新的法規(guī)環(huán)境下制劑處方開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵考量-孫亞洲課件

新的法規(guī)環(huán)境下制劑

處方工藝開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵考量

2016.7.26

12主要內(nèi)容處方前研究的重點(diǎn)內(nèi)容1原研藥分析的意義與方法2處方工藝重現(xiàn)性3案例解析4藥品注冊(cè)法規(guī)的關(guān)鍵變化點(diǎn)解讀51、第2類(lèi)新藥：境內(nèi)外均未上市的改良型新藥。指在已知活性成份的基礎(chǔ)上，對(duì)其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)癥等進(jìn)行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的藥品。將對(duì)以滿足招標(biāo)需要為導(dǎo)向的“差異化品種”、以及不講科學(xué)性的所謂“高技術(shù)水平品種”的開(kāi)發(fā)，產(chǎn)生致命打擊??！可滿足該要求的、具有可實(shí)現(xiàn)性的品種將是很少數(shù)，立項(xiàng)要慎之又慎?。。∫?、藥品注冊(cè)法規(guī)的關(guān)鍵變化點(diǎn)解讀核心改變：（1）以中試水平注冊(cè)生產(chǎn)的原新藥開(kāi)發(fā)模式轉(zhuǎn)變?yōu)橐宰罱K的大生產(chǎn)線制備的“生產(chǎn)水平合格樣品”進(jìn)行注冊(cè)！（2）以藥學(xué)評(píng)價(jià)為終點(diǎn)的原新藥開(kāi)發(fā)模式轉(zhuǎn)變?yōu)橐耘R床效果為終點(diǎn)的科學(xué)模式！---2016年03月16日發(fā)布的“化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)改革工作方案解讀”中的解讀：無(wú)法追溯或者原研藥品已經(jīng)撤市的，建議不再申請(qǐng)仿制；如堅(jiān)持提出仿制藥申請(qǐng)，原則上不能以仿制藥的技術(shù)要求予以批準(zhǔn)，應(yīng)按照新藥的要求開(kāi)展相關(guān)研究。此類(lèi)藥物說(shuō)明已是早年（至少約20年以前）上市，已有更新更好的藥物替代，因此不支持在新藥注冊(cè)中批準(zhǔn)已被市場(chǎng)和臨床淘汰的“已處于低水平的藥物”。如原研藥未進(jìn)口，國(guó)內(nèi)已有多家上市的產(chǎn)品，如仿制要按照3類(lèi)開(kāi)發(fā)。---在另一戰(zhàn)略板塊國(guó)內(nèi)已上市藥物的仿制藥一致性評(píng)價(jià)中去解決“老原研藥”的需求問(wèn)題！---而以前存在的大量已上市改規(guī)格品種，如按新分類(lèi)的原研藥定義，則無(wú)法進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)！

因此國(guó)家局在政策中留有口子，但沒(méi)有明確、清晰的政策出臺(tái)。體現(xiàn)“新藥注冊(cè)”中的“新”字二、處方前研究的重點(diǎn)內(nèi)容此部分非常重要，但以前被大部分研究者排除在外，一上

來(lái)就直奔處方工藝研究而去”。

2.1與制劑性能相關(guān)的原料藥關(guān)鍵理化特性

（1）理化性質(zhì)1）物理性質(zhì)：顯微形狀、堆密度、流動(dòng)性、晶型、粒度及粒度分布、吸濕性、溶解性等。2）化學(xué)性質(zhì)：穩(wěn)定性等。

---需要全面考慮、篩選出與制劑“有關(guān)的各項(xiàng)性質(zhì)”，都會(huì)影響制劑的處方和工藝的設(shè)計(jì)、制備過(guò)程和質(zhì)量，只是嚴(yán)重程度大小而已，不能“厚此薄彼”，但不同項(xiàng)目研究的工作量和難易程度差異極大！

67規(guī)格低5mg，水溶性較高，粒子為長(zhǎng)形圓柱狀，并不影響溶出度，而是流動(dòng)相差，影響均勻度（2）與原研藥的雜質(zhì)譜對(duì)比及技術(shù)要求

分別對(duì)低于鑒定限的、低于質(zhì)控限的、高于質(zhì)控限的雜質(zhì)進(jìn)行對(duì)比，主要是對(duì)高于質(zhì)控限度（即屬于特定雜質(zhì)范疇）的雜質(zhì)嚴(yán)格控制，低的可以不一致！?。。。?！

---如出現(xiàn)高于質(zhì)控限度以上（原料藥通常為0.1%；口服制劑為0.2%；注射劑為0.1%，但安全性較高的抗生素注射劑如頭孢類(lèi)通常為0.2%）的雜質(zhì)，且原研藥無(wú)此雜質(zhì)，則不可接受！推薦采用各種方式除去該雜質(zhì)；或者進(jìn)行毒理及大臨床試驗(yàn)，證明其安全性并確定控制限度。但藥審中心不推薦后者方法。

---如有高于質(zhì)控限度的雜質(zhì)，研究確認(rèn)原研藥也出現(xiàn)同樣的雜質(zhì)，且該雜質(zhì)量與原研藥沒(méi)有顯著性差異，則可以接受；但有顯著性差異，則要進(jìn)行相關(guān)的動(dòng)物安全性研究或提供文獻(xiàn)資料證明其安全性。8

眾多研究人員存在的最大誤區(qū)之一：不是所有出現(xiàn)的（如只有萬(wàn)分之幾的）雜質(zhì)都必須一致?。。。?）生物藥劑學(xué)分類(lèi)---主要是針對(duì)固體口服制劑。

---查詢(xún)得到藥物是屬于BCSⅠ～Ⅳ的具體分類(lèi)，會(huì)對(duì)藥物制劑的處方工藝研究和溶出度方法建立、測(cè)定結(jié)果分析，特別是BE研究具有極高的指導(dǎo)意義。---BE豁免不要抱過(guò)大希望，只有FDA和歐盟明確規(guī)定可以豁免的，才能以文獻(xiàn)資料為證據(jù)提交豁免申請(qǐng)；其它需要按照指導(dǎo)原則進(jìn)行依據(jù)的研究，而其并不比做BE簡(jiǎn)單，甚至更為復(fù)雜！10（4）需要設(shè)置參照系：空白對(duì)照/原料藥對(duì)照、相同樣品室溫條件對(duì)照、上市藥對(duì)照（處理成同樣狀態(tài)）等（5）指標(biāo)：外觀性狀（吸濕、結(jié)塊、變色等）；有關(guān)物質(zhì)、含量等。該項(xiàng)研究屬于處方前研究，尚未建立起完善的質(zhì)量控制方法，僅憑有關(guān)物質(zhì)結(jié)果難以代表實(shí)際情況，最好同時(shí)檢測(cè)含量。如有關(guān)物質(zhì)增加與含量下降不相符，則提示有關(guān)物質(zhì)方法存在問(wèn)題。

（6）常見(jiàn)問(wèn)題：1）數(shù)據(jù)結(jié)果不穩(wěn)定，忽高忽低的鋸齒狀。---樣品混合不均勻，和/或取樣時(shí)未混勻。（請(qǐng)注意具體的試驗(yàn)設(shè)計(jì)?。?）得到數(shù)據(jù)但無(wú)法判斷結(jié)果，或出現(xiàn)錯(cuò)誤判斷。---沒(méi)有設(shè)計(jì)參照物同時(shí)進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)。3）結(jié)論錯(cuò)誤。A：不是出現(xiàn)變化該輔料即不可以使用---看的是相對(duì)變化程度。B：固體制劑，如5天檢測(cè)出現(xiàn)降解，下結(jié)論不能采用濕法制粒工藝！---與濕法制粒的干燥時(shí)間不具有可比性。5天不穩(wěn)定，不能說(shuō)明1小時(shí)（流化干燥）或6小時(shí)（箱式干燥）內(nèi)不穩(wěn)定。

1214案例2：復(fù)方制劑原料藥之間的相互作用（氨氯和阿托伐）兩原料+碳酸鈣60℃+5%水，10天相互作用雜質(zhì)15案例3：復(fù)方制劑原料藥的相互作用以及輔料對(duì)穩(wěn)定性的影響三、參比制劑分析的意義與方法

1、原研藥分析的重大意義---推薦采用反向工程。一般研究者的目的通常只是為了研究處方工藝；高水平者目的是為了研究參比的質(zhì)量控制！---對(duì)于固體制劑，研究溶出的目的是為了提高仿制藥一致性評(píng)價(jià)通過(guò)BE的成功率，不是替代BE。---仿制品如果能達(dá)到在任何條件下與參比溶出一致（不僅僅是4條），那通過(guò)BE的成功率就很高，但少數(shù)體內(nèi)吸收差異很大的藥物除外。16充分分析、研究清楚參比制劑的情況，可達(dá)事半功倍的效果?。?！2、原研藥分析的內(nèi)容及方法1）內(nèi)容---物理性質(zhì)：如規(guī)格、重量、形狀等---處方組成：輔料種類(lèi)、規(guī)格及資料來(lái)源，不同規(guī)格處方或比例是否一致等---工藝研究：是否微粉化，制粒是干法、濕法、直接壓片、包衣目的等2）方法---常規(guī)方法：重量、水分測(cè)定、HPLC等---儀器分析：X-光衍射、掃描電鏡、熱分析等173、藥審中心對(duì)自制品與原研制劑對(duì)比的最低要求1）有關(guān)物質(zhì)：---只要求與多批次近期出廠的和近效期的原研藥進(jìn)行雜質(zhì)譜對(duì)比！-必須性---不要求必須在影響因素、破壞試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)等研究中進(jìn)行對(duì)比！-錦上添花的非必須性。2）只要求對(duì)影響質(zhì)量的關(guān)鍵項(xiàng)目進(jìn)行對(duì)比，一般項(xiàng)目并不要求必須比對(duì)！如難溶性固體制劑的溶出度、晶型，混懸型乳劑中的藥物晶型和粒度及分布、乳滴的粒徑及分布等。

但研究過(guò)程中可能需要根據(jù)實(shí)際情況對(duì)更多的項(xiàng)目進(jìn)行對(duì)比研究！18---按國(guó)內(nèi)新處方工藝制備的樣品，溶出度大幅提高，除水為介質(zhì)外，其它溶出介質(zhì)均與原研片可以達(dá)到一致；但在水中原研片溶出與其它介質(zhì)一致，但自制片不崩解，片面形成凝膠狀粘液層，幾乎不溶出！

原因：泊洛沙姆遇水形成凝膠，但粘度受金屬離子特別是鉀離子的影響很大，會(huì)使粘度急劇下降，故原研片以波拉克林鉀為崩解劑！將自制片改為加入0.9%氯化鈉的溶液中則立即崩解，溶出度正常。---因瑞格列奈與葡甲胺成鹽后以粘合劑方式加入，充分分散在輔料中，與原研片形成粉末加入相比，暴露量增加，穩(wěn)定性出現(xiàn)問(wèn)題，需要調(diào)整穩(wěn)定劑的用量?？偨Y(jié)：關(guān)注點(diǎn)不能僅停留在溶出度測(cè)定，需要與處方工藝緊密關(guān)聯(lián)，全面分析評(píng)價(jià)！注意：原研品處方中含有葡甲胺的品種（不只是固體制劑），如替米沙坦片、酮洛酸氨丁三醇注射液等，均是極難溶解的藥物，工藝上要保證與葡甲胺成鹽。四、如何提高處方工藝重現(xiàn)性21

核心：從實(shí)驗(yàn)室初期研究開(kāi)始，一直到中試、大生產(chǎn)，至始至終都要站在今后大生產(chǎn)的角度出發(fā)，進(jìn)行處方工藝的研究。即牢牢與生產(chǎn)實(shí)際掛鉤！關(guān)鍵點(diǎn)：除原料藥性質(zhì)研究和質(zhì)量控制和原研藥的反向分析解剖外，輔料的質(zhì)量水平；從小試到大生產(chǎn)研究過(guò)程中所用設(shè)備的質(zhì)量水平、配套程度等。

樣本量：包括研究批數(shù)和批量。要在充分的研究基礎(chǔ)上獲得工藝、質(zhì)量控制的全面信息，想以手工制備、幾批次小試試制就實(shí)現(xiàn)大生產(chǎn)化是“癡心妄想”！2、中試研究---根據(jù)小試工藝規(guī)模與擬定的大生產(chǎn)工藝規(guī)模（制劑規(guī)格、臨床需求量、生產(chǎn)設(shè)備能力等）之間的差距，進(jìn)行必要的逐級(jí)中試放大研究。至少最大規(guī)模中試研究所用的物料、工藝、流程及主要設(shè)備的操作原埋等均應(yīng)與大生產(chǎn)一致，且最大批量至少為工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的十分之一以上。---此時(shí)應(yīng)結(jié)合對(duì)工藝的了解，重點(diǎn)對(duì)關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)及放大可能存在問(wèn)題的步驟等進(jìn)行研究，確定適合商業(yè)化生產(chǎn)的工藝參數(shù)。233、生產(chǎn)研究及驗(yàn)證---在正式生產(chǎn)線上對(duì)經(jīng)中試研究確定的處方工藝進(jìn)行試制，對(duì)各工藝步驟參數(shù)進(jìn)行操作及檢驗(yàn)確認(rèn)。---根據(jù)中試研究或生產(chǎn)研究結(jié)果，按照GMP的規(guī)范由生產(chǎn)部門(mén)制定出注冊(cè)批樣品制備的“第一個(gè)版本”的生產(chǎn)工藝操作規(guī)程，以及由質(zhì)量部門(mén)制定出起始物料、中間體、粗品、成品、反應(yīng)過(guò)程監(jiān)控等的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和“第一個(gè)版本”的操作規(guī)程。即在注冊(cè)批生產(chǎn)前應(yīng)完成所有的標(biāo)準(zhǔn)和