第十六單基因遺傳病優(yōu)質(zhì)課件

第十六單基因遺傳病第十六單基因遺傳病1優(yōu)選第十六單基因遺傳病優(yōu)選第十六單基因遺傳病2由于單個基因突變引起的遺傳病稱為單基因遺傳病。(single-genedisorders)

這些突變的基因就是致病基因。(diseasescausinggene)

目前，已發(fā)現(xiàn)的單基因性狀或遺傳病的種類已超過10,000種。由于單個基因突變引起的遺傳病稱為單基因遺傳病。(single3第十六單基因遺傳病優(yōu)質(zhì)課件4OMIMStatisticsforSeptember26,2009

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AutosomalX-LinkedY-LinkedMitochondrialTotal*Genewithknownsequence12233601483512917+Genewithknownsequenceandphenotype3362302361#Phenotypedescription,molecularbasisknown23602084262598%Mendelianphenotypeorlocus,molecularbasisunknown1632141501778Other,mainlyphenotypeswithsuspectedmendelianbasis1882139202023Total184431112596319677OMIMStatisticsforSeptember5常染色體

患者(嚴(yán)重,致死)DD正常常染色體常染色體顯性遺傳患者Dd表現(xiàn)型正常(攜帶者)隱性遺傳 正常dd患者

D:表示顯性致病基因D:表示正?；?/p>

d:表示正常基因d:表示隱性致病基因

常染色體6X染色體患者(嚴(yán)重,致病)XHXH正常X伴性患者XHXh表現(xiàn)型正常(carrier)X伴性顯性遺傳病正常XhXh患者隱性遺傳病患者XHY正常正常XhY患者所謂顯,隱性是針對女性來說的,對男性來說只有一條X染色體,而在Y染色體上沒有相對應(yīng)的等位基因,這種情稱為半合子(hemizygote)-----只有成對的等位基因中的一個基因。X染色體7單基因遺傳的方式常染色體顯性遺傳(AutosomalDominantInheritance)AD常染色體隱性遺傳(AutosomalRecessiveInheritance)ARX伴性顯性遺傳(X-linkedDominantInheritance)XDX伴性隱性遺傳(X-linkedRecessiveInheritance)XRY伴性遺傳Y-linkedinheritance單基因遺傳的方式常染色體顯性遺傳8從一定婚配類型的雙親開始調(diào)查其子女，所得數(shù)據(jù)完整，即為完全確認(rèn)。子代基因型：DDDddd（六）X染色體失活（Xinactivation)概率比：1:1稱為半合子(hemizygote)-----只有成對的等位基因中的概率:1/21/2如：Huntington舞蹈病近親婚配出生患兒的機(jī)會高于隨機(jī)婚配。雖非伴性遺傳的疾病，但在兩性中的表達(dá)，其程度和頻率均有不同。Y伴性遺傳——全男遺傳青春期發(fā)?。褐珟图I養(yǎng)不良癥；進(jìn)行性加重的肌肉萎縮和無力X伴性患者XHXh表現(xiàn)型正常(carrier)X伴性顯示雜合子(manifestingheterozygote)概率：1/21/2∑T’=∑T-∑F=42-15=27如：脆性X染色體智力障礙綜合征，F(xiàn)MR-1基因5’不翻譯區(qū)有不穩(wěn)定的(CGG)n重復(fù)序列。(X-linkedDominantInheritance)XD從一定婚配類型的雙親開始調(diào)查其子女，所得數(shù)據(jù)完整，即為完全確9（一）常染色體顯性遺傳(AD)例1：Huntington舞蹈病大腦基底神經(jīng)節(jié)變性導(dǎo)致進(jìn)行性加重的不自主舞蹈樣動作，進(jìn)行性加重的智能障礙，癡呆。致病基因定位于4p16.3(CAG)n正常人n=11-34

患者n=42-66（一）常染色體顯性遺傳(AD)例1：Huntington舞蹈10返回返回11例2：Marfan綜合征纖維蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的癥狀。致病基因定位于15q14-q21,FBN1基因長約110kb,65個外顯子例2：Marfan綜合征12返回返回131、典型婚配類型（1）Ddxdd

患者正常

子代基因型：Dddd

表現(xiàn)型：患者正常概率：1/21/2

概率比：1：1返回1、典型婚配類型返回14概率與概率比之間的關(guān)系：

可以相互轉(zhuǎn)換，分母相同時，分子之比即為概率比；分母不相同時，則通分后的分子之比則為概率比概率與概率比之間的關(guān)系：

可以相互轉(zhuǎn)換，分母相同時，分子之15概率與概率比之間的關(guān)系：

可以相互轉(zhuǎn)換，分母相同時，分子之比即為概率比；*Genewithknownsequence一般不會每代出現(xiàn)患者，患者可在同胞間呈水平分布；2.25偏差很大，因此，需要用Weinberg先證者法來校正。概率:1/21/2例：低磷酸鹽血癥(抗維生素D佝僂病)概率：1/41/41/41/4女性患者正常男性青春期發(fā)病：肢帶型肌營養(yǎng)不良癥；4.主要累及器官是胰腺和肺2、偏性遺傳(sex-influencedinheritance)從一定婚配類型的雙親開始調(diào)查其子女，所得數(shù)據(jù)完整，即為完全確認(rèn)。男性患者正常女性（3）ddxDd子代基因型：DDDd是指一群具有某種致病基因的人中，出現(xiàn)相應(yīng)病理表現(xiàn)型的人數(shù)百分率。2、校正(correction)概率比的含義1）在特定的婚配類型的家庭，每一胎出生某種孩子的概率。子代基因型：Dddd

表現(xiàn)型：患者正常概率：1/21/2

概率比：1：1概率與概率比之間的關(guān)系：

可以相互轉(zhuǎn)換，分母相同時，分子之比162）在特定的婚配類型的家庭，代表眾數(shù)概率-----不同同胞組合里，符合特定遺傳比率的家庭數(shù)最多2）在特定的婚配類型的家庭，代表眾數(shù)概率-----不同同胞組173）在特定的婚配類型家庭的所有同胞合計，將是符合遺傳比率的返回3）在特定的婚配類型家庭的所有同胞合計，將是符合遺傳比率的返18（2）DdxDd

患者患者子代基因型：DDDddd

表現(xiàn)型：嚴(yán)重，致死患者正常概率：1/42/41/4

概率比：3：1（2）DdxDd192、AD遺傳模式系譜2、AD遺傳模式系譜203、遺傳特點：每一代均有患者，在連續(xù)世代中呈垂直分布；遺傳與性別無關(guān)，男女受累機(jī)會均等，有父傳子現(xiàn)象；患者父母中必有一方是患者；兩種關(guān)鍵的婚配提示或排除AD遺傳（1）雙親是患者，出生正常孩子，提示為AD遺傳；（2）雙親均正常，出生患兒，排除AD遺傳。3、遺傳特點：21例1：囊性纖維化（cysticfibrosis,CF）主要累及器官是胰腺和肺破壞胰腺外分泌功能累及支氣管腺體，導(dǎo)致慢性支氣管炎及肺部感染合并肺氣腫膽道系統(tǒng)阻塞引起膽汁性肝硬化累及腸道腺體時出現(xiàn)胎糞性腸梗阻（二）常染色體隱性遺傳(AR)例1：囊性纖維化（cysticfibrosis,CF）（二22例2：白化癥(Albinism)皮膚白皙毛發(fā)色淺羞明例2：白化癥(Albinism)23返回返回24第十六單基因遺傳病優(yōu)質(zhì)課件25例3：早老癥(progeny)呈侏儒狀呈老年人的面容提前發(fā)生動脈硬化智力發(fā)育延遲例3：早老癥(progeny)26第十六單基因遺傳病優(yōu)質(zhì)課件27第十六單基因遺傳病優(yōu)質(zhì)課件28優(yōu)選第十六單基因遺傳病1）在特定的婚配類型的家庭，每一胎出生某種孩子的概率。顯性遺傳病正常XhXh患者隱性遺傳病表現(xiàn)型:女性患者正常男性反之，若子代有A基因，其父或母也有A基因的機(jī)會是：1/2（2）校正患者同胞總數(shù)：男女均可有此致病基因，但在女性中不表達(dá)，而在男性中則表現(xiàn)為性早熟。概率比:1:1一級親（父母、子女、同胞）12.子代基因:XhXXhYXhXhXY1、限性遺傳(sex-limitedinheritance)近親婚配出生患兒的機(jī)會高于隨機(jī)婚配。原發(fā)缺陷：遺傳性缺乏苯丙氨酸羥化酶如：脆性X染色體智力障礙綜合征，F(xiàn)MR-1基因5’不翻譯區(qū)有不穩(wěn)定的(CGG)n重復(fù)序列。膽道系統(tǒng)阻塞引起膽汁性肝硬化3.概率:1/21/2表現(xiàn)型:女性(攜)男性患者女性患者正常男性8.例：假肥大型進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良(Duchenne型進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良)優(yōu)選第十六單基因遺傳病29第十六單基因遺傳病優(yōu)質(zhì)課件30例4：軟骨發(fā)育不全癥II型(Grebe-Quelce-Salgado軟骨發(fā)育不全,Grebe型,巴西型)主要累及四肢骨骼短肢侏儒,前臂和小腿顯著縮短,小腿尤甚指(趾)端呈球狀突起例4：軟骨發(fā)育不全癥II型31第十六單基因遺傳病優(yōu)質(zhì)課件32第十六單基因遺傳病優(yōu)質(zhì)課件331、典型婚配類型（1）DdxDd

正常(攜)正常(攜)

子代基因型：DDDddd

表現(xiàn)型：正常正常(攜)患者概率：1/42/41/4

概率比：3:1

在表現(xiàn)型正常的同胞中,雜合子的概率是多少?2/31、典型婚配類型34（2）DDxDd

正常正常(攜)

子代基因型：DDDd

表現(xiàn)型：正常正常(攜)

概率：1/21/2

概率比：1:1（2）DDxDd35（3）ddxDd患者正常(攜)

子代基因型：ddDd表現(xiàn)型：患者正常(攜)概率：1/21/2概率比：1:1這種情況與AD易混淆,稱為類顯性遺傳(qusidominantinheritance)（3）ddxDd362、AR遺傳模式系譜

2、AR遺傳模式系譜373、遺傳特點：遺傳與性別無關(guān)，男女均可得??；一般不會每代出現(xiàn)患者，患者可在同胞間呈水平分布；患者父母往往是表現(xiàn)型正常的雜合子，在這種情況下，每胎再顯危險率是1/4；近親婚配出生患兒的機(jī)會高于隨機(jī)婚配。3、遺傳特點：38（三）X-伴性顯性遺傳(XD)例：低磷酸鹽血癥(抗維生素D佝僂病)身材矮小可伴有佝僂病或骨質(zhì)疏松癥的各種表現(xiàn)（三）X-伴性顯性遺傳(XD)例：低磷酸鹽血癥(抗維生素D佝39青春期發(fā)病：肢帶型肌營養(yǎng)不良癥；父親或母親有A基因，子代得到A基因的機(jī)會是：1/2*Genewithknownsequence先天性聾啞(AR)存在明顯的遺傳異質(zhì)性。Y伴性遺傳——全男遺傳女性患者正常男性（1）暴發(fā)型：突然出現(xiàn)溶血的危象，深度昏迷、驚厥，處理不當(dāng)可在24-48小時內(nèi)死亡。母源遺傳：子女的發(fā)病年齡不會提前，癥狀不會加重。子代基因型：DDDddd表現(xiàn)型：患者正常Mitochondrial1）在特定的婚配類型的家庭，每一胎出生某種孩子的概率。表現(xiàn)型:女性患者正常男性Mitochondrial*Genewithknownsequence通常兒童期發(fā)病,首發(fā)癥狀通常是腰帶肌肉無力,走路緩慢無力青春期發(fā)?。褐珟图I養(yǎng)不良癥；401、典型婚配類型（1）XHXxXY

女性患者正常男性

子代基因:XHXXHYXXXY

表現(xiàn)型:女性患者男性患者正常女性正常男性概率：1/41/41/41/4

概率比：1：1:1:1每胎出生患者的機(jī)會是1/2,男、女機(jī)會均等。1、典型婚配類型41（2）XHYxXX

男性患者正常女性

子代基因:XHXXY

表現(xiàn)型:女性患者正常男性概率:1/21/2

概率比:1:1女兒均得病，兒子均正常。（2）XHYxXX422、XD遺傳模式系譜2、XD遺傳模式系譜433、遺傳特點：每一代均有患者，在連續(xù)世代中呈垂直分布；患者父母中必有一方是患者；女性患者多于男性患者；男性患者其女兒全部有病,兒子全部正常女性患者其女兒和兒子均有1/2機(jī)會得病。3、遺傳特點：44（四）X-伴性隱性遺傳(XR)例：假肥大型進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良(Duchenne型進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良)進(jìn)行性加重的肌肉萎縮和無力通常兒童期發(fā)病,首發(fā)癥狀通常是腰帶肌肉無力,走路緩慢無力特征性的Gower征（四）X-伴性隱性遺傳(XR)例：假肥大型進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良(45第十六單基因遺傳病優(yōu)質(zhì)課件46假性肥大性肌營養(yǎng)不良假性肥大性肌營養(yǎng)不良471、典型婚配類型（1）XhYxXX

男性患者正常女性子代基因:XhXXY

表現(xiàn)型:正常女性(攜)正常男性概率:1/21/2

概率比:1:11、典型婚配類型48（2）XhXxXY

女性(攜)正常男性子代基因:XhXXhYXXXY

表現(xiàn)型:女性(攜)男性患者正常女性正常男性概率:1/41/41/41/4

概率比:1:1:1:1每胎出生患者的機(jī)會是1/4，兒子中患者的概率1/2，女兒全部正常,其中1/2的概率為攜帶者。（2）XhXxXY49（3）XhXxXhY

女性(攜)男性患者子代基因:XhXXhYXhXhXY

表現(xiàn)型:女性(攜)男性患者女性患者正常男性概率:1/41/41/41/4

概率比:1:1:1:1每胎出生患者的機(jī)會是1/2,男、女機(jī)會均等。（3）XhXxXhY502、XR模式家系2、XR模式家系513、遺傳特點：呈隔代遺傳和斜行分布（男性患者不育的只呈斜行分布）；患者多為男性，其雙親表型正常，但母親必為隱性致病基因攜帶者；在父為患者，母為攜帶者時，子女有1/2機(jī)會得病。3、遺傳特點：52（五）Y伴性遺傳目前已知Y伴性遺傳（Y-linkedinheritance)性狀和遺傳病只有56種。為全男遺傳。（五）Y伴性遺傳目前已知Y伴性遺傳（Y-53

Y伴性遺傳——全男遺傳

54二、影響單基因遺傳的因素確認(rèn)與校正外顯率和表現(xiàn)度基因多效性發(fā)病年齡患者性別對常染色體遺傳病發(fā)病的影響X染色體失活親代印跡親緣系數(shù)和近親婚配遺傳異質(zhì)性遺傳早現(xiàn)擬表型二、影響單基因遺傳的因素確認(rèn)與校正55(一)確認(rèn)與校正1、確認(rèn)(ascertainment)對遺傳病家系的取樣（調(diào)查）稱為確認(rèn)。(1)完全確認(rèn)(completeascertainment)從一定婚配類型的雙親開始調(diào)查其子女，所得數(shù)據(jù)完整，即為完全確認(rèn)。如對常染色體顯性遺傳Aaxaa家系的調(diào)查。(2)不完全確認(rèn)(incompleteascertainment)從一定婚配類型的雙親開始調(diào)查其子女，所得數(shù)據(jù)不完整，即為不完全確認(rèn)。如對常染色體隱性遺傳AaxAa家系的調(diào)查。(一)確認(rèn)與校正562、校正(correction)Weinberg(1912):先證者法(probandmethod)實際上是把同胞s轉(zhuǎn)換為同胞組s-1。第十六單基因遺傳病優(yōu)質(zhì)課件57按上表原始數(shù)據(jù)不加校正，其患者頻率為：22/42=0.524，與期望頻率0.25偏差很大，因此，需要用Weinberg先證者法來校正。按上表原始數(shù)據(jù)不加校正，其患者頻率為：22/42=0.52458Weinberg先證者法校正：先證者數(shù)=家庭數(shù)（1）校正樣本同胞總數(shù)：∑T’=∑T-∑F=42-15=27（2）校正患者同胞總數(shù)：∑R’=∑R-∑F=22-15=7校正后比率：Q(aa)=∑R’/∑T’=7/27=0.259Weinberg先證者法校正：59(二)外顯率和表現(xiàn)度1、外顯率(penetrance)是指一群具有某種致病基因的人中，出現(xiàn)相應(yīng)病理表現(xiàn)型的人數(shù)百分率。例如:單純性尺側(cè)多指(趾)畸形(AD)，共調(diào)查了115個家庭，子代中均有此種多指(趾)畸形，理論上115家中親代應(yīng)有115個患者，但實際上這115個家庭中，91對的婚配類型為受累者x正常；24對為正常x正常，他(她)們是不外顯者，占20.87%。其外顯率為91/115=0.79或79%。(二)外顯率和表現(xiàn)度例如:單純性尺側(cè)多指(趾)畸形(AD)，60第十六單基因遺傳病優(yōu)質(zhì)課件612、表現(xiàn)度(expressivity)是指基因表達(dá)的程度，大致相當(dāng)于臨床嚴(yán)重程度。分為重型，中型，輕型及頓挫型等。當(dāng)一種畸形疾病或綜合征的表現(xiàn)極為輕微而無臨床意義時，稱為頓挫型(formefrust)2、表現(xiàn)度(expressivity)62如：G-6-PD缺乏癥(不完全XD,XR)（1）暴發(fā)型：突然出現(xiàn)溶血的危象，深度昏迷、驚厥，處理不當(dāng)可在24-48小時內(nèi)死亡。

（2）輕型：頭痛、惡心、嘔吐，四肢疼痛腹痛，短期內(nèi)有血紅蛋白尿和輕度貧血。（3）頓挫型：只有頭痛、惡心、嘔吐等癥狀，無血紅蛋白尿。所以不被診斷為G-6-PD缺乏癥，易被忽視。如：G-6-PD缺乏癥(不完全XD,XR)63（三）基因多效性(pleiotropy)一個或一對突變基因產(chǎn)生的多種繼發(fā)效應(yīng)。如：苯丙酮尿癥(phenylketonuria)(AR)原發(fā)缺陷：遺傳性缺乏苯丙氨酸羥化酶患者血、尿中苯丙氨酸和苯丙酮酸水平升高。繼發(fā)癥狀：1、嚴(yán)重智力發(fā)育障礙

2、黑色素減少，發(fā)色變淺

3、激動行為，多動，反射機(jī)能亢進(jìn)

4、肌肉緊張過度

5、患者有霉臭或鼠臭（三）基因多效性(pleiotropy)如：苯丙酮尿癥(ph64（四）發(fā)病年齡(onsetage)不同的遺傳病發(fā)病的年齡不盡一致。出生時已有癥狀：先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥，某些耳聾；出生后不久發(fā)病：苯丙酮尿癥，半乳糖血癥；兒童期發(fā)?。篋uchenne肌營養(yǎng)不良癥，黑蒙性白癡；青春期發(fā)?。褐珟图I養(yǎng)不良癥；發(fā)病年齡差異較大：Huntington舞蹈?。?5-60歲）。（四）發(fā)病年齡(onsetage)65（五）患者性別對常染色體遺傳病發(fā)病的影響1、限性遺傳(sex-limitedinheritance)常染色體致病基因的表達(dá)僅限于一種性別受累者。如男性性早熟(precociouspuberty)(AD)男女均可有此致病基因，但在女性中不表達(dá)，而在男性中則表現(xiàn)為性早熟。男性患者4歲左右開始發(fā)育，此時比同齡兒童長得高，因發(fā)育后骨骺愈合早，最終成矮子和呆子，但有生育能力。（五）患者性別對常染色體遺傳病發(fā)病的影響66第十六單基因遺傳病優(yōu)質(zhì)課件67第十六單基因遺傳病優(yōu)質(zhì)課件682、偏性遺傳(sex-influencedinheritance)雖非伴性遺傳的疾病，但在兩性中的表達(dá)，其程度和頻率均有不同。如：早禿(baldness)(AD)絕大部分患者為男性。2、偏性遺傳(sex-influencedinherita69（六）X染色體失活（Xinactivation)顯示雜合子(manifestingheterozygote)X伴性隱性遺傳的女性雜合子表現(xiàn)出臨床癥狀。這是因為女性X染色體有隨機(jī)失活現(xiàn)象，機(jī)遇使她大部分細(xì)胞中帶有正?；虻腦染色體失活，而帶有隱性致病基因的那條X染色體恰好有活性，從而表現(xiàn)出或輕或重的臨床癥狀。（六）X染色體失活（Xinactivation)70（七）親代印跡

(parentalimprinting)是指同一基因會隨著它來自父源或母源而有不同的表現(xiàn)。這與基因在男女生殖細(xì)胞形成過程中受到不同的暫時修飾有關(guān)。如：Huntington舞蹈病母源遺傳：子女的發(fā)病年齡不會提前，癥狀不會加重。父源遺傳：子女的發(fā)病年齡會提前，癥狀會加重。（七）親代印跡(parentalimprinting)71（八）親緣系數(shù)和近親婚配（kinshipcoefficient&consanguineousmarriage)親緣系數(shù)：是指有共同祖先的兩個人,在某一位點上具有同一基因的概率。近親婚配：是指兩個配偶在三代之內(nèi)曾有共同的祖先。（八）親緣系數(shù)和近親婚配（kinshipcoefficie72親級和親緣系數(shù)親級和親緣系數(shù)73一級親（父母、子女、同胞）父親或母親有A基因，子代得到A基因的機(jī)會是：1/2反之，若子代有A基因，其父或母也有A基因的機(jī)會是：1/2故k（親子）=1/2一級親（父母、子女、同胞）74二級親（祖父母/外祖父母，叔姑/舅姨，半同胞，侄與侄女/甥與甥女，孫子女/外孫子女?，F(xiàn)以祖孫為例：祖父有A基因，孫子也有A基因的機(jī)會是：1/2x1/2=1/4故k（祖孫）=1/4二級親（祖父母/外祖父母，叔姑/舅姨，半同胞，侄與侄女/甥與75三級親（曾祖父母/曾外祖父母，曾孫子女/曾外孫子女，一級表親）以一級表親為例：III1和III2同時從I1得到i基因的機(jī)會是1/4x1/4=1/16同理，III1和III2同時從I2得到i基因的機(jī)會也是1/4x1/4=1/16故他們從共同的祖先I1或I2得到同一基因的機(jī)會是1/16+1/16=1/8k（一級親）=1/8三級親（曾祖父母/曾外祖父母，曾孫子女/曾外孫子女，一級表親76親緣系數(shù)(k)=(1/2)親級數(shù)親緣系數(shù)(k)=(1/2)親級數(shù)77上圖提示了近親婚配的危害性：隨機(jī)婚配每胎得患兒的概率為：1/90000姨表兄妹婚配每胎得患兒的概率為：1/4800是隨機(jī)婚配的19倍！上圖提示了近親婚配的危害性：78（九）遺傳異質(zhì)性(geneticheterogeneity)有些臨床癥狀相似的疾病，可有不同的遺傳基礎(chǔ)，稱之為遺傳異質(zhì)性。先天性聾啞(AR)存在明顯的遺傳異質(zhì)性。曾報道一對夫婦均為聾啞，但所生子女全部正常，說明這對夫婦的遺傳缺陷不在同一位點上，他們的聾啞分別是由不同位點上的不同隱性基因引起的。（九）遺傳異質(zhì)性(geneticheterogeneity79如用d和e分別代表這兩個有關(guān)的隱性基因，父親可能是ddEE（聾啞由純合型dd引起）；母親是DDee（聾啞由純合型ee引起）；他們的子女將全是雜合子DdEe,每個基因位點上都有一個顯性的正常等位基因，因此都有正常的聽覺。我們把這種現(xiàn)象稱為互補(bǔ)。如用d和e分別代表這兩個有關(guān)的隱性基因，父親可能是ddEE（80（十）遺傳早現(xiàn)(geneticanticipation)有些遺傳病在世代傳遞過程中有發(fā)病年齡逐代超前和病情癥狀逐代加劇的現(xiàn)象。20世紀(jì)90年代后，發(fā)現(xiàn)遺傳早現(xiàn)與不穩(wěn)定的DNA重復(fù)序列有關(guān)。如：脆性X染色體智力障礙綜合征，F(xiàn)MR-1基因5’不翻譯區(qū)有不穩(wěn)定的(CGG)n重復(fù)序列。女性傳遞時，重復(fù)次數(shù)通常會增加，導(dǎo)致子代發(fā)病年齡超前和病情癥狀加劇的現(xiàn)象。而通過男性傳遞時，沒有這種現(xiàn)象。此外，脊髓延髓性肌萎縮的(CAG)n和Huntington舞蹈病的(CAG)n也有類似的現(xiàn)象。（十）遺傳早現(xiàn)(geneticanticipation)81（十一）擬表型(phenocopy)環(huán)境因素引起的疾病模擬了由遺傳決定的表現(xiàn)型。如嚴(yán)重蛋白質(zhì)缺乏引起的惡性營養(yǎng)不良癥(kwashiokor)，癥狀類似于遺傳性疾病——白化病（十一）擬表型(phenocopy)82返回返回83復(fù)習(xí)思考題名詞解釋：1.先證者

2.外顯率

3.表現(xiàn)度

4.基因多效性

5.限性遺傳

6.偏性遺傳

7.顯示雜合子

8.親代印記

9.親緣系數(shù)

10.遺傳異質(zhì)性

11.遺傳早現(xiàn)

12.擬表型復(fù)習(xí)思考題84復(fù)習(xí)思考題問答題：1.請寫出下列家系最可能的遺傳方式，理由是什么？

復(fù)習(xí)思考題問答題：1.請寫出下列家系最可能的遺傳方式，理由85第十六單基因遺傳病第十六單基因遺傳病86優(yōu)選第十六單基因遺傳病優(yōu)選第十六單基因遺傳病87由于單個基因突變引起的遺傳病稱為單基因遺傳病。(single-genedisorders)

這些突變的基因就是致病基因。(diseasescausinggene)

目前，已發(fā)現(xiàn)的單基因性狀或遺傳病的種類已超過10,000種。由于單個基因突變引起的遺傳病稱為單基因遺傳病。(single88第十六單基因遺傳病優(yōu)質(zhì)課件89OMIMStatisticsforSeptember26,2009

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AutosomalX-LinkedY-LinkedMitochondrialTotal*Genewithknownsequence12233601483512917+Genewithknownsequenceandphenotype3362302361#Phenotypedescription,molecularbasisknown23602084262598%Mendelianphenotypeorlocus,molecularbasisunknown1632141501778Other,mainlyphenotypeswithsuspectedmendelianbasis1882139202023Total184431112596319677OMIMStatisticsforSeptember90常染色體

患者(嚴(yán)重,致死)DD正常常染色體常染色體顯性遺傳患者Dd表現(xiàn)型正常(攜帶者)隱性遺傳 正常dd患者

D:表示顯性致病基因D:表示正?；?/p>

d:表示正常基因d:表示隱性致病基因

常染色體91X染色體患者(嚴(yán)重,致病)XHXH正常X伴性患者XHXh表現(xiàn)型正常(carrier)X伴性顯性遺傳病正常XhXh患者隱性遺傳病患者XHY正常正常XhY患者所謂顯,隱性是針對女性來說的,對男性來說只有一條X染色體,而在Y染色體上沒有相對應(yīng)的等位基因,這種情稱為半合子(hemizygote)-----只有成對的等位基因中的一個基因。X染色體92單基因遺傳的方式常染色體顯性遺傳(AutosomalDominantInheritance)AD常染色體隱性遺傳(AutosomalRecessiveInheritance)ARX伴性顯性遺傳(X-linkedDominantInheritance)XDX伴性隱性遺傳(X-linkedRecessiveInheritance)XRY伴性遺傳Y-linkedinheritance單基因遺傳的方式常染色體顯性遺傳93從一定婚配類型的雙親開始調(diào)查其子女，所得數(shù)據(jù)完整，即為完全確認(rèn)。子代基因型：DDDddd（六）X染色體失活（Xinactivation)概率比：1:1稱為半合子(hemizygote)-----只有成對的等位基因中的概率:1/21/2如：Huntington舞蹈病近親婚配出生患兒的機(jī)會高于隨機(jī)婚配。雖非伴性遺傳的疾病，但在兩性中的表達(dá)，其程度和頻率均有不同。Y伴性遺傳——全男遺傳青春期發(fā)?。褐珟图I養(yǎng)不良癥；進(jìn)行性加重的肌肉萎縮和無力X伴性患者XHXh表現(xiàn)型正常(carrier)X伴性顯示雜合子(manifestingheterozygote)概率：1/21/2∑T’=∑T-∑F=42-15=27如：脆性X染色體智力障礙綜合征，F(xiàn)MR-1基因5’不翻譯區(qū)有不穩(wěn)定的(CGG)n重復(fù)序列。(X-linkedDominantInheritance)XD從一定婚配類型的雙親開始調(diào)查其子女，所得數(shù)據(jù)完整，即為完全確94（一）常染色體顯性遺傳(AD)例1：Huntington舞蹈病大腦基底神經(jīng)節(jié)變性導(dǎo)致進(jìn)行性加重的不自主舞蹈樣動作，進(jìn)行性加重的智能障礙，癡呆。致病基因定位于4p16.3(CAG)n正常人n=11-34

患者n=42-66（一）常染色體顯性遺傳(AD)例1：Huntington舞蹈95返回返回96例2：Marfan綜合征纖維蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的癥狀。致病基因定位于15q14-q21,FBN1基因長約110kb,65個外顯子例2：Marfan綜合征97返回返回981、典型婚配類型（1）Ddxdd

患者正常

子代基因型：Dddd

表現(xiàn)型：患者正常概率：1/21/2

概率比：1：1返回1、典型婚配類型返回99概率與概率比之間的關(guān)系：

可以相互轉(zhuǎn)換，分母相同時，分子之比即為概率比；分母不相同時，則通分后的分子之比則為概率比概率與概率比之間的關(guān)系：

可以相互轉(zhuǎn)換，分母相同時，分子之100概率與概率比之間的關(guān)系：

可以相互轉(zhuǎn)換，分母相同時，分子之比即為概率比；*Genewithknownsequence一般不會每代出現(xiàn)患者，患者可在同胞間呈水平分布；2.25偏差很大，因此，需要用Weinberg先證者法來校正。概率:1/21/2例：低磷酸鹽血癥(抗維生素D佝僂病)概率：1/41/41/41/4女性患者正常男性青春期發(fā)?。褐珟图I養(yǎng)不良癥；4.主要累及器官是胰腺和肺2、偏性遺傳(sex-influencedinheritance)從一定婚配類型的雙親開始調(diào)查其子女，所得數(shù)據(jù)完整，即為完全確認(rèn)。男性患者正常女性（3）ddxDd子代基因型：DDDd是指一群具有某種致病基因的人中，出現(xiàn)相應(yīng)病理表現(xiàn)型的人數(shù)百分率。2、校正(correction)概率比的含義1）在特定的婚配類型的家庭，每一胎出生某種孩子的概率。子代基因型：Dddd

表現(xiàn)型：患者正常概率：1/21/2

概率比：1：1概率與概率比之間的關(guān)系：

可以相互轉(zhuǎn)換，分母相同時，分子之比1012）在特定的婚配類型的家庭，代表眾數(shù)概率-----不同同胞組合里，符合特定遺傳比率的家庭數(shù)最多2）在特定的婚配類型的家庭，代表眾數(shù)概率-----不同同胞組1023）在特定的婚配類型家庭的所有同胞合計，將是符合遺傳比率的返回3）在特定的婚配類型家庭的所有同胞合計，將是符合遺傳比率的返103（2）DdxDd

患者患者子代基因型：DDDddd

表現(xiàn)型：嚴(yán)重，致死患者正常概率：1/42/41/4

概率比：3：1（2）DdxDd1042、AD遺傳模式系譜2、AD遺傳模式系譜1053、遺傳特點：每一代均有患者，在連續(xù)世代中呈垂直分布；遺傳與性別無關(guān)，男女受累機(jī)會均等，有父傳子現(xiàn)象；患者父母中必有一方是患者；兩種關(guān)鍵的婚配提示或排除AD遺傳（1）雙親是患者，出生正常孩子，提示為AD遺傳；（2）雙親均正常，出生患兒，排除AD遺傳。3、遺傳特點：106例1：囊性纖維化（cysticfibrosis,CF）主要累及器官是胰腺和肺破壞胰腺外分泌功能累及支氣管腺體，導(dǎo)致慢性支氣管炎及肺部感染合并肺氣腫膽道系統(tǒng)阻塞引起膽汁性肝硬化累及腸道腺體時出現(xiàn)胎糞性腸梗阻（二）常染色體隱性遺傳(AR)例1：囊性纖維化（cysticfibrosis,CF）（二107例2：白化癥(Albinism)皮膚白皙毛發(fā)色淺羞明例2：白化癥(Albinism)108返回返回109第十六單基因遺傳病優(yōu)質(zhì)課件110例3：早老癥(progeny)呈侏儒狀呈老年人的面容提前發(fā)生動脈硬化智力發(fā)育延遲例3：早老癥(progeny)111第十六單基因遺傳病優(yōu)質(zhì)課件112第十六單基因遺傳病優(yōu)質(zhì)課件113優(yōu)選第十六單基因遺傳病1）在特定的婚配類型的家庭，每一胎出生某種孩子的概率。顯性遺傳病正常XhXh患者隱性遺傳病表現(xiàn)型:女性患者正常男性反之，若子代有A基因，其父或母也有A基因的機(jī)會是：1/2（2）校正患者同胞總數(shù)：男女均可有此致病基因，但在女性中不表達(dá)，而在男性中則表現(xiàn)為性早熟。概率比:1:1一級親（父母、子女、同胞）12.子代基因:XhXXhYXhXhXY1、限性遺傳(sex-limitedinheritance)近親婚配出生患兒的機(jī)會高于隨機(jī)婚配。原發(fā)缺陷：遺傳性缺乏苯丙氨酸羥化酶如：脆性X染色體智力障礙綜合征，F(xiàn)MR-1基因5’不翻譯區(qū)有不穩(wěn)定的(CGG)n重復(fù)序列。膽道系統(tǒng)阻塞引起膽汁性肝硬化3.概率:1/21/2表現(xiàn)型:女性(攜)男性患者女性患者正常男性8.例：假肥大型進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良(Duchenne型進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良)優(yōu)選第十六單基因遺傳病114第十六單基因遺傳病優(yōu)質(zhì)課件115例4：軟骨發(fā)育不全癥II型(Grebe-Quelce-Salgado軟骨發(fā)育不全,Grebe型,巴西型)主要累及四肢骨骼短肢侏儒,前臂和小腿顯著縮短,小腿尤甚指(趾)端呈球狀突起例4：軟骨發(fā)育不全癥II型116第十六單基因遺傳病優(yōu)質(zhì)課件117第十六單基因遺傳病優(yōu)質(zhì)課件1181、典型婚配類型（1）DdxDd

正常(攜)正常(攜)

子代基因型：DDDddd

表現(xiàn)型：正常正常(攜)患者概率：1/42/41/4

概率比：3:1

在表現(xiàn)型正常的同胞中,雜合子的概率是多少?2/31、典型婚配類型119（2）DDxDd

正常正常(攜)

子代基因型：DDDd

表現(xiàn)型：正常正常(攜)

概率：1/21/2

概率比：1:1（2）DDxDd120（3）ddxDd患者正常(攜)

子代基因型：ddDd表現(xiàn)型：患者正常(攜)概率：1/21/2概率比：1:1這種情況與AD易混淆,稱為類顯性遺傳(qusidominantinheritance)（3）ddxDd1212、AR遺傳模式系譜

2、AR遺傳模式系譜1223、遺傳特點：遺傳與性別無關(guān)，男女均可得?。灰话悴粫看霈F(xiàn)患者，患者可在同胞間呈水平分布；患者父母往往是表現(xiàn)型正常的雜合子，在這種情況下，每胎再顯危險率是1/4；近親婚配出生患兒的機(jī)會高于隨機(jī)婚配。3、遺傳特點：123（三）X-伴性顯性遺傳(XD)例：低磷酸鹽血癥(抗維生素D佝僂病)身材矮小可伴有佝僂病或骨質(zhì)疏松癥的各種表現(xiàn)（三）X-伴性顯性遺傳(XD)例：低磷酸鹽血癥(抗維生素D佝124青春期發(fā)病：肢帶型肌營養(yǎng)不良癥；父親或母親有A基因，子代得到A基因的機(jī)會是：1/2*Genewithknownsequence先天性聾啞(AR)存在明顯的遺傳異質(zhì)性。Y伴性遺傳——全男遺傳女性患者正常男性（1）暴發(fā)型：突然出現(xiàn)溶血的危象，深度昏迷、驚厥，處理不當(dāng)可在24-48小時內(nèi)死亡。母源遺傳：子女的發(fā)病年齡不會提前，癥狀不會加重。子代基因型：DDDddd表現(xiàn)型：患者正常Mitochondrial1）在特定的婚配類型的家庭，每一胎出生某種孩子的概率。表現(xiàn)型:女性患者正常男性Mitochondrial*Genewithknownsequence通常兒童期發(fā)病,首發(fā)癥狀通常是腰帶肌肉無力,走路緩慢無力青春期發(fā)?。褐珟图I養(yǎng)不良癥；1251、典型婚配類型（1）XHXxXY

女性患者正常男性

子代基因:XHXXHYXXXY

表現(xiàn)型:女性患者男性患者正常女性正常男性概率：1/41/41/41/4

概率比：1：1:1:1每胎出生患者的機(jī)會是1/2,男、女機(jī)會均等。1、典型婚配類型126（2）XHYxXX

男性患者正常女性

子代基因:XHXXY

表現(xiàn)型:女性患者正常男性概率:1/21/2

概率比:1:1女兒均得病，兒子均正常。（2）XHYxXX1272、XD遺傳模式系譜2、XD遺傳模式系譜1283、遺傳特點：每一代均有患者，在連續(xù)世代中呈垂直分布；患者父母中必有一方是患者；女性患者多于男性患者；男性患者其女兒全部有病,兒子全部正常女性患者其女兒和兒子均有1/2機(jī)會得病。3、遺傳特點：129（四）X-伴性隱性遺傳(XR)例：假肥大型進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良(Duchenne型進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良)進(jìn)行性加重的肌肉萎縮和無力通常兒童期發(fā)病,首發(fā)癥狀通常是腰帶肌肉無力,走路緩慢無力特征性的Gower征（四）X-伴性隱性遺傳(XR)例：假肥大型進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良(130第十六單基因遺傳病優(yōu)質(zhì)課件131假性肥大性肌營養(yǎng)不良假性肥大性肌營養(yǎng)不良1321、典型婚配類型（1）XhYxXX

男性患者正常女性子代基因:XhXXY

表現(xiàn)型:正常女性(攜)正常男性概率:1/21/2

概率比:1:11、典型婚配類型133（2）XhXxXY

女性(攜)正常男性子代基因:XhXXhYXXXY

表現(xiàn)型:女性(攜)男性患者正常女性正常男性概率:1/41/41/41/4

概率比:1:1:1:1每胎出生患者的機(jī)會是1/4，兒子中患者的概率1/2，女兒全部正常,其中1/2的概率為攜帶者。（2）XhXxXY134（3）XhXxXhY

女性(攜)男性患者子代基因:XhXXhYXhXhXY

表現(xiàn)型:女性(攜)男性患者女性患者正常男性概率:1/41/41/41/4

概率比:1:1:1:1每胎出生患者的機(jī)會是1/2,男、女機(jī)會均等。（3）XhXxXhY1352、XR模式家系2、XR模式家系1363、遺傳特點：呈隔代遺傳和斜行分布（男性患者不育的只呈斜行分布）；患者多為男性，其雙親表型正常，但母親必為隱性致病基因攜帶者；在父為患者，母為攜帶者時，子女有1/2機(jī)會得病。3、遺傳特點：137（五）Y伴性遺傳目前已知Y伴性遺傳（Y-linkedinheritance)性狀和遺傳病只有56種。為全男遺傳。（五）Y伴性遺傳目前已知Y伴性遺傳（Y-138

Y伴性遺傳——全男遺傳

139二、影響單基因遺傳的因素確認(rèn)與校正外顯率和表現(xiàn)度基因多效性發(fā)病年齡患者性別對常染色體遺傳病發(fā)病的影響X染色體失活親代印跡親緣系數(shù)和近親婚配遺傳異質(zhì)性遺傳早現(xiàn)擬表型二、影響單基因遺傳的因素確認(rèn)與校正140(一)確認(rèn)與校正1、確認(rèn)(ascertainment)對遺傳病家系的取樣（調(diào)查）稱為確認(rèn)。(1)完全確認(rèn)(completeascertainment)從一定婚配類型的雙親開始調(diào)查其子女，所得數(shù)據(jù)完整，即為完全確認(rèn)。如對常染色體顯性遺傳Aaxaa家系的調(diào)查。(2)不完全確認(rèn)(incompleteascertainment)從一定婚配類型的雙親開始調(diào)查其子女，所得數(shù)據(jù)不完整，即為不完全確認(rèn)。如對常染色體隱性遺傳AaxAa家系的調(diào)查。(一)確認(rèn)與校正1412、校正(correction)Weinberg(1912):先證者法(probandmethod)實際上是把同胞s轉(zhuǎn)換為同胞組s-1。第十六單基因遺傳病優(yōu)質(zhì)課件142按上表原始數(shù)據(jù)不加校正，其患者頻率為：22/42=0.524，與期望頻率0.25偏差很大，因此，需要用Weinberg先證者法來校正。按上表原始數(shù)據(jù)不加校正，其患者頻率為：22/42=0.524143Weinberg先證者法校正：先證者數(shù)=家庭數(shù)（1）校正樣本同胞總數(shù)：∑T’=∑T-∑F=42-15=27（2）校正患者同胞總數(shù)：∑R’=∑R-∑F=22-15=7校正后比率：Q(aa)=∑R’/∑T’=7/27=0.259Weinberg先證者法校正：144(二)外顯率和表現(xiàn)度1、外顯率(penetrance)是指一群具有某種致病基因的人中，出現(xiàn)相應(yīng)病理表現(xiàn)型的人數(shù)百分率。例如:單純性尺側(cè)多指(趾)畸形(AD)，共調(diào)查了115個家庭，子代中均有此種多指(趾)畸形，理論上115家中親代應(yīng)有115個患者，但實際上這115個家庭中，91對的婚配類型為受累者x正常；24對為正常x正常，他(她)們是不外顯者，占20.87%。其外顯率為91/115=0.79或79%。(二)外顯率和表現(xiàn)度例如:單純性尺側(cè)多指(趾)畸形(AD)，145第十六單基因遺傳病優(yōu)質(zhì)課件1462、表現(xiàn)度(expressivity)是指基因表達(dá)的程度，大致相當(dāng)于臨床嚴(yán)重程度。分為重型，中型，輕型及頓挫型等。當(dāng)一種畸形疾病或綜合征的表現(xiàn)極為輕微而無臨床意義時，稱為頓挫型(formefrust)2、表現(xiàn)度(expressivity)147如：G-6-PD缺乏癥(不完全XD,XR)（1）暴發(fā)型：突然出現(xiàn)溶血的危象，深度昏迷、驚厥，處理不當(dāng)可在24-48小時內(nèi)死亡。

（2）輕型：頭痛、惡心、嘔吐，四肢疼痛腹痛，短期內(nèi)有血紅蛋白尿和輕度貧血。（3）頓挫型：只有頭痛、惡心、嘔吐等癥狀，無血紅蛋白尿。所以不被診斷為G-6-PD缺乏癥，易被忽視。如：G-6-PD缺乏癥(不完全XD,XR)148（三）基因多效性(pleiotropy)一個或一對突變基因產(chǎn)生的多種繼發(fā)效應(yīng)。如：苯丙酮尿癥(phenylketonuria)(AR)原發(fā)缺陷：遺傳性缺乏苯丙氨酸羥化酶患者血、尿中苯丙氨酸和苯丙酮酸水平升高。繼發(fā)癥狀：1、嚴(yán)重智力發(fā)育障礙

2、黑色素減少，發(fā)色變淺

3、激動行為，多動，反射機(jī)能亢進(jìn)

4、肌肉緊張過度

5、患者有霉臭或鼠臭（三）基因多效性(pleiotropy)如：苯丙酮尿癥(ph149（四）發(fā)病年齡(onsetage)不同的遺傳病發(fā)病的年齡不盡一致。出生時已有癥狀：先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥，某些耳聾；出生后不久發(fā)?。罕奖虬Y，半乳糖血癥；兒童期發(fā)?。篋uchenne肌營養(yǎng)不良癥，黑蒙性白癡；青春期發(fā)?。褐珟图I養(yǎng)不良癥；發(fā)病年齡差異較大：Huntington舞蹈?。?5-60歲）。（四）發(fā)病年齡(ons