主要組織相容性復合體MajorHistocompatibi課件

主要組織相容性復合體

MajorHistocompatibilityComplex(MHC)金天猛傅瑣玲賀衛(wèi)潔

主要組織相容性復合體

MajorHistoco1主要組織相容性復合體MajorHistocompatibi課件2MouseChromosome17MouseChromosome173牛的MHC基因定位牛的MHC基因定位4主要組織相容性復合體MajorHistocompatibi課件5ComparativemapofpigandhumanMHC-IComparativemapofpigandhum6ChickenBComplex(MHC)ChickenBComplex(MHC)7

☆MHC分子的概述和分類☆MHC分子的結構和分布☆MHC的生物合成和提呈抗原☆MHC分子的功能☆MHC分子的遺傳學特點☆MHC分子的概述和分類8概述：主要組織相容性復合體(MajorHistocompatibilityComplex，MHC)為一基因群（genecomplex)，其編碼的產物稱為MHC分子或MHC抗原，是移植排斥反應的主要決定簇，在組織相容性的決定中起著主要作用。

MHC分類：按照其血清學和生物化學特點，MHC分子分為Ⅰ和Ⅱ兩類，均由一條α和β鏈非共價結合而成．

一MHC的概述和分類概述：主要組織相容性復合體(MajorHist9

分布:

MHC-Ⅰ類分子主要分布于機體所有有核細胞表面，以淋巴細胞Ⅰ類分子的密度最大，其次為腎.肝及心臟，密度最低的為肌肉和神經組織。血清.初乳及尿液中還存在可溶性的Ⅰ類分子。MHC-Ⅱ類分子僅表達于專職抗原遞呈細胞（Ｂ細胞，巨噬細胞，樹突狀細胞）以及活化的Ｔ細胞和胸腺上皮細胞等表面。

二主要組織相容性復合體

的分布和結構分布:二主要組織相容性復合體

10MHC－Ⅰ類分子的結構

MHC－Ⅰ類分子屬于糖蛋白，由一條重鏈和一條輕鏈以非共價鍵連接而成．具多態(tài)性的重鏈也稱為恒定鏈，其胞外段包括α１.α２與α３結構域，其中α１.α２結構域共同構成抗原肽結合槽；輕鏈即微球蛋白，由位于第１５號染色體的非MHC基因所編碼，與重鏈的α３同屬免疫球蛋白超家族．

MHC－Ⅰ類分子的結構MHC－Ⅰ類分子屬于糖蛋白11主要組織相容性復合體MajorHistocompatibi課件12主要組織相容性復合體MajorHistocompatibi課件13主要組織相容性復合體MajorHistocompatibi課件14

MHC-Ⅱ類分子的結構

MHC-Ⅱ類分子是由α、β兩條鏈通過結合緊密的非共價鍵連接組成的異源雙體。α鏈分子量32～34kDa,有2個N-連接寡聚糖，β鏈29～32kDa，有一個N-連接糖基化點。

α、β鏈各有2個結構域α1、α2及β1、β2。每個結構域約含90氨基酸殘基，除α1區(qū)外，α2、β1、β2每個區(qū)各含一個二硫鍵。

MHC-Ⅱ類分子的結構

MHC-Ⅱ類分子是由α15MHC-IIMoleculeMHC-IIMolecule16主要組織相容性復合體MajorHistocompatibi課件17主要組織相容性復合體MajorHistocompatibi課件18

MHC分子包括三個功能單位：

①抗原肽結合單位：負責接納抗原肽，也是被TCR識別的部位；

②Ig樣單位：包括MHC-Ⅰα3和β2m以及MHC-Ⅱ的α2和β2，除了維持MHC分子的結構穩(wěn)定之外，還分別與T細胞表面的CD4和CD8分子結合；

③跨膜單位：由連接肽，穿膜區(qū)和胞漿區(qū)組成，具有一定的信號傳導功能。

MHC分子包括三個功能單位：

①抗原肽結合單位19α2α3β2mα1α2α1β1β2MHC-ⅠMHC-Ⅱ抗原肽結合單位Ig樣單位跨膜單位ThebasicstructureofMHCmoleculesα2α3β2mα1α2α1β1β2MHC-ⅠMHC-Ⅱ抗原肽20主要組織相容性復合體MajorHistocompatibi課件21三MHC的生物合成

和提呈抗原

三MHC的生物合成

和提呈抗原

22

MHC分子的生物合成

MHC分子屬膜糖蛋白，其mRNA是在粗面內質網被翻譯的，當信號肽被引入內質網腔后即被切除，所以成熟的MHC分子不具信號肽結構。N–糖基化是在內質網腔在翻譯過程或翻譯后立即進行的?，F知某種蛋白質如鈣粘素(calnexinIP88/90)起著分子伴侶（chaperone)作用促進此轉運過程。最后，成熟的糖蛋白由囊泡運輸而至漿膜上。

MHC分子的生物合成

MHC分子屬膜糖23

對MHC-Ⅰ類分子而言

α鏈及β2m鏈是由分別的mRNA同時翻譯的，并在細胞內由內質網腔相結合而成。MHC-Ⅰ類分子需要β2m才能裝備成完整分子結構.可見肽的結合是Ⅰ類分子正確裝備所必須的，這也說明細胞表面的MHC分子的肽結合槽內均已含有肽片段。

對MHC-Ⅱ類分子而言

α和β鏈必須同時合成,并在內質網腔折疊相互結合。在細胞內新合成的Ⅱ類分子與一種非MHC編碼非多肽性的鏈相結合，這種鏈稱為γ或恒定(invariant,Ii)鏈。

對MHC-Ⅰ類分子而言

α鏈及β2m鏈是24（一）概念

1．外源性抗原(exogenousantigen)：來源于APC外的抗原，通過溶酶體途徑由MHC-II類分子遞呈給CD4+T細胞。

2．內源性抗原(endogenousantigen)：細胞內合成的抗原，通過胞質溶膠途徑由MHC-I類分子遞呈給CD8+T細胞。蛋白質抗原的處理與遞呈（一）概念1．外源性抗原(exogenousantige25

內源性抗原（如病毒抗原、腫瘤抗原）

（胞質）↓被蛋白酶體酶解

抗原肽（含8-13個AA）

↓經TAP轉運至內質網形成

抗原肽/MHC-I類分子復合物

↓轉運至APC表面

遞呈給CD8+T細胞識別

（二）胞質溶膠（MHC-I類分子途徑）

內源性抗原（如病毒抗原、腫瘤抗原）

（胞質）↓被蛋白26外源性抗原（內質網中）新合成MHC-II類分子

↓+恒定鏈（Ii）吞噬小體（抗原結合槽為Ii所占據）

↓

吞噬溶酶體

↓（與吞噬溶酶體融合）

↓（蛋白酶作用）Ii被降解并暴露形成10-17A的抗原肽MHC-II類分子抗原結合凹槽

↓

↓

抗原肽/MHC-II類分子復合物

↓

遞呈給CD4+T細胞識別（MHC-II類分子途徑）

（三）溶酶體途徑

外源性抗原27分支桿菌CD8+TNK1.1T細胞CD4-CD8-TCD4+T（四）脂類抗原的CD1分子遞呈途徑

主要是將脂或脂類抗原，特別是分支桿

菌的某些成分遞呈給CD4+T、

CD8+T、CD4-CD8-T、

NK1.1T細胞。

分支桿菌CD8+TNK1.1T細胞CD4-CD8-TCD4+28

四MHC的生物學功能

①參與胸腺對胸腺細胞的選擇作用；

②對機體免疫應答的遺傳控制；

③參與免疫細胞相互識別；

④對免疫細胞相互作用的遺傳限制。

四MHC的生物學功能

①參與胸腺對胸腺細胞的選擇29

（一）陽性選擇過程

（positiveselection）

早期的胸腺細胞前體（prothymocyte）不足3%，為CD4-CD8-雙陰性細胞（doublenegativecells），及CD4+CD8+雙陽性細胞（doublepositivecells）。

MHC-I類分子選擇CD8復合受體（coreceptor），而使雙陽性細胞表面CD4復合受體減少；MHC-Ⅱ類分子選擇CD4復合受體，而使CD8復合受體減少。（一）陽性選擇過程

（posit30

(二)陰性選擇過程

（negativeselection）

經過陽性選擇后的T細胞還必須經過一個陰性選擇過程，才能成為成熟的、具有識別外來抗原能力的T細胞。經過陽性選擇后的胸腺細胞如識別DC或Mφ細胞表面自身抗原與MHC抗原復合物相結合，即發(fā)生自身耐受（selftolerance）而停止發(fā)育，而不結合的胸腺細胞繼續(xù)發(fā)育為識別外來抗原CD4+CD8-或CD4-CD8+單陽性細胞，遷移到外周血液中去。如圖(二)陰性選擇過程

（neg31MHC與胸腺的選擇作用MHC與胸腺的選擇作用32二、MHC對免疫應答的遺傳控制

不同品系的小鼠對同一抗原的反應強度有明顯的差別，其機制是：不同型別MHC等位基因產物結合同一抗原時，其錨著位和所對應的錨定殘基(抗原肽中與肽槽結合的氨基酸殘基)有所不同，決定攜帶不同型別MHC等位基因產物的個體對特定抗原是否產生應答以及應答的強度。二、MHC對免疫應答的遺傳控制

不同品系33

三MHC參與免疫細胞識別抗原（一）抗原肽/MHC復合物的形成

外源性蛋白質被APC攝入細胞內，在溶酶體內被水解成肽段。同時，與MHC-Ⅱ類分子結合形成抗原肽/MHC復合物，并轉送到APC表面，被CD4+T細胞所識別。三MHC參與免疫細胞識別抗原（一）抗原肽/MHC復合物的34

（二）細胞識別

抗原肽/MHC復合物

T細胞是一類重要的免疫活性細胞。CD4+T細胞TCR/CD3識別外來抗原與MHC-Ⅱ類抗原（多態(tài)部分）的復合物，CD8+T細胞TCR/CD3識別外來抗原與MHC-I類抗原（多態(tài)部分）復合物。（二）細胞識別

抗原35

四MHC對免疫應答中免疫

細胞相互作用的限制作用

MHC另一個重要的生物學功能是約束免疫應答過程中各類免疫細胞的相互作用，又稱為MHC的約束性（MHC，restriction）。反應階段（Th-B之間）

感應階段（Mφ-Th之間）效應階段（T細胞-靶細胞之間）四MHC對免疫應答中免疫

36一MHC多態(tài)性

多態(tài)性（polymorphism）指在同一相互交配的群體中，同一基因座可編兩種以上的基因產物。HLA的多態(tài)性主要是由于復等位基因和共顯性所致：五

MHC的遺傳學特點一MHC多態(tài)性五MHC的遺傳學特點37（1）復等位基因（multiplealleles）,位于一對同源染色體上對應位置的一對基因叫等位基因。由于群體的突變，同一基因座的基因系列稱為復等位基因，對某一個體來說一個基因座只有一對等位基因。

（2）共顯性（codominant），共顯性狀態(tài)是雜合狀態(tài)，這一對等位基因所控制的性狀都表現出來，HLA每個基因座上的等位基因都是共顯性。

（1）復等位基因（multiplealleles）,位于一38

二單元型遺傳

連鎖在一條染色體上的若干基因庫，其等位基因的組合構成單元型（haplotype）。單元型是將MHC遺傳信息傳給子代的基本單位，在遺傳過程中一般不發(fā)生同源染色體互換。人類細胞含兩個同源單元型，組成兩個單元型的全部等位基因構成MHC基因，其編碼產物為MHC表型（phenotype）.二單元型遺傳連鎖在39三連鎖不平恒

MHC等位基因的頻率，指群體中攜帶某一等位基因的個體數目與攜帶該基因座各等位基因個體數目總和的比例。但實際上，某些等位基因比其他等位基因更多或更少地連鎖在一起，即出現連鎖不平恒（linkagedisequilibrium）.三連鎖不平恒MHC等位基因的頻率，指40

THEEND

謝謝欣賞THEEND謝謝欣賞411、有時候讀書是一種巧妙地避開思考的方法。12月-2212月-22Saturday,December10,20222、閱讀一切好書如同和過去最杰出的人談話。00:54:5600:54:5600:5412/10/202212:54:56AM3、越是沒有本領的就越加自命不凡。12月-2200:54:5600:54Dec-2210-Dec-224、越是無能的人，越喜歡挑剔別人的錯兒。00:54:5600:54:5600:54Saturday,December10,20225、知人者智，自知者明。勝人者有力，自勝者強。12月-2212月-2200:54:5600:54:56December10,20226、意志堅強的人能把世界放在手中像泥塊一樣任意揉捏。10十二月202212:54:56上午00:54:5612月-227、最具挑戰(zhàn)性的挑戰(zhàn)莫過于提升自我。。十二月2212:54上午12月-2200:54December10,20228、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2022/12/100:54:5600:54:5610December20229、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。12:54:56上午12:54上午00:54:5612月-2210、你要做多大的事情，就該承受多大的壓力。12/10/202212:54:56AM00:54:5610-12月-2211、自己要先看得起自己，別人才會看得起你。12/10/202212:54AM12/10/202212:54AM12月-2212月-2212、這一秒不放棄，下一秒就會有希望。10-Dec-2210December202212月-2213、無論才能知識多么卓著，如果缺乏熱情，則無異紙上畫餅充饑，無補于事。Saturday,December10,202210-Dec-2212月-2214、我只是自己不放過自己而已，現在我不會再逼自己眷戀了。12月-2200:54:5610December202200:54謝謝大家1、有時候讀書是一種巧妙地避開思考的方法。12月-2212月42

主要組織相容性復合體

MajorHistocompatibilityComplex(MHC)金天猛傅瑣玲賀衛(wèi)潔

主要組織相容性復合體

MajorHistoco43主要組織相容性復合體MajorHistocompatibi課件44MouseChromosome17MouseChromosome1745牛的MHC基因定位牛的MHC基因定位46主要組織相容性復合體MajorHistocompatibi課件47ComparativemapofpigandhumanMHC-IComparativemapofpigandhum48ChickenBComplex(MHC)ChickenBComplex(MHC)49

☆MHC分子的概述和分類☆MHC分子的結構和分布☆MHC的生物合成和提呈抗原☆MHC分子的功能☆MHC分子的遺傳學特點☆MHC分子的概述和分類50概述：主要組織相容性復合體(MajorHistocompatibilityComplex，MHC)為一基因群（genecomplex)，其編碼的產物稱為MHC分子或MHC抗原，是移植排斥反應的主要決定簇，在組織相容性的決定中起著主要作用。

MHC分類：按照其血清學和生物化學特點，MHC分子分為Ⅰ和Ⅱ兩類，均由一條α和β鏈非共價結合而成．

一MHC的概述和分類概述：主要組織相容性復合體(MajorHist51

分布:

MHC-Ⅰ類分子主要分布于機體所有有核細胞表面，以淋巴細胞Ⅰ類分子的密度最大，其次為腎.肝及心臟，密度最低的為肌肉和神經組織。血清.初乳及尿液中還存在可溶性的Ⅰ類分子。MHC-Ⅱ類分子僅表達于專職抗原遞呈細胞（Ｂ細胞，巨噬細胞，樹突狀細胞）以及活化的Ｔ細胞和胸腺上皮細胞等表面。

二主要組織相容性復合體

的分布和結構分布:二主要組織相容性復合體

52MHC－Ⅰ類分子的結構

MHC－Ⅰ類分子屬于糖蛋白，由一條重鏈和一條輕鏈以非共價鍵連接而成．具多態(tài)性的重鏈也稱為恒定鏈，其胞外段包括α１.α２與α３結構域，其中α１.α２結構域共同構成抗原肽結合槽；輕鏈即微球蛋白，由位于第１５號染色體的非MHC基因所編碼，與重鏈的α３同屬免疫球蛋白超家族．

MHC－Ⅰ類分子的結構MHC－Ⅰ類分子屬于糖蛋白53主要組織相容性復合體MajorHistocompatibi課件54主要組織相容性復合體MajorHistocompatibi課件55主要組織相容性復合體MajorHistocompatibi課件56

MHC-Ⅱ類分子的結構

MHC-Ⅱ類分子是由α、β兩條鏈通過結合緊密的非共價鍵連接組成的異源雙體。α鏈分子量32～34kDa,有2個N-連接寡聚糖，β鏈29～32kDa，有一個N-連接糖基化點。

α、β鏈各有2個結構域α1、α2及β1、β2。每個結構域約含90氨基酸殘基，除α1區(qū)外，α2、β1、β2每個區(qū)各含一個二硫鍵。

MHC-Ⅱ類分子的結構

MHC-Ⅱ類分子是由α57MHC-IIMoleculeMHC-IIMolecule58主要組織相容性復合體MajorHistocompatibi課件59主要組織相容性復合體MajorHistocompatibi課件60

MHC分子包括三個功能單位：

①抗原肽結合單位：負責接納抗原肽，也是被TCR識別的部位；

②Ig樣單位：包括MHC-Ⅰα3和β2m以及MHC-Ⅱ的α2和β2，除了維持MHC分子的結構穩(wěn)定之外，還分別與T細胞表面的CD4和CD8分子結合；

③跨膜單位：由連接肽，穿膜區(qū)和胞漿區(qū)組成，具有一定的信號傳導功能。

MHC分子包括三個功能單位：

①抗原肽結合單位61α2α3β2mα1α2α1β1β2MHC-ⅠMHC-Ⅱ抗原肽結合單位Ig樣單位跨膜單位ThebasicstructureofMHCmoleculesα2α3β2mα1α2α1β1β2MHC-ⅠMHC-Ⅱ抗原肽62主要組織相容性復合體MajorHistocompatibi課件63三MHC的生物合成

和提呈抗原

三MHC的生物合成

和提呈抗原

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MHC分子的生物合成

MHC分子屬膜糖蛋白，其mRNA是在粗面內質網被翻譯的，當信號肽被引入內質網腔后即被切除，所以成熟的MHC分子不具信號肽結構。N–糖基化是在內質網腔在翻譯過程或翻譯后立即進行的。現知某種蛋白質如鈣粘素(calnexinIP88/90)起著分子伴侶（chaperone)作用促進此轉運過程。最后，成熟的糖蛋白由囊泡運輸而至漿膜上。

MHC分子的生物合成

MHC分子屬膜糖65

對MHC-Ⅰ類分子而言

α鏈及β2m鏈是由分別的mRNA同時翻譯的，并在細胞內由內質網腔相結合而成。MHC-Ⅰ類分子需要β2m才能裝備成完整分子結構.可見肽的結合是Ⅰ類分子正確裝備所必須的，這也說明細胞表面的MHC分子的肽結合槽內均已含有肽片段。

對MHC-Ⅱ類分子而言

α和β鏈必須同時合成,并在內質網腔折疊相互結合。在細胞內新合成的Ⅱ類分子與一種非MHC編碼非多肽性的鏈相結合，這種鏈稱為γ或恒定(invariant,Ii)鏈。

對MHC-Ⅰ類分子而言

α鏈及β2m鏈是66（一）概念

1．外源性抗原(exogenousantigen)：來源于APC外的抗原，通過溶酶體途徑由MHC-II類分子遞呈給CD4+T細胞。

2．內源性抗原(endogenousantigen)：細胞內合成的抗原，通過胞質溶膠途徑由MHC-I類分子遞呈給CD8+T細胞。蛋白質抗原的處理與遞呈（一）概念1．外源性抗原(exogenousantige67

內源性抗原（如病毒抗原、腫瘤抗原）

（胞質）↓被蛋白酶體酶解

抗原肽（含8-13個AA）

↓經TAP轉運至內質網形成

抗原肽/MHC-I類分子復合物

↓轉運至APC表面

遞呈給CD8+T細胞識別

（二）胞質溶膠（MHC-I類分子途徑）

內源性抗原（如病毒抗原、腫瘤抗原）

（胞質）↓被蛋白68外源性抗原（內質網中）新合成MHC-II類分子

↓+恒定鏈（Ii）吞噬小體（抗原結合槽為Ii所占據）

↓

吞噬溶酶體

↓（與吞噬溶酶體融合）

↓（蛋白酶作用）Ii被降解并暴露形成10-17A的抗原肽MHC-II類分子抗原結合凹槽

↓

↓

抗原肽/MHC-II類分子復合物

↓

遞呈給CD4+T細胞識別（MHC-II類分子途徑）

（三）溶酶體途徑

外源性抗原69分支桿菌CD8+TNK1.1T細胞CD4-CD8-TCD4+T（四）脂類抗原的CD1分子遞呈途徑

主要是將脂或脂類抗原，特別是分支桿

菌的某些成分遞呈給CD4+T、

CD8+T、CD4-CD8-T、

NK1.1T細胞。

分支桿菌CD8+TNK1.1T細胞CD4-CD8-TCD4+70

四MHC的生物學功能

①參與胸腺對胸腺細胞的選擇作用；

②對機體免疫應答的遺傳控制；

③參與免疫細胞相互識別；

④對免疫細胞相互作用的遺傳限制。

四MHC的生物學功能

①參與胸腺對胸腺細胞的選擇71

（一）陽性選擇過程

（positiveselection）

早期的胸腺細胞前體（prothymocyte）不足3%，為CD4-CD8-雙陰性細胞（doublenegativecells），及CD4+CD8+雙陽性細胞（doublepositivecells）。

MHC-I類分子選擇CD8復合受體（coreceptor），而使雙陽性細胞表面CD4復合受體減少；MHC-Ⅱ類分子選擇CD4復合受體，而使CD8復合受體減少。（一）陽性選擇過程

（posit72

(二)陰性選擇過程

（negativeselection）

經過陽性選擇后的T細胞還必須經過一個陰性選擇過程，才能成為成熟的、具有識別外來抗原能力的T細胞。經過陽性選擇后的胸腺細胞如識別DC或Mφ細胞表面自身抗原與MHC抗原復合物相結合，即發(fā)生自身耐受（selftolerance）而停止發(fā)育，而不結合的胸腺細胞繼續(xù)發(fā)育為識別外來抗原CD4+CD8-或CD4-CD8+單陽性細胞，遷移到外周血液中去。如圖(二)陰性選擇過程

（neg73MHC與胸腺的選擇作用MHC與胸腺的選擇作用74二、MHC對免疫應答的遺傳控制

不同品系的小鼠對同一抗原的反應強度有明顯的差別，其機制是：不同型別MHC等位基因產物結合同一抗原時，其錨著位和所對應的錨定殘基(抗原肽中與肽槽結合的氨基酸殘基)有所不同，決定攜帶不同型別MHC等位基因產物的個體對特定抗原是否產生應答以及應答的強度。二、MHC對免疫應答的遺傳控制

不同品系75

三MHC參與免疫細胞識別抗原（一）抗原肽/MHC復合物的形成

外源性蛋白質被APC攝入細胞內，在溶酶體內被水解成肽段。同時，與MHC-Ⅱ類分子結合形成抗原肽/MHC復合物，并轉送到APC表面，被CD4+T細胞所識別。三MHC參與免疫細胞識別抗原（一）抗原肽/MHC復合物的76

（二）細胞識別

抗原肽/MHC復合物

T細胞是一類重要的免疫活性細胞。CD4+T細胞TCR/CD3識別外來抗原與MHC-Ⅱ類抗原（多態(tài)部分）的復合物，CD8+T細胞TCR/CD3識別外來抗原與MHC-I類抗原（多態(tài)部分）復合物。（二）細胞識別

抗原77

四MHC對免疫應答中免疫

細胞相互作用的限制作用

MHC另一個重要的生物學功能是約束免疫應答過程中各類免疫細胞的相互作用，又稱為MHC的約束性（MHC，restriction）。反應階段（Th-B之間）

感應階段（Mφ-Th之間）效應階段（T細胞-靶細胞之間）四MHC對免疫應答中免疫

78一MHC多態(tài)性

多態(tài)性（polymorphism）指在同一相互交配的群體中，同一基因座可編兩種以上的基因產物。HLA的多態(tài)性主要是由于復等位基因和共顯性所致：五

MHC的遺傳學特點一MHC多態(tài)性五MHC的遺傳學特點79（1）復等位基因（multiplealleles）,位于一對同源染色體上對應位置的一對基因叫等位基因。由于群體的突變，同一基因座的基因系列稱為復等位基因，對某一個體來說一個基因座只有一對等位基因。

（2）共顯性（codominant），共顯性狀態(tài)是雜合狀態(tài)，這一對等位基因所控制的性狀都表現出來，HLA每個基因座上的等位基因都是共顯性。

（1）復等位基因（