑劑研研究究劑型型選選擇擇制劑劑處方方研研究究成型型工工藝藝包裝裝材材料料選什什么么劑劑型型?選什什么么輔輔料料?選什什么么工工藝藝技技術(shù)術(shù)?選什什么么包包裝裝?依據(jù)據(jù)：原原料料性性質(zhì)質(zhì)、、劑劑型型特特點(diǎn)點(diǎn)、、臨臨床床需需要要內(nèi)容容：處方方前前研研究究輔料料選選擇擇處方方篩篩選選制劑劑處處方方研研究究24藥物物理理化化性性質(zhì)質(zhì)考慮慮影響響制制劑劑成成型型性性與與穩(wěn)穩(wěn)定定性性。。中藥藥浸浸膏膏、、生生藥藥粉粉末末物物理理性性質(zhì)質(zhì)研研究究化學(xué)學(xué)性性質(zhì)質(zhì)及及生生物物學(xué)學(xué)性性質(zhì)質(zhì)考慮慮對(duì)光光、、熱熱、、氧氧的的穩(wěn)穩(wěn)定定性性制劑劑處處方方前前研研究究25固體體：藥藥粉粉及及浸浸膏膏粉粉粒度度及及粒粒度度分分布布，密密度度與與孔孔隙隙率率、、比表表面面積積、、流動(dòng)動(dòng)性性（顆粒粒劑劑、、膠膠囊囊劑劑）、、吸吸濕濕性性、、堆堆密度度、、可可壓壓性性（（片）、、藥藥粉粉形形狀狀與與混混合合均均勻勻性性、、藥藥物物的溶解解性性（液）半固固體體：浸浸膏膏的的粘粘度度、、密密度度、、表表面面張張力力、、伸伸展展性性（（巴布布劑劑）液體體：液液體體制制劑劑長(zhǎng)長(zhǎng)期期放放置置的的穩(wěn)穩(wěn)定定性性（（沉降降、、變變色色、、渾渾濁濁等等）26輔料料作作用用藥物物載載體體，，制制劑劑賦賦形形（（PEG）保持持穩(wěn)穩(wěn)定定（（化化學(xué)學(xué)、、物物理理、、生生物物））調(diào)節(jié)節(jié)和和改改變變釋釋放放行行為為，，保保證證有有效效性性、、安安全全性性掩蓋蓋或或改改善善藥藥物物不不良良臭臭味味，，提提高高順順應(yīng)應(yīng)性性輔料料的的選選擇擇27輔料料選選擇擇原原則則要有有法法定定標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)，，選選擇擇貨貨源源并并加加強(qiáng)強(qiáng)檢檢查查成型需需要：：顆粒粒劑的的糖粉粉、糊糊精穩(wěn)定需需要：：液體體制劑劑的助助懸劑劑、防防腐劑劑特點(diǎn)需需要（（緩釋釋、控控釋））：骨骨架材材料不影響響成分分及檢檢測(cè)28順應(yīng)性性好（（兒童童用藥藥口感感）新輔料料應(yīng)安安全有有標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)種類及及用量量安全全良好成成型性性的最最少量量29輔料選選擇原原則輔料的的給藥藥途徑徑及用用量給藥途途徑改變輔輔料給給藥途途徑需需提供供充分分證據(jù)據(jù)了解輔輔料在在已上上市產(chǎn)產(chǎn)品中中的給給藥途途徑若無(wú)文文獻(xiàn)支支持需需提供供必要要的安安全性性研究究資料料。用量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)規(guī)定參考已已上市市品種種在特特定給給藥途途徑下下合理理的用用量范范圍某些輔輔料用用量過過大，，超出出常規(guī)規(guī)用量量且無(wú)無(wú)文獻(xiàn)獻(xiàn)支持持的，，需進(jìn)進(jìn)行必必要的的藥理理毒理理試驗(yàn)驗(yàn)，以以說(shuō)明明其安安全性性。30一般要要求：：根據(jù)藥物、、輔料料的性性質(zhì)、、劑型型特點(diǎn)點(diǎn)，設(shè)計(jì)計(jì)多種制制劑處處方，采用用合適評(píng)評(píng)價(jià)指指標(biāo)和研究方方法，進(jìn)行行處方篩篩選。有效成分分及有效部位位制劑，關(guān)注藥物與輔料的相容性?？紤]制劑劑處方與工藝、設(shè)設(shè)備的聯(lián)系。。進(jìn)行必要要的預(yù)試驗(yàn)。關(guān)注試驗(yàn)驗(yàn)室研究究、中試試與大生生產(chǎn)的差異及連連續(xù)性。制劑處方方篩選的的研究31研究方法法預(yù)試基礎(chǔ)礎(chǔ)上，應(yīng)應(yīng)用合理理的數(shù)理理方法安安排試驗(yàn)驗(yàn)。如單因素比比較法、、正交設(shè)設(shè)計(jì)、均均勻設(shè)計(jì)計(jì)等方法。。評(píng)價(jià)指標(biāo)標(biāo)制劑的基本性能能評(píng)價(jià)和穩(wěn)定性評(píng)評(píng)價(jià)根據(jù)不同劑型型需要不同的評(píng)評(píng)價(jià)指標(biāo)標(biāo)32制劑處方方設(shè)計(jì)1000個(gè)制劑劑單位確定輔料料品種及及用量確定制劑劑分劑量量與使用用量33牛蒡子降糖益腎有效部位156g羧甲淀粉鈉144g制成1號(hào)膠囊1000粒34處方號(hào)123456789101112輔料不加淀粉（1：1）淀粉（2：1）淀粉：糊精（1：0.5：0.03）淀粉：糊精（1：1：0.07）3號(hào)處方加1%的滑石粉3號(hào)處方加1%的硬脂酸鎂3號(hào)處方加1%的微粉硅膠淀粉：羧甲淀粉鈉（cp2000）（2：1：1）羧甲淀粉鈉(cp2000)（2：1）羧甲淀粉鈉(cp2000)（1：1）羧甲淀粉鈉(cp2000)（1：1.5）制粒難易較難較易較易較易較易較易較易較易較易較易較易較易休止角40o37o40o37o35o36o39o37o35o39o36o37o崩解時(shí)限不符合規(guī)定不符合規(guī)定不符合規(guī)定不符合規(guī)定不符合規(guī)定不符合規(guī)定不符合規(guī)定不符合規(guī)定不符合規(guī)定不符合規(guī)定不符合規(guī)定符合規(guī)定顆粒的休休止角及及膠囊崩崩解時(shí)限限測(cè)定35藥物：基質(zhì)（g/g）基質(zhì)用量/g滴制難易成型性硬度1：22一般不能成型—1：33一般不能成型—2：73.5較好一般一般1：44較好好較好2：94.5好好較好1：55好好好1：66很好很好很好藥物基質(zhì)質(zhì)比例設(shè)設(shè)計(jì)36制劑處方方、臨床處處方與標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)處方方制劑處方臨床處方藥典部標(biāo)處方申報(bào)資料12#3#15#組成中間體+輔料原料（多為飲片）原料+輔料單位1000片（粒等）一日量1000片（粒等）復(fù)方丹參參緩釋片片臨床處方方丹參4.05g三七1.269g冰片0.072g制劑處方方丹參脂溶溶性部位位71.50g丹參水溶溶性部位位72.90g三七總皂皂苷粉51.48g冰片36.00g羥丙基甲甲基纖微微素60.00g硬脂酸鎂鎂1.50g微粉硅膠膠1.50g95％乙醇適量量，共同制制成1000緩釋片。標(biāo)準(zhǔn)處方【處方】丹參450g三七141g冰片8g【制法】……，壓制成1000片，包糖衣衣或薄膜衣衣，即得。。制劑研究制劑研究劑型選擇制劑處方研究成型工藝包裝材料選什么劑型型?選什么輔料料?選什么工藝藝技術(shù)?選什么包裝裝?基礎(chǔ)：制劑處方方研究?jī)?nèi)容：研究原則評(píng)價(jià)指標(biāo)成型工藝研研究根據(jù)藥物、、輔料的性性質(zhì)選擇成成型工藝：：PEG4000、PEG6000－－滴制法法－－滴丸丸糖粉、糊精精－－濕顆顆粒法－－－顆粒、膠膠囊、片根據(jù)劑型的的需要選擇擇成型工藝藝滴丸－－滴滴制法重視單元操操作或關(guān)鍵鍵工藝的研研究：提供供詳細(xì)的工工藝研究過過程，明確確工藝條件件、參數(shù)，，明確設(shè)備備情況。研究原則38注意的問題題：注意實(shí)驗(yàn)室室與中試、、大生產(chǎn)的的銜接，考考慮大生產(chǎn)產(chǎn)設(shè)備的可可行性、適適應(yīng)性對(duì)成型工藝藝路線、參參數(shù)、技術(shù)術(shù)等進(jìn)行研研究應(yīng)采用客觀觀合理的指指標(biāo)關(guān)注成型工工藝與處方方研究的關(guān)關(guān)聯(lián)關(guān)注毒性成成分以及用用量小而活活性強(qiáng)的藥藥物的均勻勻性39根據(jù)劑型確確定評(píng)價(jià)指指標(biāo)：劑型型不同，評(píng)評(píng)價(jià)指標(biāo)不不同評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)應(yīng)客觀、可可量化一般有制劑基本性性能評(píng)價(jià)和穩(wěn)定性評(píng)價(jià)價(jià)（可參考加加速穩(wěn)定性性試驗(yàn)結(jié)果果）。評(píng)價(jià)指標(biāo)選選擇40部分劑型的的主要基本本性能評(píng)價(jià)價(jià)項(xiàng)目（藥藥典/法規(guī)）劑型制劑基本評(píng)價(jià)項(xiàng)目片劑外觀、硬度、脆碎度、崩解時(shí)限、含量、重量差異、溶出度、含量均勻度、分散均勻性（分散片）膠囊劑外觀、內(nèi)容物的流動(dòng)性、內(nèi)容物的吸濕性、堆密度、含量、裝量差異、溶出度、含量均勻度顆粒劑性狀、粒度、顆粒的流動(dòng)性、顆粒的吸濕性、溶化性、水分、含量注射劑外觀、色澤、澄明度、pH、含量、指紋圖譜、不溶性微粒、熱原丸劑性狀、水分、含量、溶散時(shí)限、裝量差異、微生物合劑性狀、色澤、澄清度、pH、含量、相對(duì)密度41乙醇50%70%90%制粒難易程度較難較易較易制得顆粒情況易結(jié)成塊較松散松散易干燥篩號(hào)（目數(shù)）2號(hào)（24目）3號(hào)（50目）制粒難易程度較易較難制得顆粒流動(dòng)性較好較差膠囊劑制粒粒用乙醇濃濃度的篩選選膠囊劑制粒粒用篩網(wǎng)的的選擇42編號(hào)重量m（g）體積v（ml）堆密度（g/ml）平均值（g/ml）11.96603.20.61440.610521.98253.30.600832.08973.40.614641.94303.20.607252.33953.80.61571號(hào)空膠囊（（0.55ml）和0.3g/0.6105(0.49ml)相近膠囊劑規(guī)格格選擇43制劑研究制劑研究劑型選擇制劑處方研究成型工藝藝包裝材料料選什么劑劑型?選什么輔輔料?選什么工工藝技術(shù)術(shù)?選什么包包裝?包材、容容器：藥藥品的組組成部分分內(nèi)包裝：：直接接接觸藥品品，會(huì)影影響藥品品質(zhì)量的的穩(wěn)定外包裝：：方便運(yùn)運(yùn)輸、貯貯存、物物理防護(hù)護(hù)和美觀觀包裝材料料選擇44內(nèi)包裝選選擇應(yīng)考考慮因素素符合《藥品包裝裝材料、、容器管管理辦法法》等要求。。與制劑相相容性好好，不與與制劑發(fā)發(fā)生不良良相互作作用。采用特定定的劑型型或新包包裝材料料，應(yīng)在在穩(wěn)定性性試驗(yàn)中中增加特特殊的考考察項(xiàng)目目。45滿足制劑劑要求，，在一定定時(shí)間內(nèi)內(nèi)保證藥藥品質(zhì)量量的穩(wěn)定定。重視已有有文獻(xiàn)資資料及同同類已上上市產(chǎn)品品的參考考價(jià)值。。滿足物理理防護(hù)及及運(yùn)輸?shù)牡囊?。。滿足臨床床用藥需需要（分分劑量準(zhǔn)準(zhǔn)確）46制劑研究究制劑研究究劑型選擇擇制劑處方研究究成型工藝藝包裝材料料選什么劑劑型?選什么輔輔料?選什么工工藝技術(shù)術(shù)?選什么包包裝?中藥新藥藥制備工工藝研究究中試研究（一）概概念及意意義（二）內(nèi)內(nèi)容1、存在問問題2、前提條條件3、規(guī)模4、批次5、質(zhì)量控控制（三）申申報(bào)資料料有關(guān)要要求概念及意意義概念：指在實(shí)驗(yàn)室室完成系系列工藝藝研究后后，采用與與生產(chǎn)基基本相符符的條件件進(jìn)行工藝放大大研究的過過程。中試研究究是小型生產(chǎn)產(chǎn)模擬和放大試驗(yàn)驗(yàn)。目的：是實(shí)現(xiàn)工業(yè)業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)，使產(chǎn)品質(zhì)量量穩(wěn)定可可控意義：是對(duì)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室工藝藝合理性性的驗(yàn)證與完完善；是保證工工藝達(dá)到到生產(chǎn)穩(wěn)穩(wěn)定、可可操作的的必經(jīng)環(huán)節(jié)節(jié)；直接關(guān)系系到藥品品的安全全、有效效和質(zhì)量量可控；為大生產(chǎn)產(chǎn)設(shè)備選型型提供依依據(jù)；根據(jù)原材材料、動(dòng)動(dòng)力消耗耗和工時(shí)時(shí)等進(jìn)行行初步成本本核算。目標(biāo)：通過中試試制訂產(chǎn)品品的生產(chǎn)產(chǎn)工藝規(guī)規(guī)程；根據(jù)中試試研究結(jié)結(jié)果制訂或修修訂中間間體和成成品的質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)；在模擬的的生產(chǎn)設(shè)設(shè)備上能能生產(chǎn)出出預(yù)定質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)要求的的產(chǎn)品，且具有有良好的重重現(xiàn)性和和可靠性性；干膏收收率—成品量量----質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)中試研研究?jī)?nèi)內(nèi)容申報(bào)資資料存存在問問題：：未提供供中試試數(shù)據(jù)據(jù)；中試規(guī)規(guī)模小小、批批次不不足；；成品率率低；；數(shù)據(jù)不不全，，主要要缺少少中間間體、、輔料料量及及中間間體的的檢測(cè)測(cè)數(shù)據(jù)據(jù)等中試研研究的的前提提條件件：小試工工藝路路線已已確定定；小試的的工藝藝考察察已完完成，，工藝藝過程程及工工藝參參數(shù)已已確定定；小試工工藝基基本可可行、、穩(wěn)定定；原料、、中間間體和和產(chǎn)品品的質(zhì)質(zhì)量控控制方方法已已建立立。中試研研究的的規(guī)模模：一般原原則：：投料量量為制制劑處處方量量（以以制成成1000個(gè)制劑劑單位位計(jì)算算）的的10倍以上上。制劑單單位為為“粒粒、片片、貼貼、克克、毫毫升””等不同劑劑型和和工藝的中試規(guī)模模應(yīng)有有所區(qū)區(qū)別：：適當(dāng)擴(kuò)大中試規(guī)規(guī)模裝量大大于或或等于于100ml的液體制劑劑適當(dāng)降低中試研究投投料量1、有效成成分、有效效部位為原原料2、以貴重全生藥粉入入藥的制劑劑等均要達(dá)到中中試研究的的目的；半成品率、、成品率應(yīng)應(yīng)相對(duì)穩(wěn)定定中試研究的的批次：申報(bào)臨床研研究時(shí)，應(yīng)應(yīng)提供至少1批穩(wěn)定的中中試研究數(shù)數(shù)據(jù)，包括批號(hào)號(hào)、投料量量、半成品品量、輔料料量、成品品量、成品品率等。中試研究一一般需經(jīng)過過多批次試驗(yàn)驗(yàn)，以達(dá)到工工藝穩(wěn)定的的目的。補(bǔ)充申請(qǐng)變更藥品規(guī)規(guī)格的補(bǔ)充充申請(qǐng)一般般不需中試試，改變輔輔料者除外外多數(shù)補(bǔ)充申申請(qǐng)需提供供，如有糖型型顆粒變無(wú)無(wú)糖型顆粒粒，糖衣片片改薄膜衣衣片等中試研究的的質(zhì)量控制制：注意建立原料、半成成品（中間間體）和成品的質(zhì)量檢查查。與含量測(cè)定定相關(guān)的藥藥材，應(yīng)提提供所用藥藥材及中試試成品含量量測(cè)定數(shù)據(jù)據(jù)，計(jì)算轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移率。61中試研究關(guān)關(guān)注的問題題：關(guān)鍵工藝參數(shù)數(shù)的考察工藝與設(shè)備適適應(yīng)性的考考察過程中的質(zhì)量量控制成本核算申報(bào)資料的整整理中試研究考考察內(nèi)容：：原藥材、輔輔料要符合合要求法定標(biāo)準(zhǔn)注意藥材品品種依法檢驗(yàn)關(guān)鍵工藝技技術(shù)參數(shù)考考察提?。航嗟昧苛?得率、有效效/指標(biāo)成分含含量分離純化：方法、條條件、設(shè)備備濃縮干燥：方法、溫溫度、時(shí)間間、（水分分含量）成型工藝：方法、輔輔料種類與與用量、工工藝條件例：顆粒劑劑－分組（（水提、醇醇提）－參參數(shù)考察提?。核幉姆鬯樗槎取⑷軇﹦┝?、提取取次數(shù)、溫溫度、壓力力分離純化：濾過速度度、醇沉濃縮：溫度、浸浸膏相對(duì)密密度、浸膏膏量制粒成型：輔料用量量、制粒方方法、攪拌拌速度和時(shí)時(shí)間、制粒篩目干燥：溫度、時(shí)時(shí)間、產(chǎn)量量中試與大生生產(chǎn)的不同同之處揮發(fā)油的提提取：揮發(fā)油提提取器與多多能提取罐罐的油水分分離裝置、、揮發(fā)油與與芳香水揮發(fā)油的環(huán)環(huán)糊精包合合：實(shí)驗(yàn)室（（磁力攪拌拌器、超聲聲包合）、、大生產(chǎn)（（膠體磨、、攪拌漿法法）濃縮干燥：實(shí)驗(yàn)室（（直火、水水浴、減壓壓）、大生生產(chǎn)（多效效濃縮、減減壓干燥、、噴霧干燥燥）分裝或者包包裝：實(shí)驗(yàn)室（（手工）、、大生產(chǎn)（（機(jī)械化））試驗(yàn)環(huán)境：濕度、微微生物有效成分轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移率、干膏收率中試常見問問題數(shù)據(jù)不全：投料量、、半成品量量、輔料量量、成品量量、成品率率、制劑通通則的一般般檢查、含含量測(cè)定（（藥材、半半成品、成成品）投料量過低：制劑劑處方量的的10倍以下成品率過低：90%以下無(wú)關(guān)鍵藥材材的含測(cè)數(shù)數(shù)據(jù)，難以以計(jì)算轉(zhuǎn)移率設(shè)備不配套套或者僅是實(shí)實(shí)驗(yàn)室設(shè)備備和制法：：具體生產(chǎn)產(chǎn)設(shè)備不列列出或者不不完整工藝穩(wěn)定性性差：3～5批之間的成成品率和含含測(cè)數(shù)據(jù)等等差異巨大大。69批號(hào)牛蒡子降糖益腎有效部位（kg）羧甲淀粉納（kg）成品量（粒）成品率（%）0501011.561.44934093.40101021.561.44950095.00501031.561.44915091.5批號(hào)性狀鑒別檢查含量測(cè)定050101符合規(guī)定呈正反應(yīng)合格符合規(guī)定010102符合規(guī)定呈正反應(yīng)