藥物性肝損害課件(同名54)

藥物性肝損害藥物性肝損害藥物性肝損傷DILI的流行病學(xué)DILI的危險(xiǎn)因素及個(gè)體差異DILI的發(fā)病機(jī)制及分類DILI的治療及預(yù)后DILI的診斷藥物性肝損傷DILI的流行病學(xué)DILI的危險(xiǎn)因素及個(gè)體差異D藥物性肝損傷DILI的流行病學(xué)DILI的危險(xiǎn)因素及個(gè)體差異DILI的發(fā)病機(jī)制及分類DILI的治療及預(yù)后DILI的診斷藥物性肝損傷DILI的流行病學(xué)DILI的危險(xiǎn)因素及個(gè)體差異DDILI的流行病學(xué)藥物性肝損傷DILI的流行病學(xué)藥物性肝損傷DILI的流行病學(xué)藥物性肝損傷(DILI)是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥(TCM)、天然藥(NM)、保健品（HP）、膳食補(bǔ)充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷DILI的流行病學(xué)藥物性肝損傷(DILI)背景2003美國(guó)創(chuàng)立DILI協(xié)作網(wǎng)絡(luò)（DILIN）2004美國(guó)啟動(dòng)了DILIN前瞻性研究2012美國(guó)發(fā)布了LiverTox網(wǎng)站2014美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（ACG）出臺(tái)全球首個(gè)針對(duì)IDILI的臨床指南，中國(guó)發(fā)布HepaTox網(wǎng)站2015中國(guó)肝病學(xué)分學(xué)會(huì)發(fā)布《藥物性肝損傷診治指南》2019EASL臨床實(shí)踐指南：藥物性肝損傷，茅益民、陳成偉發(fā)表《中國(guó)大陸藥物性肝損傷發(fā)生率及病因?qū)W》背景2003美國(guó)創(chuàng)立DILI協(xié)作網(wǎng)絡(luò)（DILIN）200流行病學(xué)1/10w30/10w13.919.1法國(guó)2002冰島201323.8中國(guó)2019基于“Hepatox”網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)多中心協(xié)作的回顧性研究納入了中國(guó)大陸地區(qū)308家醫(yī)院納入25927例藥物性肝損傷患者流行病學(xué)1/10w30/10w13.919.1法國(guó)冰島23.流行病學(xué)發(fā)病種類及發(fā)病率存在地區(qū)差異發(fā)病率逐年升高流行病學(xué)發(fā)病種類及發(fā)病率存在地區(qū)差異發(fā)病率逐年升高流行病學(xué)發(fā)病種類及發(fā)病率存在地區(qū)差異發(fā)病率逐年升高我國(guó)人口基數(shù)龐大臨床藥物種類繁多人群不規(guī)范用藥較為普遍隨意應(yīng)用TCM-NM-HP-DS對(duì)藥物安全性問題認(rèn)知不夠?qū)ILI認(rèn)知不夠

各地藥物種類用藥習(xí)慣（劑量和療程）ADR報(bào)告執(zhí)行力的差異不同人群藥物代謝酶的基因多態(tài)性等發(fā)病種類及發(fā)病率存在地區(qū)差異發(fā)病率逐年升高流行病學(xué)發(fā)病種類及發(fā)病率存在地區(qū)差異發(fā)病率逐年升高我國(guó)人口基DILI的流行病學(xué)藥物性肝損傷DILI的流行病學(xué)藥物性肝損傷DILI的危險(xiǎn)因素及個(gè)體差異藥物性肝損傷DILI的危險(xiǎn)因素及個(gè)體差異藥物性肝損傷引起DILI的藥物NSAIDs抗感染藥物草藥和膳食補(bǔ)充劑（HDS）歐美

TCM（23%）抗感染藥（17.6%）抗腫瘤藥（15%）激素類藥（14%）心血管藥物（10%）NSAIDs（8.7%）免疫抑制劑（4.7%）鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物（2.6%）我國(guó)（2015年指南）引起DILI的藥物NSAIDs歐美TCM（23%）我國(guó)（2引起DILI的藥物NSAIDs抗感染藥物草藥和膳食補(bǔ)充劑（HDS）歐美

TCM（23%）抗感染藥（17.6%）抗腫瘤藥（15%）激素類藥（14%）心血管藥物（10%）NSAIDs（8.7%）免疫抑制劑（4.7%）鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物（2.6%）我國(guó)（2015年指南）歐美中草藥和膳食補(bǔ)充劑（26.81%）抗結(jié)核藥（21.99%）抗腫瘤或免疫調(diào)節(jié)劑（8.34%）抗感染藥物（6.08%）精神類藥物（4.90%）NSAIDs抗感染藥物草藥和膳食補(bǔ)充劑（HDS）我國(guó)（2019年）

TCM（23%）抗感染藥（17.6%）抗腫瘤藥（15%）激素類藥（14%）心血管藥物（10%）NSAIDs（8.7%）免疫抑制劑（4.7%）鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物（2.6%）我國(guó)（2015年指南）中草藥和膳食補(bǔ)充劑（26.81%）抗結(jié)核藥（21.99%）抗腫瘤或免疫調(diào)節(jié)劑（8.34%）抗感染藥物（6.08%）精神類藥物（4.90%）我國(guó)（2019年）引起DILI的藥物NSAIDs歐美TCM（23%）我國(guó)（2危險(xiǎn)因素宿主因素藥物因素環(huán)境因素遺傳因素非遺傳因素年齡性別妊娠基礎(chǔ)疾病藥物代謝酶藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)（HLA）等危險(xiǎn)因素高齡女性甲基多巴米諾環(huán)素其他TCM-NM-HP-DS危險(xiǎn)因素宿主因素藥物因素環(huán)境因素遺傳因素非遺傳因素年齡性別妊危險(xiǎn)因素宿主因素藥物因素環(huán)境因素遺傳因素非遺傳因素年齡性別妊娠基礎(chǔ)疾病藥物代謝酶藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)（HLA）等危險(xiǎn)因素高齡女性肼苯達(dá)嗪甲基多巴丙硫氧嘧啶妊娠期抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物爆發(fā)性肝炎危險(xiǎn)因素宿主因素藥物因素環(huán)境因素遺傳因素非遺傳因素年齡性別妊危險(xiǎn)因素宿主因素藥物因素環(huán)境因素遺傳因素非遺傳因素年齡性別妊娠基礎(chǔ)疾病藥物代謝酶藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)（HLA）等危險(xiǎn)因素高齡女性HCVHBVHIV妊娠期慢性肝病ART結(jié)核藥藥物本身DILI風(fēng)險(xiǎn)增高自身免疫學(xué)肝病糖尿病/高血壓等危險(xiǎn)因素宿主因素藥物因素環(huán)境因素遺傳因素非遺傳因素年齡性別妊危險(xiǎn)因素宿主因素藥物因素環(huán)境因素遺傳因素非遺傳因素年齡性別妊娠基礎(chǔ)疾病藥物代謝酶藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)（HLA）等藥物的本身藥物的相互作用中藥材種植和炮制等過程中的污染危險(xiǎn)因素劑量化學(xué)性質(zhì)療程危險(xiǎn)因素宿主因素藥物因素環(huán)境因素遺傳因素非遺傳因素年齡性別妊危險(xiǎn)因素宿主因素藥物因素環(huán)境因素遺傳因素非遺傳因素年齡性別妊娠基礎(chǔ)疾病藥物代謝酶藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)（HLA）等藥物的本身藥物的相互作用中藥材種植和炮制等過程中的污染危險(xiǎn)因素結(jié)核藥唑類抗真菌藥甲氨蝶呤抗痙攣藥氟烷危險(xiǎn)因素宿主因素藥物因素環(huán)境因素遺傳因素非遺傳因素年齡性別妊危險(xiǎn)因素宿主因素藥物因素環(huán)境因素遺傳因素非遺傳因素年齡性別妊娠基礎(chǔ)疾病藥物代謝酶藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)（HLA）等藥物的本身藥物的相互作用中藥材種植和炮制等過程中的污染危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素宿主因素藥物因素環(huán)境因素遺傳因素非遺傳因素年齡性別妊危險(xiǎn)因素宿主因素藥物因素環(huán)境因素遺傳因素非遺傳因素年齡性別妊娠基礎(chǔ)疾病藥物代謝酶藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)（HLA）等藥物的本身藥物的相互作用中藥材種植和炮制等過程中的污染危險(xiǎn)因素飲酒危險(xiǎn)因素宿主因素藥物因素環(huán)境因素遺傳因素非遺傳因素年齡性別妊DILI的個(gè)體差異耐受性適應(yīng)性易感性DILI的個(gè)體差異耐受性適應(yīng)性易感性DILI的個(gè)體差異未出現(xiàn)肝損傷出現(xiàn)肝損傷，繼續(xù)用藥恢復(fù)過程中或停藥后出現(xiàn)DILI，無適應(yīng)性緩解耐受性適應(yīng)性易感性適應(yīng)性易感性DILI的個(gè)體差異未出現(xiàn)肝損傷出現(xiàn)肝損傷，繼續(xù)用藥恢復(fù)過程中DILI的危險(xiǎn)因素及個(gè)體差異藥物性肝損傷DILI的危險(xiǎn)因素及個(gè)體差異藥物性肝損傷DILI的發(fā)病機(jī)制及分類藥物性肝損傷DILI的發(fā)病機(jī)制及分類藥物性肝損傷藥物藥物的代謝產(chǎn)物肝臟靶細(xì)胞損傷通路肝臟靶細(xì)胞保護(hù)通路上游“下游”事件DILI的發(fā)病機(jī)制特異質(zhì)性肝毒性直接肝毒性藥物藥物的代謝產(chǎn)物肝臟靶細(xì)胞損傷通路肝臟靶細(xì)胞保護(hù)通路上游“DILI的發(fā)病機(jī)制特異質(zhì)性肝毒性藥物的直接肝損傷直接肝毒性藥物代謝產(chǎn)物肝損傷毒性損傷固有型DILI的發(fā)病機(jī)制特異質(zhì)性肝毒性藥物的直接肝損傷直接肝毒性藥DILI的發(fā)病機(jī)制特異質(zhì)性肝毒性直接肝毒性毒性損傷固有型免疫損傷特異質(zhì)型免疫特異質(zhì)型DILI遺傳特異質(zhì)型DILI超敏反應(yīng)AIHDILI的發(fā)病機(jī)制特異質(zhì)性肝毒性直接肝毒性毒性損傷固有型免疫DILI的發(fā)病機(jī)制特異質(zhì)性肝毒性直接肝毒性藥物劑量密切相關(guān)潛伏期短個(gè)體差異不顯著可預(yù)測(cè)劑量無關(guān)潛伏期變化大個(gè)體敏感性有關(guān)不可預(yù)測(cè)動(dòng)物模型復(fù)制成功動(dòng)物模型復(fù)制不成功DILI的發(fā)病機(jī)制特異質(zhì)性肝毒性直接肝毒性藥物劑量密切相關(guān)潛DILI的分類（病程）急性DILI慢性DILI6個(gè)月血清ALT、AST、ALP及總膽紅素(TBil)水平仍持續(xù)異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)DILI的分類（病程）急性DILI慢性DILI6個(gè)月血清ALDILI的分類（病程）急性DILI慢性DILI＞6個(gè)月6%-20%膽汁淤積型相對(duì)易于進(jìn)展為慢性DILI的分類（病程）急性DILI慢性＞6個(gè)月6%-20%膽

ALTALPR值R=(ALT/ALTULN)/(ALP/ALPULN)肝細(xì)胞損傷性≥3ULN-≥5膽汁淤積型-≥2ULN≤2混合型≥3ULN≥2ULN2＜R＜5肝血管損傷型

肝細(xì)胞損傷型膽汁淤積型DILI的分類（受損細(xì)胞）混合型肝血管損傷型ALTALPR值R=(ALT/ALTULN)/(ALP/DILI的表現(xiàn)急性DILI臨床表現(xiàn)通常無特異性。潛伏期差異很大，可短至1至數(shù)日、長(zhǎng)達(dá)數(shù)月。多數(shù)患者可無明顯癥狀，僅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝臟生化指標(biāo)不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等；少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多甚至關(guān)節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)；病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)ALF或亞急性肝衰竭DILI的表現(xiàn)急性DILIDILI的表現(xiàn)慢性DILI臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、AIH樣DILI、慢性肝內(nèi)膽汁淤積和膽管消失綜合征（VBDS）等；少數(shù)患者還可出現(xiàn)SOS/VOD及肝臟腫瘤等；SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn)DILI的表現(xiàn)慢性DILIDILI的發(fā)病機(jī)制及分類藥物性肝損傷DILI的發(fā)病機(jī)制及分類藥物性肝損傷DILI的診斷藥物性肝損傷DILI的診斷藥物性肝損傷DILI的診斷實(shí)驗(yàn)室檢查：血清ALT、ALP、GGT和Tbil影像：超聲、CT或MRI病理檢查：DILI新的生物標(biāo)志物：吡咯-蛋白加合物是診斷土三七引起SOS/VODN-乙酰基-對(duì)-苯醌亞胺（NAPQI）和APAP-蛋白加合物是診斷APAP-DILIDILI的診斷DILI的診斷確認(rèn)存在肝損傷排除其他肝病因果關(guān)系評(píng)估來確定肝損傷與可疑藥物的相關(guān)程度因果關(guān)系評(píng)估法(RUCAM)

DILI的診斷確認(rèn)存在肝損傷排除其他肝病因果關(guān)系評(píng)估來確定肝DILI的診斷因果關(guān)系評(píng)估法(RUCAM)

不受年齡、性別和種族影響，可重復(fù)性相對(duì)較好主次參數(shù)全面且相對(duì)合理客觀對(duì)不同類型DILI的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了區(qū)分DILI的診斷因果關(guān)系評(píng)估法(RUCAM)不受年齡、性別和DILI的診斷因果關(guān)系評(píng)估法(RUCAM)

不受年齡、性別和種族影響，可重復(fù)性相對(duì)較好主次參數(shù)全面且相對(duì)合理客觀對(duì)不同類型DILI的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了區(qū)分DILI的診斷因果關(guān)系評(píng)估法(RUCAM)不受年齡、性別和DILI的診斷因果關(guān)系評(píng)估法(RUCAM)

不受年齡、性別和種族影響，可重復(fù)性相對(duì)較好主次參數(shù)全面且相對(duì)合理客觀對(duì)不同類型DILI的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了區(qū)分DILI的診斷因果關(guān)系評(píng)估法(RUCAM)不受年齡、性別和DILI的診斷（分級(jí)）分級(jí)ALT/ALPTBilINR臨床癥狀0級(jí)

（無肝損傷）患者對(duì)暴露藥物可耐受，無肝毒性反應(yīng)1級(jí)

（輕度肝損傷）呈可恢復(fù)性升高＜2.5ULN<1.5可有或無乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、皮疹或提質(zhì)量減輕等癥狀2級(jí)

（中度肝損傷）升高≥2.5ULN或INR≥1.5上述癥狀可有加重3級(jí)

（重度肝損傷）升高≥5ULN伴或不伴INR≥1.5患者癥狀進(jìn)一步加重，需要住院治療，或住院時(shí)間延長(zhǎng)4級(jí)

（急性肝衰竭）升高≥10ULN或每日上升≥1.0mg/dl≥2.0可同時(shí)出現(xiàn)①腹水或肝性腦病，或②與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭5級(jí)

（致命）因DILI死亡或需接受肝移植才能存活DILI的診斷（分級(jí)）分級(jí)ALT/ALPTBilINR臨床癥DILI的診斷藥物性肝損傷DILI的診斷藥物性肝損傷DILI的治療及預(yù)后藥物性肝損傷DILI的治療及預(yù)后藥物性肝損傷DILI的治療停藥肝移植治療DILI的治療停藥肝移植治療95%5%自行改善痊愈發(fā)展為慢性ALF/SALFDILI的治療停藥95%5%自行改善痊愈發(fā)展為慢性ALF/SALFDILI的治95%自行改善痊愈3.3±3.16.6±4.2肝細(xì)胞損傷型膽汁淤積型DILI的治療停藥95%自行改善痊愈3.3±3.16.6±4.2肝細(xì)胞損傷型膽DILI的治療ALT或AST＞8ULN；ALT或AST＞5ULN，持續(xù)2周；ALT或AST＞3ULN，且TBil＞2ULN或INR＞1.5；ALT或AST＞3ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多（＞5％）；固有型DILI，在原發(fā)疾病必須治療而無其他替代治療手段時(shí)可酌情減少劑量停藥DILI的治療ALT或AST＞8ULN；停藥DILI的治療-NAC重型患者可選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）臨床越早應(yīng)用效果越好成人一般用法：50～150mg/（kg·d）總療程≥3d2004年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用來治療APAP引起的固有型DILI的唯一解毒藥物2011年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)（AASLD）ALF指南推薦用于藥物及毒蕈引起的ALF的治療2014年ACG的IDILI臨床診治指南推薦應(yīng)用NAC治療早期ALF患者兒童非APAP所致藥物性ALF的治療，尤其是0~2歲的患兒DILI的治療-NAC重型患者可選用N-乙酰半胱氨酸（NADILI的治療-激素應(yīng)嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證用于超敏或自身免疫征象明顯且停用肝損傷藥物后生化指標(biāo)改善不明顯甚或繼續(xù)惡化的患者充分權(quán)衡治療收益和可能的不良反應(yīng)DILI的治療-激素應(yīng)嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證DILI的治療-異甘草酸鎂CFDA批準(zhǔn)增加急性DILI為異甘草酸鎂的治療適應(yīng)證用于治療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型DILI用于治療ALT明顯升高的急性混合型DILIDILI的治療-異甘草酸鎂CFDA批準(zhǔn)增加急性DILI為DILI的治療-雙環(huán)醇/甘草酸制劑輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)和甘草酸制劑；炎癥較輕者可試用水飛薊素DILI的治療-雙環(huán)醇/甘草酸制劑輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合DILI的治療-UDCA/SAMe膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸（UDCA）腺苷蛋氨酸（SAMe）DILI的治療-UDCA/SAMe膽汁淤積型DILIDILI的治療-低分子肝素對(duì)肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病(SOS/VOD)早期應(yīng)用低分子肝素等抗凝治療;DILI的治療-低分子肝素對(duì)肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病(輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI炎癥較輕者雙環(huán)醇水飛薊素膽汁淤積型DILI熊去氧膽酸（UDCA）腺苷蛋氨酸（SAMe）肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞?。⊿OS/VOD）早期低分子肝素妊娠期DILI關(guān)注妊娠結(jié)局的改善，注意預(yù)防早產(chǎn)，加強(qiáng)胎兒監(jiān)護(hù)以把握終止妊娠時(shí)機(jī)炎癥較重者DILI的治療-其他甘草酸制劑輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI炎癥較輕者雙環(huán)醇水飛薊DILI的治療-肝移植對(duì)出現(xiàn)肝性腦病和嚴(yán)重凝血功能障礙的ALF/SALF，以及失代償性肝硬化，可考慮肝移植DILI的治療-肝移植對(duì)出現(xiàn)肝性腦病和嚴(yán)重凝血功能障礙的ADILI的預(yù)后急性DILI患者大多預(yù)后良好。慢性DILI的預(yù)后好于非藥物性慢性肝損傷。膽汁淤積型DILI一般在停藥3個(gè)月-3年恢復(fù)少數(shù)患者病情遷延，最終可出現(xiàn)嚴(yán)重的膽管消失及膽汁淤積性肝硬化，預(yù)后不良藥物性ALF/SALF病史率高DILI的預(yù)后急性DILI患者大多預(yù)后良好。DILI的治療及預(yù)后藥物性肝損傷DILI的治療及預(yù)后藥物性肝損傷DILI的治療及預(yù)后藥物性肝損傷DILI的治療及預(yù)后藥物性肝損傷藥物性肝損傷DILI的流行病學(xué)DILI的危險(xiǎn)因素及個(gè)體差異DILI的發(fā)病機(jī)制及分類DILI的治療及預(yù)后DILI的診斷藥物性肝損傷DILI的流行病學(xué)DILI的危險(xiǎn)因素及個(gè)體差異D藥物性肝損傷DILI的流行病學(xué)DILI的危險(xiǎn)因素及個(gè)體差異DILI的發(fā)病機(jī)制及分類DILI的治療及預(yù)后DILI的診斷藥物性肝損傷DILI的流行病學(xué)DILI的危險(xiǎn)因素及個(gè)體差異D定義！定義！藥物性肝損害藥物性肝損害藥物性肝損傷DILI的流行病學(xué)DILI的危險(xiǎn)因素及個(gè)體差異DILI的發(fā)病機(jī)制及分類DILI的治療及預(yù)后DILI的診斷藥物性肝損傷DILI的流行病學(xué)DILI的危險(xiǎn)因素及個(gè)體差異D藥物性肝損傷DILI的流行病學(xué)DILI的危險(xiǎn)因素及個(gè)體差異DILI的發(fā)病機(jī)制及分類DILI的治療及預(yù)后DILI的診斷藥物性肝損傷DILI的流行病學(xué)DILI的危險(xiǎn)因素及個(gè)體差異DDILI的流行病學(xué)藥物性肝損傷DILI的流行病學(xué)藥物性肝損傷DILI的流行病學(xué)藥物性肝損傷(DILI)是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥(TCM)、天然藥(NM)、保健品（HP）、膳食補(bǔ)充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷DILI的流行病學(xué)藥物性肝損傷(DILI)背景2003美國(guó)創(chuàng)立DILI協(xié)作網(wǎng)絡(luò)（DILIN）2004美國(guó)啟動(dòng)了DILIN前瞻性研究2012美國(guó)發(fā)布了LiverTox網(wǎng)站2014美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（ACG）出臺(tái)全球首個(gè)針對(duì)IDILI的臨床指南，中國(guó)發(fā)布HepaTox網(wǎng)站2015中國(guó)肝病學(xué)分學(xué)會(huì)發(fā)布《藥物性肝損傷診治指南》2019EASL臨床實(shí)踐指南：藥物性肝損傷，茅益民、陳成偉發(fā)表《中國(guó)大陸藥物性肝損傷發(fā)生率及病因?qū)W》背景2003美國(guó)創(chuàng)立DILI協(xié)作網(wǎng)絡(luò)（DILIN）200流行病學(xué)1/10w30/10w13.919.1法國(guó)2002冰島201323.8中國(guó)2019基于“Hepatox”網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)多中心協(xié)作的回顧性研究納入了中國(guó)大陸地區(qū)308家醫(yī)院納入25927例藥物性肝損傷患者流行病學(xué)1/10w30/10w13.919.1法國(guó)冰島23.流行病學(xué)發(fā)病種類及發(fā)病率存在地區(qū)差異發(fā)病率逐年升高流行病學(xué)發(fā)病種類及發(fā)病率存在地區(qū)差異發(fā)病率逐年升高流行病學(xué)發(fā)病種類及發(fā)病率存在地區(qū)差異發(fā)病率逐年升高我國(guó)人口基數(shù)龐大臨床藥物種類繁多人群不規(guī)范用藥較為普遍隨意應(yīng)用TCM-NM-HP-DS對(duì)藥物安全性問題認(rèn)知不夠?qū)ILI認(rèn)知不夠

各地藥物種類用藥習(xí)慣（劑量和療程）ADR報(bào)告執(zhí)行力的差異不同人群藥物代謝酶的基因多態(tài)性等發(fā)病種類及發(fā)病率存在地區(qū)差異發(fā)病率逐年升高流行病學(xué)發(fā)病種類及發(fā)病率存在地區(qū)差異發(fā)病率逐年升高我國(guó)人口基DILI的流行病學(xué)藥物性肝損傷DILI的流行病學(xué)藥物性肝損傷DILI的危險(xiǎn)因素及個(gè)體差異藥物性肝損傷DILI的危險(xiǎn)因素及個(gè)體差異藥物性肝損傷引起DILI的藥物NSAIDs抗感染藥物草藥和膳食補(bǔ)充劑（HDS）歐美

TCM（23%）抗感染藥（17.6%）抗腫瘤藥（15%）激素類藥（14%）心血管藥物（10%）NSAIDs（8.7%）免疫抑制劑（4.7%）鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物（2.6%）我國(guó)（2015年指南）引起DILI的藥物NSAIDs歐美TCM（23%）我國(guó)（2引起DILI的藥物NSAIDs抗感染藥物草藥和膳食補(bǔ)充劑（HDS）歐美

TCM（23%）抗感染藥（17.6%）抗腫瘤藥（15%）激素類藥（14%）心血管藥物（10%）NSAIDs（8.7%）免疫抑制劑（4.7%）鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物（2.6%）我國(guó)（2015年指南）歐美中草藥和膳食補(bǔ)充劑（26.81%）抗結(jié)核藥（21.99%）抗腫瘤或免疫調(diào)節(jié)劑（8.34%）抗感染藥物（6.08%）精神類藥物（4.90%）NSAIDs抗感染藥物草藥和膳食補(bǔ)充劑（HDS）我國(guó)（2019年）

TCM（23%）抗感染藥（17.6%）抗腫瘤藥（15%）激素類藥（14%）心血管藥物（10%）NSAIDs（8.7%）免疫抑制劑（4.7%）鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物（2.6%）我國(guó)（2015年指南）中草藥和膳食補(bǔ)充劑（26.81%）抗結(jié)核藥（21.99%）抗腫瘤或免疫調(diào)節(jié)劑（8.34%）抗感染藥物（6.08%）精神類藥物（4.90%）我國(guó)（2019年）引起DILI的藥物NSAIDs歐美TCM（23%）我國(guó)（2危險(xiǎn)因素宿主因素藥物因素環(huán)境因素遺傳因素非遺傳因素年齡性別妊娠基礎(chǔ)疾病藥物代謝酶藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)（HLA）等危險(xiǎn)因素高齡女性甲基多巴米諾環(huán)素其他TCM-NM-HP-DS危險(xiǎn)因素宿主因素藥物因素環(huán)境因素遺傳因素非遺傳因素年齡性別妊危險(xiǎn)因素宿主因素藥物因素環(huán)境因素遺傳因素非遺傳因素年齡性別妊娠基礎(chǔ)疾病藥物代謝酶藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)（HLA）等危險(xiǎn)因素高齡女性肼苯達(dá)嗪甲基多巴丙硫氧嘧啶妊娠期抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物爆發(fā)性肝炎危險(xiǎn)因素宿主因素藥物因素環(huán)境因素遺傳因素非遺傳因素年齡性別妊危險(xiǎn)因素宿主因素藥物因素環(huán)境因素遺傳因素非遺傳因素年齡性別妊娠基礎(chǔ)疾病藥物代謝酶藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)（HLA）等危險(xiǎn)因素高齡女性HCVHBVHIV妊娠期慢性肝病ART結(jié)核藥藥物本身DILI風(fēng)險(xiǎn)增高自身免疫學(xué)肝病糖尿病/高血壓等危險(xiǎn)因素宿主因素藥物因素環(huán)境因素遺傳因素非遺傳因素年齡性別妊危險(xiǎn)因素宿主因素藥物因素環(huán)境因素遺傳因素非遺傳因素年齡性別妊娠基礎(chǔ)疾病藥物代謝酶藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)（HLA）等藥物的本身藥物的相互作用中藥材種植和炮制等過程中的污染危險(xiǎn)因素劑量化學(xué)性質(zhì)療程危險(xiǎn)因素宿主因素藥物因素環(huán)境因素遺傳因素非遺傳因素年齡性別妊危險(xiǎn)因素宿主因素藥物因素環(huán)境因素遺傳因素非遺傳因素年齡性別妊娠基礎(chǔ)疾病藥物代謝酶藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)（HLA）等藥物的本身藥物的相互作用中藥材種植和炮制等過程中的污染危險(xiǎn)因素結(jié)核藥唑類抗真菌藥甲氨蝶呤抗痙攣藥氟烷危險(xiǎn)因素宿主因素藥物因素環(huán)境因素遺傳因素非遺傳因素年齡性別妊危險(xiǎn)因素宿主因素藥物因素環(huán)境因素遺傳因素非遺傳因素年齡性別妊娠基礎(chǔ)疾病藥物代謝酶藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)（HLA）等藥物的本身藥物的相互作用中藥材種植和炮制等過程中的污染危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素宿主因素藥物因素環(huán)境因素遺傳因素非遺傳因素年齡性別妊危險(xiǎn)因素宿主因素藥物因素環(huán)境因素遺傳因素非遺傳因素年齡性別妊娠基礎(chǔ)疾病藥物代謝酶藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)（HLA）等藥物的本身藥物的相互作用中藥材種植和炮制等過程中的污染危險(xiǎn)因素飲酒危險(xiǎn)因素宿主因素藥物因素環(huán)境因素遺傳因素非遺傳因素年齡性別妊DILI的個(gè)體差異耐受性適應(yīng)性易感性DILI的個(gè)體差異耐受性適應(yīng)性易感性DILI的個(gè)體差異未出現(xiàn)肝損傷出現(xiàn)肝損傷，繼續(xù)用藥恢復(fù)過程中或停藥后出現(xiàn)DILI，無適應(yīng)性緩解耐受性適應(yīng)性易感性適應(yīng)性易感性DILI的個(gè)體差異未出現(xiàn)肝損傷出現(xiàn)肝損傷，繼續(xù)用藥恢復(fù)過程中DILI的危險(xiǎn)因素及個(gè)體差異藥物性肝損傷DILI的危險(xiǎn)因素及個(gè)體差異藥物性肝損傷DILI的發(fā)病機(jī)制及分類藥物性肝損傷DILI的發(fā)病機(jī)制及分類藥物性肝損傷藥物藥物的代謝產(chǎn)物肝臟靶細(xì)胞損傷通路肝臟靶細(xì)胞保護(hù)通路上游“下游”事件DILI的發(fā)病機(jī)制特異質(zhì)性肝毒性直接肝毒性藥物藥物的代謝產(chǎn)物肝臟靶細(xì)胞損傷通路肝臟靶細(xì)胞保護(hù)通路上游“DILI的發(fā)病機(jī)制特異質(zhì)性肝毒性藥物的直接肝損傷直接肝毒性藥物代謝產(chǎn)物肝損傷毒性損傷固有型DILI的發(fā)病機(jī)制特異質(zhì)性肝毒性藥物的直接肝損傷直接肝毒性藥DILI的發(fā)病機(jī)制特異質(zhì)性肝毒性直接肝毒性毒性損傷固有型免疫損傷特異質(zhì)型免疫特異質(zhì)型DILI遺傳特異質(zhì)型DILI超敏反應(yīng)AIHDILI的發(fā)病機(jī)制特異質(zhì)性肝毒性直接肝毒性毒性損傷固有型免疫DILI的發(fā)病機(jī)制特異質(zhì)性肝毒性直接肝毒性藥物劑量密切相關(guān)潛伏期短個(gè)體差異不顯著可預(yù)測(cè)劑量無關(guān)潛伏期變化大個(gè)體敏感性有關(guān)不可預(yù)測(cè)動(dòng)物模型復(fù)制成功動(dòng)物模型復(fù)制不成功DILI的發(fā)病機(jī)制特異質(zhì)性肝毒性直接肝毒性藥物劑量密切相關(guān)潛DILI的分類（病程）急性DILI慢性DILI6個(gè)月血清ALT、AST、ALP及總膽紅素(TBil)水平仍持續(xù)異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)DILI的分類（病程）急性DILI慢性DILI6個(gè)月血清ALDILI的分類（病程）急性DILI慢性DILI＞6個(gè)月6%-20%膽汁淤積型相對(duì)易于進(jìn)展為慢性DILI的分類（病程）急性DILI慢性＞6個(gè)月6%-20%膽

ALTALPR值R=(ALT/ALTULN)/(ALP/ALPULN)肝細(xì)胞損傷性≥3ULN-≥5膽汁淤積型-≥2ULN≤2混合型≥3ULN≥2ULN2＜R＜5肝血管損傷型

肝細(xì)胞損傷型膽汁淤積型DILI的分類（受損細(xì)胞）混合型肝血管損傷型ALTALPR值R=(ALT/ALTULN)/(ALP/DILI的表現(xiàn)急性DILI臨床表現(xiàn)通常無特異性。潛伏期差異很大，可短至1至數(shù)日、長(zhǎng)達(dá)數(shù)月。多數(shù)患者可無明顯癥狀，僅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝臟生化指標(biāo)不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等；少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多甚至關(guān)節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)；病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)ALF或亞急性肝衰竭DILI的表現(xiàn)急性DILIDILI的表現(xiàn)慢性DILI臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、AIH樣DILI、慢性肝內(nèi)膽汁淤積和膽管消失綜合征（VBDS）等；少數(shù)患者還可出現(xiàn)SOS/VOD及肝臟腫瘤等；SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn)DILI的表現(xiàn)慢性DILIDILI的發(fā)病機(jī)制及分類藥物性肝損傷DILI的發(fā)病機(jī)制及分類藥物性肝損傷DILI的診斷藥物性肝損傷DILI的診斷藥物性肝損傷DILI的診斷實(shí)驗(yàn)室檢查：血清ALT、ALP、GGT和Tbil影像：超聲、CT或MRI病理檢查：DILI新的生物標(biāo)志物：吡咯-蛋白加合物是診斷土三七引起SOS/VODN-乙酰基-對(duì)-苯醌亞胺（NAPQI）和APAP-蛋白加合物是診斷APAP-DILIDILI的診斷DILI的診斷確認(rèn)存在肝損傷排除其他肝病因果關(guān)系評(píng)估來確定肝損傷與可疑藥物的相關(guān)程度因果關(guān)系評(píng)估法(RUCAM)

DILI的診斷確認(rèn)存在肝損傷排除其他肝病因果關(guān)系評(píng)估來確定肝DILI的診斷因果關(guān)系評(píng)估法(RUCAM)

不受年齡、性別和種族影響，可重復(fù)性相對(duì)較好主次參數(shù)全面且相對(duì)合理客觀對(duì)不同類型DILI的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了區(qū)分DILI的診斷因果關(guān)系評(píng)估法(RUCAM)不受年齡、性別和DILI的診斷因果關(guān)系評(píng)估法(RUCAM)

不受年齡、性別和種族影響，可重復(fù)性相對(duì)較好主次參數(shù)全面且相對(duì)合理客觀對(duì)不同類型DILI的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了區(qū)分DILI的診斷因果關(guān)系評(píng)估法(RUCAM)不受年齡、性別和DILI的診斷因果關(guān)系評(píng)估法(RUCAM)

不受年齡、性別和種族影響，可重復(fù)性相對(duì)較好主次參數(shù)全面且相對(duì)合理客觀對(duì)不同類型DILI的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了區(qū)分DILI的診斷因果關(guān)系評(píng)估法(RUCAM)不受年齡、性別和DILI的診斷（分級(jí)）分級(jí)ALT/ALPTBilINR臨床癥狀0級(jí)

（無肝損傷）患者對(duì)暴露藥物可耐受，無肝毒性反應(yīng)1級(jí)

（輕度肝損傷）呈可恢復(fù)性升高＜2.5ULN<1.5可有或無乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、皮疹或提質(zhì)量減輕等癥狀2級(jí)

（中度肝損傷）升高≥2.5ULN或INR≥1.5上述癥狀可有加重3級(jí)

（重度肝損傷）升高≥5ULN伴或不伴INR≥1.5患者癥狀進(jìn)一步加重，需要住院治療，或住院時(shí)間延長(zhǎng)4級(jí)

（急性肝衰竭）升高≥10ULN或每日上升≥1.0mg/dl≥2.0可同時(shí)出現(xiàn)①腹水或肝性腦病，或②與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭5級(jí)

（致命）因DILI死亡或需接受肝移植才能存活DILI的診斷（分級(jí)）分級(jí)ALT/ALPTBilINR臨床癥DILI的診斷藥物性肝損傷DILI的診斷藥物性肝損傷DILI的治療及預(yù)后藥物性肝損傷DILI的治療及預(yù)后藥物性肝損傷DILI的治療停藥肝移植治療DILI的治療停藥肝移植治療95%5%自行改善痊愈發(fā)展為慢性ALF/SALFDILI的治療停藥95%5%自行改善痊愈發(fā)展為慢性ALF/SALFDILI的治95%自行改善痊愈3.3±3.16.6±4.2肝細(xì)胞損傷型膽汁淤積型DILI的治療停藥95%自行改善痊愈3.3±3.16.6±4.2肝細(xì)胞損傷型膽DILI的治療ALT或AST＞8ULN；ALT或AST＞5ULN，持續(xù)2周；ALT或AST＞3ULN，且TBil＞2ULN或INR＞1.5；ALT或AST＞3ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多（＞5％）；固有型DILI，在原發(fā)疾病必須治療而無其他替代治療手段時(shí)可酌情減少劑量停藥DILI的治療ALT或AST＞8ULN；停藥DILI的治療-NAC重型患者可選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）臨床越早應(yīng)用效果越