藥物臨床試驗方案計劃設計蔣萌資料課件

藥物臨床試驗方案設計

南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院

蔣萌

藥物臨床試驗方案設計1臨床試驗分期的概念

有邏輯、有步驟的過程由小到大、由模糊到清晰、由探索到確證相互印證、相互滲透不是一個分割的概念不是一個必需的模式不是一個固定的順序

臨床試驗分期的概念有邏輯、有步驟的過程2ICH對臨床試驗分期的論述人體藥理學療效探索療效確證臨床應用

ICH對臨床試驗分期的論述人體藥理學3人體藥理學-研究目的

評價人體耐受性藥物動力學以及藥效學藥物代謝和藥物相互作用藥物活性

人體藥理學-研究目的評價人體耐受性4人體藥理學-研究類型

耐受性試驗藥動學和/或藥效學試驗藥物相互作用研究人體藥理學-研究類型耐受性試驗5療效探索-研究目的

目標適應癥為后續(xù)研究的給藥方案為療效確證研究的設計、觀察指標、方法學提供依據(jù)療效探索-研究目的目標適應癥6療效探索-研究類型

小范圍的精選人群中進行的相對短期的探索試驗劑量/效應探索試驗

療效探索-研究類型小范圍的精選人群中進行的相對短期的探索試7療效確證-研究目的

療效確定安全性評價受益/風險評估量效關(guān)系確立

療效確證-研究目的療效確定8療效確證-研究類型

擴大的隨機對照的療效確證試驗安全性研究劑量/效應研究死亡率/發(fā)病率研究療效確證-研究類型擴大的隨機對照的療效確證試驗9臨床應用-研究目的

改進對普通人群、特殊人群、和/或特殊環(huán)境中的受益/風險的認識發(fā)現(xiàn)較少見的不良反應改進劑量臨床應用-研究目的改進對普通人群、特殊人群、和/或特殊環(huán)10臨床應用-研究類型

其他治療終點研究安全性評價死亡率/發(fā)病率研究藥物經(jīng)濟學研究臨床應用-研究類型其他治療終點研究11Ⅱ期臨床試驗治療作用初步評價階段目的是初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)研究設計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。Ⅱ期臨床試驗治療作用初步評價階段12Ⅲ期臨床試驗治療作用確證階段目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。Ⅲ期臨床試驗治療作用確證階段13Ⅳ期臨床試驗新藥上市后由申請人進行的應用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應、評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關(guān)系以及改進給藥劑量等。Ⅳ期臨床試驗新藥上市后由申請人進行的應用研究階段。其目的是考14小結(jié)

藥物臨床試驗的各期研究目的不同Ⅱ期臨床試驗為探索性試驗Ⅲ期臨床試驗為驗證性試驗Ⅳ期臨床試驗為臨床應用的再評價小結(jié)藥物臨床試驗的各期研究目的不同15Ⅱ期臨床試驗方案設計Ⅱ期臨床試驗方案設計16研究背景（研究依據(jù)）

研究藥物研制的背景藥物的組方、有效部位或有效成分等適應病癥臨床前藥理和毒理國內(nèi)外臨床研究現(xiàn)狀對人體可能的不良反應、危險性和受益情況研究背景（研究依據(jù)）研究藥物研制的背景17試驗目的目標適應癥：可以設計１～２個適應病癥給藥方案探索：不同的劑量組進行量效評價；或在基礎治療的基線上的試驗藥物的療效評價；或幾種藥物聯(lián)合應用的療效評價等。研究的設計、觀察指標、方法學探索初步的安全性評價試驗目的目標適應癥：可以設計１～２個適應病癥18試驗目的設計存在問題僅根據(jù)臨床前資料確定劑量，依據(jù)不充足探索重點不突出試驗目的設計存在問題僅根據(jù)臨床前資料確定劑量，依據(jù)不充足19設計類型總體設計形式設計類型隨機。盲法對照樣本量設計類型總體設計形式20設計類型－總體設計形式例如分層區(qū)組隨機、雙盲、陽性平行對照、多中心；差異性檢驗（優(yōu)效性、非劣效性）

設計類型－總體設計形式例如分層區(qū)組隨機、雙盲、陽性平行對照、21設計類型－類型平行組設計、交叉設計、析因設計、成組序貫設計設計類型－類型平行組設計、交叉設計、析因設計、成組序貫設計22設計類型－隨機完全隨機化分組、分層隨機分組、配對或配伍隨機分組制定隨機的統(tǒng)計軟件和方法設計類型－隨機完全隨機化分組、分層隨機分組、配對或配伍隨機分23設計類型－盲法單盲（第三方評價）、雙盲（雙盲雙模擬）兩級盲法設計：第一級：兩處理組對應的代號（A、B，或1、2）第二級：A、B，或1、2對應的組別兩級盲底的保存和揭盲條件應急信件的定義和破盲條件等

設計類型－盲法單盲（第三方評價）、雙盲（雙盲雙模擬）24設計類型－對照原則：公認有效（國家標準、以往的研究資料），同類可比（藥物的組成或成分、藥理作用、給藥途徑）選擇對照藥的理由（根據(jù)以往的資料）。安慰劑對照要符合倫理學原則設計類型－對照原則：公認有效（國家標準、以往的研究資料），同25設計類型－樣本量計算：應根據(jù)試驗的主要目標來確定，根據(jù)主要指標進行計算。樣本含量的確定與以下因素有關(guān)，即：主要指標的性質(zhì)（定量指標或定性指標）、臨床上認為有意義的差值、檢驗統(tǒng)計量、檢驗假設、I型和II型錯誤等、20％的脫落率等規(guī)定：《藥品注冊管理辦法》

設計類型－樣本量計算：應根據(jù)試驗的主要目標來確定，根據(jù)主要指26病例選擇

診斷標準納入標準排除標準病例剔除標準終止病例標準終止試驗標準病例選擇診斷標準27病例選擇－診斷標準原則：公認、先進、可行（國際、國內(nèi)專業(yè)學會標準；SFDA、國家中醫(yī)局等權(quán)威機構(gòu)頒布標準；權(quán)威教材；權(quán)威專著）西醫(yī)病癥診斷標準西醫(yī)病癥分期、分型、分級標準中醫(yī)病名標準：無西醫(yī)對應的病癥中醫(yī)證候診斷標準癥狀分級量化標準：權(quán)重、主次；量表；

病例選擇－診斷標準原則：公認、先進、可行（國際、國內(nèi)專業(yè)學會28病例選擇－納入標準符合西醫(yī)病癥和/或中醫(yī)證候診斷標準。西醫(yī)病癥病因、病程、分期、分型、分級的規(guī)定年齡、性別規(guī)定簽署知情同意書病例選擇－納入標準符合西醫(yī)病癥和/或中醫(yī)證候診斷標準。29病例選擇－排除標準鑒別診斷病癥。和適應病癥的伴隨癥狀或合并病癥。如糖尿病合并腎衰等妊娠或哺乳期婦女過敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅幊煞诌^敏者合并心、腦血管，肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病，精神病患者

病例選擇－排除標準鑒別診斷病癥。30病例選擇－病例剔除標準

病例選擇不符合納入標準，符合排除標準。未曾使用試驗用藥在隨機化之后沒有任何數(shù)據(jù)。資料統(tǒng)計分析前，由統(tǒng)計人員及主要研究者討論判斷病例是否剔除病例選擇－病例剔除標準病例選擇不符合納入標準，符合排除標準31病例選擇－終止病例標準出現(xiàn)嚴重不良事件者，根據(jù)醫(yī)生判斷應該停止該病例臨床試驗者病程中病情加重，或試驗中出現(xiàn)了其他影響試驗觀察的病證，根據(jù)醫(yī)生判斷應該停止臨床試驗者。作無效病例處理臨床試驗方案實施中發(fā)生了嚴重偏差，如依從性太差等，難以評價藥物效應受試者在臨床試驗過程中不愿意繼續(xù)進行臨床試驗，向主管醫(yī)生提出退出臨床試驗的要求者病例選擇－終止病例標準出現(xiàn)嚴重不良事件者，根據(jù)醫(yī)生判斷應該停32治療方案試驗用藥名稱、生產(chǎn)單位、規(guī)格、批號、儲存條件試驗用藥分配方法治療方法藥物保存與回收合并用藥治療方案試驗用藥名稱、生產(chǎn)單位、規(guī)格、批號、儲存條件33治療方案－治療方法基礎或標準治療方案分組治療方案用藥方法、劑量、療程洗脫期（導入期）的規(guī)定隨訪的規(guī)定（隨訪的目的、周期、對象、指標、方式等）治療方案－治療方法基礎或標準治療方案34治療方案－合并用藥如有合并用藥應對合并用藥的類型、用藥條件、記錄等進行規(guī)定治療方案－合并用藥如有合并用藥應對合并用藥的類型、用藥條件、35觀察指標

一般記錄項目生物學指標診斷指標療效指標安全性觀察指標試驗評價指標觀測時點觀察指標一般記錄項目36觀察指標－療效指標中間指標和終點指標單一指標和復合指標（量表）主要療效指標和次要療效指標。全局評價指標（客觀指標和研究者對病人病情及其改變總印象綜合起來，設定療效綜合指標）觀察指標－療效指標中間指標和終點指標37不良事件的觀察

一般記錄項目生物學指標診斷指標療效指標安全性觀察指標試驗評價指標觀測時點不良事件的觀察一般記錄項目38療效與安全性評定標準療效判定標準：公認（提供參考依據(jù)）、合理。疾病療效評定標準：證候療效評定標準指標療效安全性評價標準療效與安全性評定標準療效判定標準：公認（提供參考依據(jù)）、合39試驗的質(zhì)量控制與保證實驗室的質(zhì)控措施：制定方案中特殊的標準操作規(guī)程和質(zhì)量控制程序，如理化檢查、影像學檢查等臨床試驗前培訓：培訓內(nèi)容、一致性檢驗等提高受試者依從性的措施質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)：各方職責試驗的質(zhì)量控制與保證實驗室的質(zhì)控措施：制定方案中特殊的標準40數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)記錄CRF審核數(shù)據(jù)庫的建立方法數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)錄入方法數(shù)據(jù)的清理數(shù)據(jù)的盲態(tài)審核數(shù)據(jù)庫鎖定等程序的規(guī)定數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)記錄41統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析計劃書與統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)集的選擇：全分析集、符合方案集、安全集統(tǒng)計分析內(nèi)容統(tǒng)計分析方法統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析計劃書與統(tǒng)計軟件42倫理原則倫理審查受益與風險招募受試者方法受試者的醫(yī)療和保護受試者隱私的保護知情同意的過程倫理原則倫理審查43

總結(jié)與資料保存任務分配，預期進度參考文獻

總結(jié)與資料保存44Ⅲ期臨床試驗方案設計

Ⅲ期臨床試驗方案設計45定義當把論證或確定治療利益作為首要目的時，即Ⅲ期臨床試驗的開始定義當把論證或確定治療利益作為首要目的時，即Ⅲ期臨床試驗的46試驗目的在Ⅱ期研究的基礎上，明確適應病癥、確定給藥方案，篩選觀察指標。明確重點觀察的安全性指標試驗目的在Ⅱ期研究的基礎上，明確適應病癥、確定給藥方案，篩47試驗設計樣本量至少300或根據(jù)統(tǒng)計學要求一般選擇陽性對照。隨機盲法試驗設計樣本量至少300或根據(jù)統(tǒng)計學要求48病例選擇對受試人群范圍擴大。如疾病的不同階段、不同程度的人群；甚至不同年齡的特殊人群等

病例選擇對受試人群范圍擴大。如疾病的不同階段、不同程度的人49治療方法一般情況下，應和臨床給藥方案相同合并用藥的用藥研究預計長期服用的藥物，藥物延期暴露的試驗通常在Ⅲ期進行。治療方法一般情況下，應和臨床給藥方案相同50Ⅳ期臨床試驗方案設計

Ⅳ期臨床試驗方案設計51定義藥物獲準上市后進行的臨床研究定義藥物獲準上市后進行的臨床研究52試驗目的藥物的相互作用療效性的進一步確證（死亡率或發(fā)病率的研究、流行病學研究等）安全性試驗目的藥物的相互作用53試驗設計根據(jù)研究目的可以采用多種設計方法我國規(guī)定至少2000例以上的研究試驗設計根據(jù)研究目的可以采用多種設計方法54藥物臨床試驗方案設計

南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院

蔣萌

藥物臨床試驗方案設計55臨床試驗分期的概念

有邏輯、有步驟的過程由小到大、由模糊到清晰、由探索到確證相互印證、相互滲透不是一個分割的概念不是一個必需的模式不是一個固定的順序

臨床試驗分期的概念有邏輯、有步驟的過程56ICH對臨床試驗分期的論述人體藥理學療效探索療效確證臨床應用

ICH對臨床試驗分期的論述人體藥理學57人體藥理學-研究目的

評價人體耐受性藥物動力學以及藥效學藥物代謝和藥物相互作用藥物活性

人體藥理學-研究目的評價人體耐受性58人體藥理學-研究類型

耐受性試驗藥動學和/或藥效學試驗藥物相互作用研究人體藥理學-研究類型耐受性試驗59療效探索-研究目的

目標適應癥為后續(xù)研究的給藥方案為療效確證研究的設計、觀察指標、方法學提供依據(jù)療效探索-研究目的目標適應癥60療效探索-研究類型

小范圍的精選人群中進行的相對短期的探索試驗劑量/效應探索試驗

療效探索-研究類型小范圍的精選人群中進行的相對短期的探索試61療效確證-研究目的

療效確定安全性評價受益/風險評估量效關(guān)系確立

療效確證-研究目的療效確定62療效確證-研究類型

擴大的隨機對照的療效確證試驗安全性研究劑量/效應研究死亡率/發(fā)病率研究療效確證-研究類型擴大的隨機對照的療效確證試驗63臨床應用-研究目的

改進對普通人群、特殊人群、和/或特殊環(huán)境中的受益/風險的認識發(fā)現(xiàn)較少見的不良反應改進劑量臨床應用-研究目的改進對普通人群、特殊人群、和/或特殊環(huán)64臨床應用-研究類型

其他治療終點研究安全性評價死亡率/發(fā)病率研究藥物經(jīng)濟學研究臨床應用-研究類型其他治療終點研究65Ⅱ期臨床試驗治療作用初步評價階段目的是初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)研究設計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。Ⅱ期臨床試驗治療作用初步評價階段66Ⅲ期臨床試驗治療作用確證階段目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。Ⅲ期臨床試驗治療作用確證階段67Ⅳ期臨床試驗新藥上市后由申請人進行的應用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應、評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關(guān)系以及改進給藥劑量等。Ⅳ期臨床試驗新藥上市后由申請人進行的應用研究階段。其目的是考68小結(jié)

藥物臨床試驗的各期研究目的不同Ⅱ期臨床試驗為探索性試驗Ⅲ期臨床試驗為驗證性試驗Ⅳ期臨床試驗為臨床應用的再評價小結(jié)藥物臨床試驗的各期研究目的不同69Ⅱ期臨床試驗方案設計Ⅱ期臨床試驗方案設計70研究背景（研究依據(jù)）

研究藥物研制的背景藥物的組方、有效部位或有效成分等適應病癥臨床前藥理和毒理國內(nèi)外臨床研究現(xiàn)狀對人體可能的不良反應、危險性和受益情況研究背景（研究依據(jù)）研究藥物研制的背景71試驗目的目標適應癥：可以設計１～２個適應病癥給藥方案探索：不同的劑量組進行量效評價；或在基礎治療的基線上的試驗藥物的療效評價；或幾種藥物聯(lián)合應用的療效評價等。研究的設計、觀察指標、方法學探索初步的安全性評價試驗目的目標適應癥：可以設計１～２個適應病癥72試驗目的設計存在問題僅根據(jù)臨床前資料確定劑量，依據(jù)不充足探索重點不突出試驗目的設計存在問題僅根據(jù)臨床前資料確定劑量，依據(jù)不充足73設計類型總體設計形式設計類型隨機。盲法對照樣本量設計類型總體設計形式74設計類型－總體設計形式例如分層區(qū)組隨機、雙盲、陽性平行對照、多中心；差異性檢驗（優(yōu)效性、非劣效性）

設計類型－總體設計形式例如分層區(qū)組隨機、雙盲、陽性平行對照、75設計類型－類型平行組設計、交叉設計、析因設計、成組序貫設計設計類型－類型平行組設計、交叉設計、析因設計、成組序貫設計76設計類型－隨機完全隨機化分組、分層隨機分組、配對或配伍隨機分組制定隨機的統(tǒng)計軟件和方法設計類型－隨機完全隨機化分組、分層隨機分組、配對或配伍隨機分77設計類型－盲法單盲（第三方評價）、雙盲（雙盲雙模擬）兩級盲法設計：第一級：兩處理組對應的代號（A、B，或1、2）第二級：A、B，或1、2對應的組別兩級盲底的保存和揭盲條件應急信件的定義和破盲條件等

設計類型－盲法單盲（第三方評價）、雙盲（雙盲雙模擬）78設計類型－對照原則：公認有效（國家標準、以往的研究資料），同類可比（藥物的組成或成分、藥理作用、給藥途徑）選擇對照藥的理由（根據(jù)以往的資料）。安慰劑對照要符合倫理學原則設計類型－對照原則：公認有效（國家標準、以往的研究資料），同79設計類型－樣本量計算：應根據(jù)試驗的主要目標來確定，根據(jù)主要指標進行計算。樣本含量的確定與以下因素有關(guān)，即：主要指標的性質(zhì)（定量指標或定性指標）、臨床上認為有意義的差值、檢驗統(tǒng)計量、檢驗假設、I型和II型錯誤等、20％的脫落率等規(guī)定：《藥品注冊管理辦法》

設計類型－樣本量計算：應根據(jù)試驗的主要目標來確定，根據(jù)主要指80病例選擇

診斷標準納入標準排除標準病例剔除標準終止病例標準終止試驗標準病例選擇診斷標準81病例選擇－診斷標準原則：公認、先進、可行（國際、國內(nèi)專業(yè)學會標準；SFDA、國家中醫(yī)局等權(quán)威機構(gòu)頒布標準；權(quán)威教材；權(quán)威專著）西醫(yī)病癥診斷標準西醫(yī)病癥分期、分型、分級標準中醫(yī)病名標準：無西醫(yī)對應的病癥中醫(yī)證候診斷標準癥狀分級量化標準：權(quán)重、主次；量表；

病例選擇－診斷標準原則：公認、先進、可行（國際、國內(nèi)專業(yè)學會82病例選擇－納入標準符合西醫(yī)病癥和/或中醫(yī)證候診斷標準。西醫(yī)病癥病因、病程、分期、分型、分級的規(guī)定年齡、性別規(guī)定簽署知情同意書病例選擇－納入標準符合西醫(yī)病癥和/或中醫(yī)證候診斷標準。83病例選擇－排除標準鑒別診斷病癥。和適應病癥的伴隨癥狀或合并病癥。如糖尿病合并腎衰等妊娠或哺乳期婦女過敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅幊煞诌^敏者合并心、腦血管，肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病，精神病患者

病例選擇－排除標準鑒別診斷病癥。84病例選擇－病例剔除標準

病例選擇不符合納入標準，符合排除標準。未曾使用試驗用藥在隨機化之后沒有任何數(shù)據(jù)。資料統(tǒng)計分析前，由統(tǒng)計人員及主要研究者討論判斷病例是否剔除病例選擇－病例剔除標準病例選擇不符合納入標準，符合排除標準85病例選擇－終止病例標準出現(xiàn)嚴重不良事件者，根據(jù)醫(yī)生判斷應該停止該病例臨床試驗者病程中病情加重，或試驗中出現(xiàn)了其他影響試驗觀察的病證，根據(jù)醫(yī)生判斷應該停止臨床試驗者。作無效病例處理臨床試驗方案實施中發(fā)生了嚴重偏差，如依從性太差等，難以評價藥物效應受試者在臨床試驗過程中不愿意繼續(xù)進行臨床試驗，向主管醫(yī)生提出退出臨床試驗的要求者病例選擇－終止病例標準出現(xiàn)嚴重不良事件者，根據(jù)醫(yī)生判斷應該停86治療方案試驗用藥名稱、生產(chǎn)單位、規(guī)格、批號、儲存條件試驗用藥分配方法治療方法藥物保存與回收合并用藥治療方案試驗用藥名稱、生產(chǎn)單位、規(guī)格、批號、儲存條件87治療方案－治療方法基礎或標準治療方案分組治療方案用藥方法、劑量、療程洗脫期（導入期）的規(guī)定隨訪的規(guī)定（隨訪的目的、周期、對象、指標、方式等）治療方案－治療方法基礎或標準治療方案88治療方案－合并用藥如有合并用藥應對合并用藥的類型、用藥條件、記錄等進行規(guī)定治療方案－合并用藥如有合并用藥應對合并用藥的類型、用藥條件、89觀察指標

一般記錄項目生物學指標診斷指標療效指標安全性觀察指標試驗評價指標觀測時點觀察指標一般記錄項目90觀察指標－療效指標中間指標和終點指標單一指標和復合指標（量表）主要療效指標和次要療效指標。全局評價指標（客觀指標和研究者對病人病情及其改變總印象綜合起來，設定療效綜合指標）觀察指標－療效指標中間指標和終點指標91不良事件的觀察

一般記錄項目生物學指標診斷指標療效指標安全性觀察指標試驗評價指標觀測時點不良事件的觀察一般記錄項目92療效與安全性評定標準療效判定標準：公認（提供參考依據(jù)）、合理。疾病療效評定標準：證候療效評定標準指標療效安全性評價標準療效與安全性評定標準療效判定標準：公認（提供參考依據(jù)）、合93試驗的質(zhì)量控制與保證實驗室的質(zhì)控措施：制定方案中特殊的標準操作規(guī)程和質(zhì)量控制程序，如理化檢查、影像學檢查等臨床試驗前培訓：培訓內(nèi)容、一致性檢