藥物臨床試驗(yàn)方案計(jì)劃設(shè)計(jì)蔣萌資料課件

藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院

蔣萌

藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)1臨床試驗(yàn)分期的概念

有邏輯、有步驟的過程由小到大、由模糊到清晰、由探索到確證相互印證、相互滲透不是一個(gè)分割的概念不是一個(gè)必需的模式不是一個(gè)固定的順序

臨床試驗(yàn)分期的概念有邏輯、有步驟的過程2ICH對(duì)臨床試驗(yàn)分期的論述人體藥理學(xué)療效探索療效確證臨床應(yīng)用

ICH對(duì)臨床試驗(yàn)分期的論述人體藥理學(xué)3人體藥理學(xué)-研究目的

評(píng)價(jià)人體耐受性藥物動(dòng)力學(xué)以及藥效學(xué)藥物代謝和藥物相互作用藥物活性

人體藥理學(xué)-研究目的評(píng)價(jià)人體耐受性4人體藥理學(xué)-研究類型

耐受性試驗(yàn)藥動(dòng)學(xué)和/或藥效學(xué)試驗(yàn)藥物相互作用研究人體藥理學(xué)-研究類型耐受性試驗(yàn)5療效探索-研究目的

目標(biāo)適應(yīng)癥為后續(xù)研究的給藥方案為療效確證研究的設(shè)計(jì)、觀察指標(biāo)、方法學(xué)提供依據(jù)療效探索-研究目的目標(biāo)適應(yīng)癥6療效探索-研究類型

小范圍的精選人群中進(jìn)行的相對(duì)短期的探索試驗(yàn)劑量/效應(yīng)探索試驗(yàn)

療效探索-研究類型小范圍的精選人群中進(jìn)行的相對(duì)短期的探索試7療效確證-研究目的

療效確定安全性評(píng)價(jià)受益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量效關(guān)系確立

療效確證-研究目的療效確定8療效確證-研究類型

擴(kuò)大的隨機(jī)對(duì)照的療效確證試驗(yàn)安全性研究劑量/效應(yīng)研究死亡率/發(fā)病率研究療效確證-研究類型擴(kuò)大的隨機(jī)對(duì)照的療效確證試驗(yàn)9臨床應(yīng)用-研究目的

改進(jìn)對(duì)普通人群、特殊人群、和/或特殊環(huán)境中的受益/風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)發(fā)現(xiàn)較少見的不良反應(yīng)改進(jìn)劑量臨床應(yīng)用-研究目的改進(jìn)對(duì)普通人群、特殊人群、和/或特殊環(huán)10臨床應(yīng)用-研究類型

其他治療終點(diǎn)研究安全性評(píng)價(jià)死亡率/發(fā)病率研究藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究臨床應(yīng)用-研究類型其他治療終點(diǎn)研究11Ⅱ期臨床試驗(yàn)治療作用初步評(píng)價(jià)階段目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。Ⅱ期臨床試驗(yàn)治療作用初步評(píng)價(jià)階段12Ⅲ期臨床試驗(yàn)治療作用確證階段目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)。具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)治療作用確證階段13Ⅳ期臨床試驗(yàn)新藥上市后由申請(qǐng)人進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)、評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。Ⅳ期臨床試驗(yàn)新藥上市后由申請(qǐng)人進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考14小結(jié)

藥物臨床試驗(yàn)的各期研究目的不同Ⅱ期臨床試驗(yàn)為探索性試驗(yàn)Ⅲ期臨床試驗(yàn)為驗(yàn)證性試驗(yàn)Ⅳ期臨床試驗(yàn)為臨床應(yīng)用的再評(píng)價(jià)小結(jié)藥物臨床試驗(yàn)的各期研究目的不同15Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)16研究背景（研究依據(jù)）

研究藥物研制的背景藥物的組方、有效部位或有效成分等適應(yīng)病癥臨床前藥理和毒理國(guó)內(nèi)外臨床研究現(xiàn)狀對(duì)人體可能的不良反應(yīng)、危險(xiǎn)性和受益情況研究背景（研究依據(jù)）研究藥物研制的背景17試驗(yàn)?zāi)康哪繕?biāo)適應(yīng)癥：可以設(shè)計(jì)１～２個(gè)適應(yīng)病癥給藥方案探索：不同的劑量組進(jìn)行量效評(píng)價(jià)；或在基礎(chǔ)治療的基線上的試驗(yàn)藥物的療效評(píng)價(jià)；或幾種藥物聯(lián)合應(yīng)用的療效評(píng)價(jià)等。研究的設(shè)計(jì)、觀察指標(biāo)、方法學(xué)探索初步的安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)?zāi)康哪繕?biāo)適應(yīng)癥：可以設(shè)計(jì)１～２個(gè)適應(yīng)病癥18試驗(yàn)?zāi)康脑O(shè)計(jì)存在問題僅根據(jù)臨床前資料確定劑量，依據(jù)不充足探索重點(diǎn)不突出試驗(yàn)?zāi)康脑O(shè)計(jì)存在問題僅根據(jù)臨床前資料確定劑量，依據(jù)不充足19設(shè)計(jì)類型總體設(shè)計(jì)形式設(shè)計(jì)類型隨機(jī)。盲法對(duì)照樣本量設(shè)計(jì)類型總體設(shè)計(jì)形式20設(shè)計(jì)類型－總體設(shè)計(jì)形式例如分層區(qū)組隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性平行對(duì)照、多中心；差異性檢驗(yàn)（優(yōu)效性、非劣效性）

設(shè)計(jì)類型－總體設(shè)計(jì)形式例如分層區(qū)組隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性平行對(duì)照、21設(shè)計(jì)類型－類型平行組設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)、成組序貫設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)類型－類型平行組設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)、成組序貫設(shè)計(jì)22設(shè)計(jì)類型－隨機(jī)完全隨機(jī)化分組、分層隨機(jī)分組、配對(duì)或配伍隨機(jī)分組制定隨機(jī)的統(tǒng)計(jì)軟件和方法設(shè)計(jì)類型－隨機(jī)完全隨機(jī)化分組、分層隨機(jī)分組、配對(duì)或配伍隨機(jī)分23設(shè)計(jì)類型－盲法單盲（第三方評(píng)價(jià)）、雙盲（雙盲雙模擬）兩級(jí)盲法設(shè)計(jì)：第一級(jí)：兩處理組對(duì)應(yīng)的代號(hào)（A、B，或1、2）第二級(jí)：A、B，或1、2對(duì)應(yīng)的組別兩級(jí)盲底的保存和揭盲條件應(yīng)急信件的定義和破盲條件等

設(shè)計(jì)類型－盲法單盲（第三方評(píng)價(jià)）、雙盲（雙盲雙模擬）24設(shè)計(jì)類型－對(duì)照原則：公認(rèn)有效（國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、以往的研究資料），同類可比（藥物的組成或成分、藥理作用、給藥途徑）選擇對(duì)照藥的理由（根據(jù)以往的資料）。安慰劑對(duì)照要符合倫理學(xué)原則設(shè)計(jì)類型－對(duì)照原則：公認(rèn)有效（國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、以往的研究資料），同25設(shè)計(jì)類型－樣本量計(jì)算：應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)的主要目標(biāo)來確定，根據(jù)主要指標(biāo)進(jìn)行計(jì)算。樣本含量的確定與以下因素有關(guān)，即：主要指標(biāo)的性質(zhì)（定量指標(biāo)或定性指標(biāo)）、臨床上認(rèn)為有意義的差值、檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量、檢驗(yàn)假設(shè)、I型和II型錯(cuò)誤等、20％的脫落率等規(guī)定：《藥品注冊(cè)管理辦法》

設(shè)計(jì)類型－樣本量計(jì)算：應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)的主要目標(biāo)來確定，根據(jù)主要指26病例選擇

診斷標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)病例剔除標(biāo)準(zhǔn)終止病例標(biāo)準(zhǔn)終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)病例選擇診斷標(biāo)準(zhǔn)27病例選擇－診斷標(biāo)準(zhǔn)原則：公認(rèn)、先進(jìn)、可行（國(guó)際、國(guó)內(nèi)專業(yè)學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)；SFDA、國(guó)家中醫(yī)局等權(quán)威機(jī)構(gòu)頒布標(biāo)準(zhǔn)；權(quán)威教材；權(quán)威專著）西醫(yī)病癥診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)病癥分期、分型、分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)病名標(biāo)準(zhǔn)：無西醫(yī)對(duì)應(yīng)的病癥中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)癥狀分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)：權(quán)重、主次；量表；

病例選擇－診斷標(biāo)準(zhǔn)原則：公認(rèn)、先進(jìn)、可行（國(guó)際、國(guó)內(nèi)專業(yè)學(xué)會(huì)28病例選擇－納入標(biāo)準(zhǔn)符合西醫(yī)病癥和/或中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。西醫(yī)病癥病因、病程、分期、分型、分級(jí)的規(guī)定年齡、性別規(guī)定簽署知情同意書病例選擇－納入標(biāo)準(zhǔn)符合西醫(yī)病癥和/或中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。29病例選擇－排除標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷病癥。和適應(yīng)病癥的伴隨癥狀或合并病癥。如糖尿病合并腎衰等妊娠或哺乳期婦女過敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅幊煞诌^敏者合并心、腦血管，肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者

病例選擇－排除標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷病癥。30病例選擇－病例剔除標(biāo)準(zhǔn)

病例選擇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，符合排除標(biāo)準(zhǔn)。未曾使用試驗(yàn)用藥在隨機(jī)化之后沒有任何數(shù)據(jù)。資料統(tǒng)計(jì)分析前，由統(tǒng)計(jì)人員及主要研究者討論判斷病例是否剔除病例選擇－病例剔除標(biāo)準(zhǔn)病例選擇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，符合排除標(biāo)準(zhǔn)31病例選擇－終止病例標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件者，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)該停止該病例臨床試驗(yàn)者病程中病情加重，或試驗(yàn)中出現(xiàn)了其他影響試驗(yàn)觀察的病證，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)該停止臨床試驗(yàn)者。作無效病例處理臨床試驗(yàn)方案實(shí)施中發(fā)生了嚴(yán)重偏差，如依從性太差等，難以評(píng)價(jià)藥物效應(yīng)受試者在臨床試驗(yàn)過程中不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，向主管醫(yī)生提出退出臨床試驗(yàn)的要求者病例選擇－終止病例標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件者，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)該停32治療方案試驗(yàn)用藥名稱、生產(chǎn)單位、規(guī)格、批號(hào)、儲(chǔ)存條件試驗(yàn)用藥分配方法治療方法藥物保存與回收合并用藥治療方案試驗(yàn)用藥名稱、生產(chǎn)單位、規(guī)格、批號(hào)、儲(chǔ)存條件33治療方案－治療方法基礎(chǔ)或標(biāo)準(zhǔn)治療方案分組治療方案用藥方法、劑量、療程洗脫期（導(dǎo)入期）的規(guī)定隨訪的規(guī)定（隨訪的目的、周期、對(duì)象、指標(biāo)、方式等）治療方案－治療方法基礎(chǔ)或標(biāo)準(zhǔn)治療方案34治療方案－合并用藥如有合并用藥應(yīng)對(duì)合并用藥的類型、用藥條件、記錄等進(jìn)行規(guī)定治療方案－合并用藥如有合并用藥應(yīng)對(duì)合并用藥的類型、用藥條件、35觀察指標(biāo)

一般記錄項(xiàng)目生物學(xué)指標(biāo)診斷指標(biāo)療效指標(biāo)安全性觀察指標(biāo)試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)觀測(cè)時(shí)點(diǎn)觀察指標(biāo)一般記錄項(xiàng)目36觀察指標(biāo)－療效指標(biāo)中間指標(biāo)和終點(diǎn)指標(biāo)單一指標(biāo)和復(fù)合指標(biāo)（量表）主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)。全局評(píng)價(jià)指標(biāo)（客觀指標(biāo)和研究者對(duì)病人病情及其改變總印象綜合起來，設(shè)定療效綜合指標(biāo)）觀察指標(biāo)－療效指標(biāo)中間指標(biāo)和終點(diǎn)指標(biāo)37不良事件的觀察

一般記錄項(xiàng)目生物學(xué)指標(biāo)診斷指標(biāo)療效指標(biāo)安全性觀察指標(biāo)試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)觀測(cè)時(shí)點(diǎn)不良事件的觀察一般記錄項(xiàng)目38療效與安全性評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)療效判定標(biāo)準(zhǔn)：公認(rèn)（提供參考依據(jù)）、合理。疾病療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)療效安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)療效與安全性評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)療效判定標(biāo)準(zhǔn)：公認(rèn)（提供參考依據(jù)）、合39試驗(yàn)的質(zhì)量控制與保證實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)控措施：制定方案中特殊的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和質(zhì)量控制程序，如理化檢查、影像學(xué)檢查等臨床試驗(yàn)前培訓(xùn)：培訓(xùn)內(nèi)容、一致性檢驗(yàn)等提高受試者依從性的措施質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)：各方職責(zé)試驗(yàn)的質(zhì)量控制與保證實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)控措施：制定方案中特殊的標(biāo)準(zhǔn)40數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)記錄CRF審核數(shù)據(jù)庫(kù)的建立方法數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)錄入方法數(shù)據(jù)的清理數(shù)據(jù)的盲態(tài)審核數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定等程序的規(guī)定數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)記錄41統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書與統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)集的選擇：全分析集、符合方案集、安全集統(tǒng)計(jì)分析內(nèi)容統(tǒng)計(jì)分析方法統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書與統(tǒng)計(jì)軟件42倫理原則倫理審查受益與風(fēng)險(xiǎn)招募受試者方法受試者的醫(yī)療和保護(hù)受試者隱私的保護(hù)知情同意的過程倫理原則倫理審查43

總結(jié)與資料保存任務(wù)分配，預(yù)期進(jìn)度參考文獻(xiàn)

總結(jié)與資料保存44Ⅲ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)

Ⅲ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)45定義當(dāng)把論證或確定治療利益作為首要目的時(shí)，即Ⅲ期臨床試驗(yàn)的開始定義當(dāng)把論證或確定治療利益作為首要目的時(shí)，即Ⅲ期臨床試驗(yàn)的46試驗(yàn)?zāi)康脑冖蚱谘芯康幕A(chǔ)上，明確適應(yīng)病癥、確定給藥方案，篩選觀察指標(biāo)。明確重點(diǎn)觀察的安全性指標(biāo)試驗(yàn)?zāi)康脑冖蚱谘芯康幕A(chǔ)上，明確適應(yīng)病癥、確定給藥方案，篩47試驗(yàn)設(shè)計(jì)樣本量至少300或根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求一般選擇陽(yáng)性對(duì)照。隨機(jī)盲法試驗(yàn)設(shè)計(jì)樣本量至少300或根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求48病例選擇對(duì)受試人群范圍擴(kuò)大。如疾病的不同階段、不同程度的人群；甚至不同年齡的特殊人群等

病例選擇對(duì)受試人群范圍擴(kuò)大。如疾病的不同階段、不同程度的人49治療方法一般情況下，應(yīng)和臨床給藥方案相同合并用藥的用藥研究預(yù)計(jì)長(zhǎng)期服用的藥物，藥物延期暴露的試驗(yàn)通常在Ⅲ期進(jìn)行。治療方法一般情況下，應(yīng)和臨床給藥方案相同50Ⅳ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)

Ⅳ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)51定義藥物獲準(zhǔn)上市后進(jìn)行的臨床研究定義藥物獲準(zhǔn)上市后進(jìn)行的臨床研究52試驗(yàn)?zāi)康乃幬锏南嗷プ饔茂熜缘倪M(jìn)一步確證（死亡率或發(fā)病率的研究、流行病學(xué)研究等）安全性試驗(yàn)?zāi)康乃幬锏南嗷プ饔?3試驗(yàn)設(shè)計(jì)根據(jù)研究目的可以采用多種設(shè)計(jì)方法我國(guó)規(guī)定至少2000例以上的研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)根據(jù)研究目的可以采用多種設(shè)計(jì)方法54藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院

蔣萌

藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)55臨床試驗(yàn)分期的概念

有邏輯、有步驟的過程由小到大、由模糊到清晰、由探索到確證相互印證、相互滲透不是一個(gè)分割的概念不是一個(gè)必需的模式不是一個(gè)固定的順序

臨床試驗(yàn)分期的概念有邏輯、有步驟的過程56ICH對(duì)臨床試驗(yàn)分期的論述人體藥理學(xué)療效探索療效確證臨床應(yīng)用

ICH對(duì)臨床試驗(yàn)分期的論述人體藥理學(xué)57人體藥理學(xué)-研究目的

評(píng)價(jià)人體耐受性藥物動(dòng)力學(xué)以及藥效學(xué)藥物代謝和藥物相互作用藥物活性

人體藥理學(xué)-研究目的評(píng)價(jià)人體耐受性58人體藥理學(xué)-研究類型

耐受性試驗(yàn)藥動(dòng)學(xué)和/或藥效學(xué)試驗(yàn)藥物相互作用研究人體藥理學(xué)-研究類型耐受性試驗(yàn)59療效探索-研究目的

目標(biāo)適應(yīng)癥為后續(xù)研究的給藥方案為療效確證研究的設(shè)計(jì)、觀察指標(biāo)、方法學(xué)提供依據(jù)療效探索-研究目的目標(biāo)適應(yīng)癥60療效探索-研究類型

小范圍的精選人群中進(jìn)行的相對(duì)短期的探索試驗(yàn)劑量/效應(yīng)探索試驗(yàn)

療效探索-研究類型小范圍的精選人群中進(jìn)行的相對(duì)短期的探索試61療效確證-研究目的

療效確定安全性評(píng)價(jià)受益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量效關(guān)系確立

療效確證-研究目的療效確定62療效確證-研究類型

擴(kuò)大的隨機(jī)對(duì)照的療效確證試驗(yàn)安全性研究劑量/效應(yīng)研究死亡率/發(fā)病率研究療效確證-研究類型擴(kuò)大的隨機(jī)對(duì)照的療效確證試驗(yàn)63臨床應(yīng)用-研究目的

改進(jìn)對(duì)普通人群、特殊人群、和/或特殊環(huán)境中的受益/風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)發(fā)現(xiàn)較少見的不良反應(yīng)改進(jìn)劑量臨床應(yīng)用-研究目的改進(jìn)對(duì)普通人群、特殊人群、和/或特殊環(huán)64臨床應(yīng)用-研究類型

其他治療終點(diǎn)研究安全性評(píng)價(jià)死亡率/發(fā)病率研究藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究臨床應(yīng)用-研究類型其他治療終點(diǎn)研究65Ⅱ期臨床試驗(yàn)治療作用初步評(píng)價(jià)階段目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。Ⅱ期臨床試驗(yàn)治療作用初步評(píng)價(jià)階段66Ⅲ期臨床試驗(yàn)治療作用確證階段目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)。具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)治療作用確證階段67Ⅳ期臨床試驗(yàn)新藥上市后由申請(qǐng)人進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)、評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。Ⅳ期臨床試驗(yàn)新藥上市后由申請(qǐng)人進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考68小結(jié)

藥物臨床試驗(yàn)的各期研究目的不同Ⅱ期臨床試驗(yàn)為探索性試驗(yàn)Ⅲ期臨床試驗(yàn)為驗(yàn)證性試驗(yàn)Ⅳ期臨床試驗(yàn)為臨床應(yīng)用的再評(píng)價(jià)小結(jié)藥物臨床試驗(yàn)的各期研究目的不同69Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)70研究背景（研究依據(jù)）

研究藥物研制的背景藥物的組方、有效部位或有效成分等適應(yīng)病癥臨床前藥理和毒理國(guó)內(nèi)外臨床研究現(xiàn)狀對(duì)人體可能的不良反應(yīng)、危險(xiǎn)性和受益情況研究背景（研究依據(jù)）研究藥物研制的背景71試驗(yàn)?zāi)康哪繕?biāo)適應(yīng)癥：可以設(shè)計(jì)１～２個(gè)適應(yīng)病癥給藥方案探索：不同的劑量組進(jìn)行量效評(píng)價(jià)；或在基礎(chǔ)治療的基線上的試驗(yàn)藥物的療效評(píng)價(jià)；或幾種藥物聯(lián)合應(yīng)用的療效評(píng)價(jià)等。研究的設(shè)計(jì)、觀察指標(biāo)、方法學(xué)探索初步的安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)?zāi)康哪繕?biāo)適應(yīng)癥：可以設(shè)計(jì)１～２個(gè)適應(yīng)病癥72試驗(yàn)?zāi)康脑O(shè)計(jì)存在問題僅根據(jù)臨床前資料確定劑量，依據(jù)不充足探索重點(diǎn)不突出試驗(yàn)?zāi)康脑O(shè)計(jì)存在問題僅根據(jù)臨床前資料確定劑量，依據(jù)不充足73設(shè)計(jì)類型總體設(shè)計(jì)形式設(shè)計(jì)類型隨機(jī)。盲法對(duì)照樣本量設(shè)計(jì)類型總體設(shè)計(jì)形式74設(shè)計(jì)類型－總體設(shè)計(jì)形式例如分層區(qū)組隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性平行對(duì)照、多中心；差異性檢驗(yàn)（優(yōu)效性、非劣效性）

設(shè)計(jì)類型－總體設(shè)計(jì)形式例如分層區(qū)組隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性平行對(duì)照、75設(shè)計(jì)類型－類型平行組設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)、成組序貫設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)類型－類型平行組設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)、成組序貫設(shè)計(jì)76設(shè)計(jì)類型－隨機(jī)完全隨機(jī)化分組、分層隨機(jī)分組、配對(duì)或配伍隨機(jī)分組制定隨機(jī)的統(tǒng)計(jì)軟件和方法設(shè)計(jì)類型－隨機(jī)完全隨機(jī)化分組、分層隨機(jī)分組、配對(duì)或配伍隨機(jī)分77設(shè)計(jì)類型－盲法單盲（第三方評(píng)價(jià)）、雙盲（雙盲雙模擬）兩級(jí)盲法設(shè)計(jì)：第一級(jí)：兩處理組對(duì)應(yīng)的代號(hào)（A、B，或1、2）第二級(jí)：A、B，或1、2對(duì)應(yīng)的組別兩級(jí)盲底的保存和揭盲條件應(yīng)急信件的定義和破盲條件等

設(shè)計(jì)類型－盲法單盲（第三方評(píng)價(jià)）、雙盲（雙盲雙模擬）78設(shè)計(jì)類型－對(duì)照原則：公認(rèn)有效（國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、以往的研究資料），同類可比（藥物的組成或成分、藥理作用、給藥途徑）選擇對(duì)照藥的理由（根據(jù)以往的資料）。安慰劑對(duì)照要符合倫理學(xué)原則設(shè)計(jì)類型－對(duì)照原則：公認(rèn)有效（國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、以往的研究資料），同79設(shè)計(jì)類型－樣本量計(jì)算：應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)的主要目標(biāo)來確定，根據(jù)主要指標(biāo)進(jìn)行計(jì)算。樣本含量的確定與以下因素有關(guān)，即：主要指標(biāo)的性質(zhì)（定量指標(biāo)或定性指標(biāo)）、臨床上認(rèn)為有意義的差值、檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量、檢驗(yàn)假設(shè)、I型和II型錯(cuò)誤等、20％的脫落率等規(guī)定：《藥品注冊(cè)管理辦法》

設(shè)計(jì)類型－樣本量計(jì)算：應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)的主要目標(biāo)來確定，根據(jù)主要指80病例選擇

診斷標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)病例剔除標(biāo)準(zhǔn)終止病例標(biāo)準(zhǔn)終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)病例選擇診斷標(biāo)準(zhǔn)81病例選擇－診斷標(biāo)準(zhǔn)原則：公認(rèn)、先進(jìn)、可行（國(guó)際、國(guó)內(nèi)專業(yè)學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)；SFDA、國(guó)家中醫(yī)局等權(quán)威機(jī)構(gòu)頒布標(biāo)準(zhǔn)；權(quán)威教材；權(quán)威專著）西醫(yī)病癥診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)病癥分期、分型、分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)病名標(biāo)準(zhǔn)：無西醫(yī)對(duì)應(yīng)的病癥中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)癥狀分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)：權(quán)重、主次；量表；

病例選擇－診斷標(biāo)準(zhǔn)原則：公認(rèn)、先進(jìn)、可行（國(guó)際、國(guó)內(nèi)專業(yè)學(xué)會(huì)82病例選擇－納入標(biāo)準(zhǔn)符合西醫(yī)病癥和/或中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。西醫(yī)病癥病因、病程、分期、分型、分級(jí)的規(guī)定年齡、性別規(guī)定簽署知情同意書病例選擇－納入標(biāo)準(zhǔn)符合西醫(yī)病癥和/或中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。83病例選擇－排除標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷病癥。和適應(yīng)病癥的伴隨癥狀或合并病癥。如糖尿病合并腎衰等妊娠或哺乳期婦女過敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅幊煞诌^敏者合并心、腦血管，肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者

病例選擇－排除標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷病癥。84病例選擇－病例剔除標(biāo)準(zhǔn)

病例選擇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，符合排除標(biāo)準(zhǔn)。未曾使用試驗(yàn)用藥在隨機(jī)化之后沒有任何數(shù)據(jù)。資料統(tǒng)計(jì)分析前，由統(tǒng)計(jì)人員及主要研究者討論判斷病例是否剔除病例選擇－病例剔除標(biāo)準(zhǔn)病例選擇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，符合排除標(biāo)準(zhǔn)85病例選擇－終止病例標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件者，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)該停止該病例臨床試驗(yàn)者病程中病情加重，或試驗(yàn)中出現(xiàn)了其他影響試驗(yàn)觀察的病證，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)該停止臨床試驗(yàn)者。作無效病例處理臨床試驗(yàn)方案實(shí)施中發(fā)生了嚴(yán)重偏差，如依從性太差等，難以評(píng)價(jià)藥物效應(yīng)受試者在臨床試驗(yàn)過程中不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，向主管醫(yī)生提出退出臨床試驗(yàn)的要求者病例選擇－終止病例標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件者，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)該停86治療方案試驗(yàn)用藥名稱、生產(chǎn)單位、規(guī)格、批號(hào)、儲(chǔ)存條件試驗(yàn)用藥分配方法治療方法藥物保存與回收合并用藥治療方案試驗(yàn)用藥名稱、生產(chǎn)單位、規(guī)格、批號(hào)、儲(chǔ)存條件87治療方案－治療方法基礎(chǔ)或標(biāo)準(zhǔn)治療方案分組治療方案用藥方法、劑量、療程洗脫期（導(dǎo)入期）的規(guī)定隨訪的規(guī)定（隨訪的目的、周期、對(duì)象、指標(biāo)、方式等）治療方案－治療方法基礎(chǔ)或標(biāo)準(zhǔn)治療方案88治療方案－合并用藥如有合并用藥應(yīng)對(duì)合并用藥的類型、用藥條件、記錄等進(jìn)行規(guī)定治療方案－合并用藥如有合并用藥應(yīng)對(duì)合并用藥的類型、用藥條件、89觀察指標(biāo)

一般記錄項(xiàng)目生物學(xué)指標(biāo)診斷指標(biāo)療效指標(biāo)安全性觀察指標(biāo)試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)觀測(cè)時(shí)點(diǎn)觀察指標(biāo)一般記錄項(xiàng)目90觀察指標(biāo)－療效指標(biāo)中間指標(biāo)和終點(diǎn)指標(biāo)單一指標(biāo)和復(fù)合指標(biāo)（量表）主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)。全局評(píng)價(jià)指標(biāo)（客觀指標(biāo)和研究者對(duì)病人病情及其改變總印象綜合起來，設(shè)定療效綜合指標(biāo)）觀察指標(biāo)－療效指標(biāo)中間指標(biāo)和終點(diǎn)指標(biāo)91不良事件的觀察

一般記錄項(xiàng)目生物學(xué)指標(biāo)診斷指標(biāo)療效指標(biāo)安全性觀察指標(biāo)試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)觀測(cè)時(shí)點(diǎn)不良事件的觀察一般記錄項(xiàng)目92療效與安全性評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)療效判定標(biāo)準(zhǔn)：公認(rèn)（提供參考依據(jù)）、合理。疾病療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)療效安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)療效與安全性評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)療效判定標(biāo)準(zhǔn)：公認(rèn)（提供參考依據(jù)）、合93試驗(yàn)的質(zhì)量控制與保證實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)控措施：制定方案中特殊的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和質(zhì)量控制程序，如理化檢查、影像學(xué)檢查等臨床試驗(yàn)前培訓(xùn)：培訓(xùn)內(nèi)容、一致性檢