病理生理學(xué)11缺血與再灌注損傷課件

病理生理學(xué)11缺血與再灌注損傷6、露凝無(wú)游氛，天高風(fēng)景澈。7、翩翩新來(lái)燕，雙雙入我廬，先巢故尚在，相將還舊居。8、吁嗟身后名，于我若浮煙。9、陶淵明（約365年—427年），字元亮，（又一說(shuō)名潛，字淵明）號(hào)五柳先生，私謚“靖節(jié)”，東晉末期南朝宋初期詩(shī)人、文學(xué)家、辭賦家、散文家。漢族，東晉潯陽(yáng)柴桑人（今江西九江）。曾做過(guò)幾年小官，后辭官回家，從此隱居，田園生活是陶淵明詩(shī)的主要題材，相關(guān)作品有《飲酒》、《歸園田居》、《桃花源記》、《五柳先生傳》、《歸去來(lái)兮辭》等。10、倚南窗以寄傲，審容膝之易安。病理生理學(xué)11缺血與再灌注損傷病理生理學(xué)11缺血與再灌注損傷6、露凝無(wú)游氛，天高風(fēng)景澈。7、翩翩新來(lái)燕，雙雙入我廬，先巢故尚在，相將還舊居。8、吁嗟身后名，于我若浮煙。9、陶淵明（約365年—427年），字元亮，（又一說(shuō)名潛，字淵明）號(hào)五柳先生，私謚“靖節(jié)”，東晉末期南朝宋初期詩(shī)人、文學(xué)家、辭賦家、散文家。漢族，東晉潯陽(yáng)柴桑人（今江西九江）。曾做過(guò)幾年小官，后辭官回家，從此隱居，田園生活是陶淵明詩(shī)的主要題材，相關(guān)作品有《飲酒》、《歸園田居》、《桃花源記》、《五柳先生傳》、《歸去來(lái)兮辭》等。10、倚南窗以寄傲，審容膝之易安。缺血-再灌注損傷(Ischemia-reperfusioninjury)廣西醫(yī)科大學(xué)病理生理教研室缺血器官在恢復(fù)血液灌注后缺血性損傷進(jìn)一步加重的現(xiàn)象，稱(chēng)為缺血－再灌注損傷(ischemia-reperfusioninjury)。概念：病理生理學(xué)11缺血與再灌注損傷6、露凝無(wú)游氛，天高風(fēng)景澈。病1病理生理學(xué)11缺血與再灌注損傷課件2病理生理學(xué)11缺血與再灌注損傷課件3病理生理學(xué)11缺血與再灌注損傷課件4病理生理學(xué)11缺血與再灌注損傷課件5缺血-再灌注損傷的現(xiàn)象

氧反常

（oxygenparadox）用低氧溶液灌注組織器官或在缺氧條件下培養(yǎng)細(xì)胞一定時(shí)間后，再恢復(fù)正常氧供應(yīng)→組織及細(xì)胞的損傷不僅未能恢復(fù)，反而更趨嚴(yán)重。鈣反常

（calciumparadox）預(yù)先用無(wú)鈣液短暫灌流后，恢復(fù)正常含鈣溶液灌流，導(dǎo)致細(xì)胞外Ca2+大量?jī)?nèi)流而引起細(xì)胞損傷進(jìn)一步加重象。。pH反常

（pHparadox）缺血-再灌時(shí)，迅速糾正缺血組織的酸中毒，→反而會(huì)加重缺血-再灌注損傷。缺血-再灌注損傷的現(xiàn)象氧反常6第二節(jié)缺血-再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制三、微血管損傷和白細(xì)胞的作用

二、鈣超載一、自由基的作用第二節(jié)缺血-再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制三、微血管損傷和白細(xì)胞7（－）自由基的概念與類(lèi)型概念：

自由基（freeradical）是指在外層電子軌道上含有單個(gè)不配對(duì)電子的原子、原子團(tuán)和分子的總稱(chēng)。

類(lèi)型：1．氧自由基(O2.、OH

·)2.脂性自由基(L

·、LO

·、LOO

·)3．其它如氯自由基（Cl

·

）、甲基自由基（CH3·）和一氧化氮等。一、自由基的作用（－）自由基的概念與類(lèi)型一、自由基的作用8O2H2O2OHH2OO2e-e-+2H+e-+H+e-+H+H2O●活性氧生成反應(yīng)式O2H2O2OHH2OO2e-e-+2H+e-+H+e-9

（二）氧自由基生成↑的機(jī)制1、黃嘌呤氧化酶的形成↑2、中性粒細(xì)胞3、線粒體4、兒茶酚胺的自身氧化（二）氧自由基生成↑的機(jī)制1、黃嘌呤氧化酶的形成↑2、中性10ATP→ADP→↓↓↓AMP腺嘌呤核苷次黃嘌呤核苷次黃嘌呤黃嘌呤脫氫酶(XD)黃嘌呤氧化酶(XO)黃嘌呤+O2+H2O2O2XOO2+H2O2+尿酸OH缺血期再灌注期O2●●●

1、黃嘌呤氧化酶的形成↑Ca2+Ca2+依賴(lài)性蛋白酶ATP→ADP→↓↓↓AMP腺嘌呤核苷次黃嘌呤核苷11PMN吞噬↑：

O2氧自由基↑殺滅病原微生物組織缺血趨化因子(C3、白三烯等）PMN↑再灌注

氧自由基↑↑正常NADPHNADH

氧化酶O2細(xì)胞損傷

2、中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)或氧爆發(fā)PMN吞噬↑：O2氧自由基↑殺滅病原組織缺血趨化因子P12缺血缺氧ATP↓線粒體內(nèi)Ca2+↑線粒體功能受損氧自由基↑3、線粒體細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)功能失調(diào)再灌注O2+SOD↓缺血缺氧ATP↓線粒體內(nèi)Ca2+↑線粒體功能受損氧自由基↑134、兒茶酚胺的自身氧化缺血缺氧兒茶酚胺調(diào)節(jié)作用氧化產(chǎn)物氧自由基再灌注O2+4、兒茶酚胺的自身氧化缺血缺氧兒茶酚胺調(diào)節(jié)作用氧化產(chǎn)物氧14

（三）自由基的損傷作用

膜脂質(zhì)過(guò)氧化（lipidperoxidation）↑①破壞膜的正常結(jié)構(gòu)②間接抑制膜蛋白功能③促進(jìn)自由基及其它生物活性物質(zhì)生成④減少ATP生成蛋白質(zhì)功能抑制破壞核酸及染色體（三）自由基的損傷作用膜脂質(zhì)過(guò)氧化（lipid15(1)破壞膜的正常結(jié)構(gòu)膜脂質(zhì)過(guò)氧化膜不飽和脂肪酸不飽和脂肪酸/蛋白質(zhì)比例失調(diào)膜液態(tài)性流動(dòng)性膜通透性Ca2+內(nèi)流1.膜脂質(zhì)過(guò)氧化作用增強(qiáng)(enhancedlipidperoxidationofmembrane)(1)破壞膜的正常結(jié)構(gòu)膜脂質(zhì)膜不飽和不飽和脂肪酸/膜液態(tài)性16(2)間接抑制膜蛋白功能膜脂質(zhì)之間交聯(lián)(-)鈣泵、鈉泵Na2+/Ca2+交換蛋白胞內(nèi)Na2+、Ca2+鈣超載、細(xì)胞腫脹(2)間接抑制膜蛋白功能膜脂質(zhì)之間交聯(lián)(-)鈣泵、鈉泵胞內(nèi)17(3)促進(jìn)自由基及其它生物活性物質(zhì)生成膜脂質(zhì)過(guò)氧化磷脂酶C磷脂酶D膜磷脂分解花生四烯酸脂氧合酶白三烯過(guò)氧化物環(huán)氧合酶前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物OH.TXA2PG自由基(+)(4)減少ATP生成(3)促進(jìn)自由基及其它生物活性物質(zhì)生成膜脂質(zhì)磷脂酶C膜磷脂18病理生理學(xué)11缺血與再灌注損傷課件19核酸堿基的羥化，DNA的斷裂染色體的斷裂3.引起DNA斷裂和染色體畸變

(DNAdisruptionandchromosomeaberration)二硫鍵形成蛋白質(zhì)交聯(lián)脂質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)

脂質(zhì)-脂質(zhì)交聯(lián)

蛋白質(zhì)-膠原交聯(lián)二聚體，大聚合物2.導(dǎo)致蛋白質(zhì)變性和酶活性降低(proteindenaturalizationanddecreasedactivityofenzymes)核酸堿基的羥化，DNA的斷裂3.引起DNA斷裂和染色體畸變20病理生理學(xué)11缺血與再灌注損傷課件21病理生理學(xué)11缺血與再灌注損傷課件22二、鈣超載

各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)鈣含量異?！?dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象稱(chēng)為鈣超載（calciumoverload）二、鈣超載各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)鈣含量異23病理生理學(xué)11缺血與再灌注損傷課件24（－）細(xì)胞內(nèi)鈣超載的機(jī)制

1．Na+／Ca2+交換異常（l）細(xì)胞內(nèi)高Na+對(duì)Na+／Ca2+交換蛋白的直接激活（2）細(xì)胞內(nèi)高H+對(duì)Na+／Ca2+交換蛋白的間接激活（3）蛋白激酶C（PKC）活化對(duì)Na+／Ca2+交換蛋白的間接激活（－）細(xì)胞內(nèi)鈣超載的機(jī)制1．Na+／Ca2+交換異常25細(xì)胞內(nèi)高Na+對(duì)Na+／Ca2+交換蛋白的直接激活缺血細(xì)胞內(nèi)ATP↓鈉泵活性↓細(xì)胞內(nèi)Na+↑缺血-再灌注激活鈉泵、Na+/Ca2+交換蛋白

Na+向外轉(zhuǎn)運(yùn)↑，Ca2+運(yùn)入細(xì)胞↑。細(xì)胞重新獲得氧、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)+細(xì)胞內(nèi)高Na+對(duì)Na+／Ca2+交換蛋白的直接激活缺血細(xì)26細(xì)胞內(nèi)高H+對(duì)Na+／Ca2+交換蛋白的間接激活缺血缺血-再灌注無(wú)氧代謝H+生成↑組織間液、細(xì)胞內(nèi)pH↓↓組織間液H+↓↓，而細(xì)胞內(nèi)H+仍很高跨膜H+濃度梯度差激活Na+/H+交換蛋白H+外流↑、Na+內(nèi)流↑

繼發(fā)性激活Na+/Ca2+交換蛋白Ca2+內(nèi)流↑鈣超載細(xì)胞內(nèi)高H+對(duì)Na+／Ca2+交換蛋白的間接激活缺血缺血27GqPLCα1Ca2+Ca2+IP3DGPKCH+3Na+Ca2+Na+肌絲肌漿網(wǎng)去甲腎上腺素PIP2蛋白激酶C對(duì)Na+/Ca2+交換蛋白的間接激活示意圖GqPLCα1Ca2+Ca2+IP3DGPKCH+3Na+C28（2）線粒體及肌漿網(wǎng)膜損傷2．生物膜損傷（l）細(xì)胞膜損傷通透性↑；離子分布異常。（2）線粒體及肌漿網(wǎng)膜損傷2．生物膜損傷（l）細(xì)胞膜損傷29線粒體及肌漿網(wǎng)膜損傷缺血-再灌注自由基損傷、膜磷脂分解肌漿網(wǎng)膜損傷鈣泵功能抑制肌漿網(wǎng)攝鈣↓胞漿鈣濃度↑線粒體膜損傷ATP生成↓細(xì)胞膜、肌漿網(wǎng)鈣泵能量供應(yīng)不足線粒體及肌漿網(wǎng)膜損傷缺血-再灌注自由基損傷、膜磷脂分解肌漿網(wǎng)301.線粒體功能障礙線粒體攝Ca2+消耗ATP磷酸鈣↓抑制氧化磷酸化2.激活磷脂酶Ca2+(+)ATP磷脂酶膜磷脂分解膜受損花生四烯酸、溶血磷脂(二)鈣超載引起缺血－再灌注損傷的機(jī)制(Mechanismofischemia-reperfusioninjuryinducedbycalciumoverload)1.線粒體功能障礙線粒體消耗ATP抑制氧化2.激活磷脂酶Ca313.致心肌心律失常Na+-Ca2+交換Ca2+入致一過(guò)性?xún)?nèi)向離子流遲后除極4.促進(jìn)氧自由基生成Ca2+(+)Ca2+依賴(lài)性蛋白酶(XD→XO)5.肌原纖維過(guò)度收縮胞內(nèi)Ca2+收縮再灌注H+H+對(duì)心肌收縮的抑制3.致心肌心律失常Na+-Ca2+Ca2+入致一遲后除極4.32三、微血管損傷和白細(xì)胞的作用

研究表明

用除去白細(xì)胞的血液進(jìn)行再灌注，可以防

止水腫和減輕再灌注損傷，反之再灌注損傷加

重，用補(bǔ)體抑制藥降低補(bǔ)體，減少白細(xì)胞浸潤(rùn)，可減輕組織損傷。因此，白細(xì)胞在缺血/再灌注損傷中的作用日益受到重視。三、微血管損傷和白細(xì)胞的作用

研究表明33

（一）再灌注時(shí)白細(xì)胞激活機(jī)制1、再灌注時(shí)可使細(xì)胞膜磷脂降解釋放促大量趨化因子，如白三烯（LTs）、血小板活化因子（PAF）、補(bǔ)體和激肽等。2、激活中性粒細(xì)胞可釋放具有趨化作用的炎癥介質(zhì)，如白三烯。3、再灌注時(shí)中性粒細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)粘附分子增加，加劇了缺血組織內(nèi)白細(xì)胞聚集和激活。（一）再灌注時(shí)白細(xì)胞激活機(jī)制34（二）血管內(nèi)皮細(xì)胞與中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的

缺血-再灌注損傷

1、微血管損傷

（l）微血管血液流變學(xué)改變微血管血流阻塞（2）微血管口徑的改變口徑變小（3）微血管通透性↑

無(wú)復(fù)流現(xiàn)象（no-reflowphenomenon）是指組織缺血后，重新恢復(fù)血流，部分缺血區(qū)并不能得到充分的血液灌流。（二）血管內(nèi)皮細(xì)胞與中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的

35無(wú)復(fù)流現(xiàn)象示意圖無(wú)復(fù)流現(xiàn)象示意圖36激活的血管內(nèi)皮細(xì)胞與中性粒細(xì)胞釋放的大量生物活性物質(zhì)，不但可改變自身的結(jié)構(gòu)和功能，而且使周?chē)M織細(xì)胞受到損傷。2、細(xì)胞損傷激活的血管內(nèi)皮細(xì)胞與中性粒細(xì)胞釋放的大量生物活性物質(zhì)37（一）心功能變化第三節(jié)缺血-再灌注損傷時(shí)機(jī)體的功能及代謝變化2、心肌舒縮功能↓一、心臟缺血-再灌注損傷的變化1、缺血-再灌注性心律失常（一）心功能變化第三節(jié)缺血-再灌注損傷時(shí)機(jī)體的功能及38機(jī)制：自由基↑、鈣超載、ATP↓、纖顫閾值↓、電解質(zhì)紊亂。1、心律失常（室速、室顫）影響因素：缺血時(shí)間、缺血心肌的數(shù)量、缺血的程度、再灌注血流的速度、電解質(zhì)紊亂等。機(jī)制：自由基↑、鈣超載、ATP↓、纖顫閾值↓392．心肌舒縮功能↓表現(xiàn)為：心輸出量↓，心室內(nèi)壓最大變化速率(±dp/dtmax)↓，左室舒張末期壓力（LVEDP）↑，出現(xiàn)心肌頓抑(myocardialstunning)。2．心肌舒縮功能↓表現(xiàn)為：心輸出量↓，心室內(nèi)壓40心肌頓抑（myocardialstunning）

定義：心肌缺血-再灌注，血流已恢復(fù)或基本恢復(fù)正常后，一定時(shí)間內(nèi)心肌出現(xiàn)可逆性收縮功能↓的現(xiàn)象。

機(jī)制：自由基生成↑、鈣超載。心肌頓抑（myocardialstunning）定義：41可逆性缺血-再灌注損傷胞漿Na+超載Na+/Ca2

+交換↑脂質(zhì)過(guò)氧化蛋白質(zhì)及酶失活O2H2O2OH肌漿網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白↓質(zhì)膜通透性↑離子泵活性↓線粒體損傷收縮蛋白損傷鈣超載ATP生成↓Ca2

+敏感性↓心肌收縮功能↓心肌頓抑的發(fā)生機(jī)制可逆性缺血-再灌注損傷胞漿Na+超載Na+/Ca2+交換↑42（二）心肌代謝變化

缺血期心肌ATP及磷酸肌酸含量↓，ADP、AMP及其降解產(chǎn)物含量↑。

再灌注后心肌ATP及磷酸肌酸↓↓，ADP、AMP及其降解產(chǎn)物↓。自由基、鈣超載→線粒體損傷血流沖洗（二）心肌代謝變化缺血期心肌ATP及磷酸肌酸43（三）心肌超微結(jié)構(gòu)的變化

表現(xiàn)為：細(xì)胞膜破壞，線粒體腫脹、嵴斷裂、溶解、空泡形成，基質(zhì)內(nèi)致密顆?！?，肌原纖維斷裂、節(jié)段性溶解，出現(xiàn)收縮帶，心肌出血、壞死。（三）心肌超微結(jié)構(gòu)的變化表現(xiàn)為：細(xì)胞膜破壞，線粒體44二、腦缺血-再灌注損傷的變化（－）腦缺血-再灌注損傷時(shí)細(xì)胞代謝的變化ATP、CP、Gs、糖原↓乳酸↑↑c(diǎn)AMP↑c(diǎn)GMP↓病理性慢波缺血再灌注cAMP↑↑c(diǎn)GMP↓↓病理性慢波加重興奮性神經(jīng)遞質(zhì)↓抑制性神經(jīng)遞質(zhì)↑二、腦缺血-再灌注損傷的變化（－）腦缺血-再灌注損傷時(shí)細(xì)45（二）腦缺血-再灌注損傷時(shí)組織學(xué)變化最明顯的組織學(xué)變化是：腦水腫及腦細(xì)胞壞死。脂質(zhì)過(guò)氧化→膜結(jié)構(gòu)破壞；鈉泵功能障礙。（二）腦缺血-再灌注損傷時(shí)組織學(xué)變化最明顯的組織學(xué)變化是：46三、其它器官缺血-再灌注損傷的變化

腸：粘膜功能障礙與損傷：腸管cap.通透性↑↑→間質(zhì)性水腫→上皮與絨毛分離、壞死、固有層破損、出血及潰瘍。

腎：以急性腎小管壞死最為嚴(yán)重，可導(dǎo)致急性腎功能衰竭或腎移植失敗。

表現(xiàn)：線粒體高度腫脹、變形、嵴減少，排列紊亂，甚至崩解，空泡形成等。血清肌酐↑↑。

骨骼?。杭∪馕⒀芎图?xì)胞損傷，自由基生成↑，脂質(zhì)過(guò)氧化↑。三、其它器官缺血-再灌注損傷的變化腸：粘膜功能障礙與47一、減輕缺血性損傷，控制再灌注條件二、改善缺血組織的代謝三、清除自由基（一）低分子清除劑：

1、存在于細(xì)胞脂質(zhì)部分的自由基清除劑：維生素E、A

2、存在于細(xì)胞內(nèi)外水相中的自由基清除劑：GSH、NADPH（二）酶性清除劑：CAT、SODO2.↓四、減輕鈣超載

2H2O22H2O+O2五、其它：細(xì)胞保護(hù)劑、腺苷…第四節(jié)防治缺血-再灌注損傷的病理生理基礎(chǔ)磷酸己糖、ATP、細(xì)胞色素C、氫醌一、減輕缺血性損傷，控制再灌注條件第四節(jié)防治缺血-再灌注48減輕缺血性損傷盡早恢復(fù)血流，多次短暫缺血預(yù)處理缺血預(yù)處理（ischeminpreconditioning，IPC）預(yù)先反復(fù)短暫缺血再灌注可以提高心肌組織對(duì)隨后持續(xù)缺血的耐受性，其保護(hù)作用包括縮小缺血再灌注（ischemin/reperfusion，I/R）后心肌梗死范圍、減少惡性心律失常發(fā)生和促進(jìn)心臟功能恢復(fù)等。概念：減輕缺血性損傷盡早恢復(fù)血流，多次短暫缺血預(yù)處理缺血預(yù)處理（i49再灌注條件的控制低壓、低流、低溫、低PH、低鈉及低鈣液灌注避免因灌注氧和液體量↑↑→自由基過(guò)量生成，組織水腫。組織代謝率↓→耗氧量↓、代謝產(chǎn)物聚集↓。細(xì)胞內(nèi)液堿化↓→磷脂酶和蛋白酶對(duì)細(xì)胞的分解↓；Na+/H+交換的過(guò)度激活↓。心肌內(nèi)鈉積聚↓、細(xì)胞腫脹↓。鈣超載所致的細(xì)胞損傷↓。再灌注條件的控制低壓、低流、低溫、低PH、低鈉及低鈣液灌注50病理生理學(xué)11缺血與再灌注損傷課件5131、只有永遠(yuǎn)躺在泥坑里的人，才不會(huì)再掉進(jìn)坑里。——黑格爾

32、希望的燈一旦熄滅，生活剎那間變成了一片黑暗。——普列姆昌德

33、希望是人生的乳母?！撇卟?/p>

34、形成天才的決定因素應(yīng)該是勤奮?！?/p>

35、學(xué)到很多東西的訣竅，就是一下子不要學(xué)很多?！蹇?1、只有永遠(yuǎn)躺在泥坑里的人，才不會(huì)再掉進(jìn)坑里52病理生理學(xué)11缺血與再灌注損傷6、露凝無(wú)游氛，天高風(fēng)景澈。7、翩翩新來(lái)燕，雙雙入我廬，先巢故尚在，相將還舊居。8、吁嗟身后名，于我若浮煙。9、陶淵明（約365年—427年），字元亮，（又一說(shuō)名潛，字淵明）號(hào)五柳先生，私謚“靖節(jié)”，東晉末期南朝宋初期詩(shī)人、文學(xué)家、辭賦家、散文家。漢族，東晉潯陽(yáng)柴桑人（今江西九江）。曾做過(guò)幾年小官，后辭官回家，從此隱居，田園生活是陶淵明詩(shī)的主要題材，相關(guān)作品有《飲酒》、《歸園田居》、《桃花源記》、《五柳先生傳》、《歸去來(lái)兮辭》等。10、倚南窗以寄傲，審容膝之易安。病理生理學(xué)11缺血與再灌注損傷病理生理學(xué)11缺血與再灌注損傷6、露凝無(wú)游氛，天高風(fēng)景澈。7、翩翩新來(lái)燕，雙雙入我廬，先巢故尚在，相將還舊居。8、吁嗟身后名，于我若浮煙。9、陶淵明（約365年—427年），字元亮，（又一說(shuō)名潛，字淵明）號(hào)五柳先生，私謚“靖節(jié)”，東晉末期南朝宋初期詩(shī)人、文學(xué)家、辭賦家、散文家。漢族，東晉潯陽(yáng)柴桑人（今江西九江）。曾做過(guò)幾年小官，后辭官回家，從此隱居，田園生活是陶淵明詩(shī)的主要題材，相關(guān)作品有《飲酒》、《歸園田居》、《桃花源記》、《五柳先生傳》、《歸去來(lái)兮辭》等。10、倚南窗以寄傲，審容膝之易安。缺血-再灌注損傷(Ischemia-reperfusioninjury)廣西醫(yī)科大學(xué)病理生理教研室缺血器官在恢復(fù)血液灌注后缺血性損傷進(jìn)一步加重的現(xiàn)象，稱(chēng)為缺血－再灌注損傷(ischemia-reperfusioninjury)。概念：病理生理學(xué)11缺血與再灌注損傷6、露凝無(wú)游氛，天高風(fēng)景澈。病53病理生理學(xué)11缺血與再灌注損傷課件54病理生理學(xué)11缺血與再灌注損傷課件55病理生理學(xué)11缺血與再灌注損傷課件56病理生理學(xué)11缺血與再灌注損傷課件57缺血-再灌注損傷的現(xiàn)象

氧反常

（oxygenparadox）用低氧溶液灌注組織器官或在缺氧條件下培養(yǎng)細(xì)胞一定時(shí)間后，再恢復(fù)正常氧供應(yīng)→組織及細(xì)胞的損傷不僅未能恢復(fù)，反而更趨嚴(yán)重。鈣反常

（calciumparadox）預(yù)先用無(wú)鈣液短暫灌流后，恢復(fù)正常含鈣溶液灌流，導(dǎo)致細(xì)胞外Ca2+大量?jī)?nèi)流而引起細(xì)胞損傷進(jìn)一步加重象。。pH反常

（pHparadox）缺血-再灌時(shí)，迅速糾正缺血組織的酸中毒，→反而會(huì)加重缺血-再灌注損傷。缺血-再灌注損傷的現(xiàn)象氧反常58第二節(jié)缺血-再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制三、微血管損傷和白細(xì)胞的作用

二、鈣超載一、自由基的作用第二節(jié)缺血-再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制三、微血管損傷和白細(xì)胞59（－）自由基的概念與類(lèi)型概念：

自由基（freeradical）是指在外層電子軌道上含有單個(gè)不配對(duì)電子的原子、原子團(tuán)和分子的總稱(chēng)。

類(lèi)型：1．氧自由基(O2.、OH

·)2.脂性自由基(L

·、LO

·、LOO

·)3．其它如氯自由基（Cl

·

）、甲基自由基（CH3·）和一氧化氮等。一、自由基的作用（－）自由基的概念與類(lèi)型一、自由基的作用60O2H2O2OHH2OO2e-e-+2H+e-+H+e-+H+H2O●活性氧生成反應(yīng)式O2H2O2OHH2OO2e-e-+2H+e-+H+e-61

（二）氧自由基生成↑的機(jī)制1、黃嘌呤氧化酶的形成↑2、中性粒細(xì)胞3、線粒體4、兒茶酚胺的自身氧化（二）氧自由基生成↑的機(jī)制1、黃嘌呤氧化酶的形成↑2、中性62ATP→ADP→↓↓↓AMP腺嘌呤核苷次黃嘌呤核苷次黃嘌呤黃嘌呤脫氫酶(XD)黃嘌呤氧化酶(XO)黃嘌呤+O2+H2O2O2XOO2+H2O2+尿酸OH缺血期再灌注期O2●●●

1、黃嘌呤氧化酶的形成↑Ca2+Ca2+依賴(lài)性蛋白酶ATP→ADP→↓↓↓AMP腺嘌呤核苷次黃嘌呤核苷63PMN吞噬↑：

O2氧自由基↑殺滅病原微生物組織缺血趨化因子(C3、白三烯等）PMN↑再灌注

氧自由基↑↑正常NADPHNADH

氧化酶O2細(xì)胞損傷

2、中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)或氧爆發(fā)PMN吞噬↑：O2氧自由基↑殺滅病原組織缺血趨化因子P64缺血缺氧ATP↓線粒體內(nèi)Ca2+↑線粒體功能受損氧自由基↑3、線粒體細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)功能失調(diào)再灌注O2+SOD↓缺血缺氧ATP↓線粒體內(nèi)Ca2+↑線粒體功能受損氧自由基↑654、兒茶酚胺的自身氧化缺血缺氧兒茶酚胺調(diào)節(jié)作用氧化產(chǎn)物氧自由基再灌注O2+4、兒茶酚胺的自身氧化缺血缺氧兒茶酚胺調(diào)節(jié)作用氧化產(chǎn)物氧66

（三）自由基的損傷作用

膜脂質(zhì)過(guò)氧化（lipidperoxidation）↑①破壞膜的正常結(jié)構(gòu)②間接抑制膜蛋白功能③促進(jìn)自由基及其它生物活性物質(zhì)生成④減少ATP生成蛋白質(zhì)功能抑制破壞核酸及染色體（三）自由基的損傷作用膜脂質(zhì)過(guò)氧化（lipid67(1)破壞膜的正常結(jié)構(gòu)膜脂質(zhì)過(guò)氧化膜不飽和脂肪酸不飽和脂肪酸/蛋白質(zhì)比例失調(diào)膜液態(tài)性流動(dòng)性膜通透性Ca2+內(nèi)流1.膜脂質(zhì)過(guò)氧化作用增強(qiáng)(enhancedlipidperoxidationofmembrane)(1)破壞膜的正常結(jié)構(gòu)膜脂質(zhì)膜不飽和不飽和脂肪酸/膜液態(tài)性68(2)間接抑制膜蛋白功能膜脂質(zhì)之間交聯(lián)(-)鈣泵、鈉泵Na2+/Ca2+交換蛋白胞內(nèi)Na2+、Ca2+鈣超載、細(xì)胞腫脹(2)間接抑制膜蛋白功能膜脂質(zhì)之間交聯(lián)(-)鈣泵、鈉泵胞內(nèi)69(3)促進(jìn)自由基及其它生物活性物質(zhì)生成膜脂質(zhì)過(guò)氧化磷脂酶C磷脂酶D膜磷脂分解花生四烯酸脂氧合酶白三烯過(guò)氧化物環(huán)氧合酶前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物OH.TXA2PG自由基(+)(4)減少ATP生成(3)促進(jìn)自由基及其它生物活性物質(zhì)生成膜脂質(zhì)磷脂酶C膜磷脂70病理生理學(xué)11缺血與再灌注損傷課件71核酸堿基的羥化，DNA的斷裂染色體的斷裂3.引起DNA斷裂和染色體畸變

(DNAdisruptionandchromosomeaberration)二硫鍵形成蛋白質(zhì)交聯(lián)脂質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)

脂質(zhì)-脂質(zhì)交聯(lián)

蛋白質(zhì)-膠原交聯(lián)二聚體，大聚合物2.導(dǎo)致蛋白質(zhì)變性和酶活性降低(proteindenaturalizationanddecreasedactivityofenzymes)核酸堿基的羥化，DNA的斷裂3.引起DNA斷裂和染色體畸變72病理生理學(xué)11缺血與再灌注損傷課件73病理生理學(xué)11缺血與再灌注損傷課件74二、鈣超載

各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)鈣含量異?！?dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象稱(chēng)為鈣超載（calciumoverload）二、鈣超載各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)鈣含量異75病理生理學(xué)11缺血與再灌注損傷課件76（－）細(xì)胞內(nèi)鈣超載的機(jī)制

1．Na+／Ca2+交換異常（l）細(xì)胞內(nèi)高Na+對(duì)Na+／Ca2+交換蛋白的直接激活（2）細(xì)胞內(nèi)高H+對(duì)Na+／Ca2+交換蛋白的間接激活（3）蛋白激酶C（PKC）活化對(duì)Na+／Ca2+交換蛋白的間接激活（－）細(xì)胞內(nèi)鈣超載的機(jī)制1．Na+／Ca2+交換異常77細(xì)胞內(nèi)高Na+對(duì)Na+／Ca2+交換蛋白的直接激活缺血細(xì)胞內(nèi)ATP↓鈉泵活性↓細(xì)胞內(nèi)Na+↑缺血-再灌注激活鈉泵、Na+/Ca2+交換蛋白

Na+向外轉(zhuǎn)運(yùn)↑，Ca2+運(yùn)入細(xì)胞↑。細(xì)胞重新獲得氧、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)+細(xì)胞內(nèi)高Na+對(duì)Na+／Ca2+交換蛋白的直接激活缺血細(xì)78細(xì)胞內(nèi)高H+對(duì)Na+／Ca2+交換蛋白的間接激活缺血缺血-再灌注無(wú)氧代謝H+生成↑組織間液、細(xì)胞內(nèi)pH↓↓組織間液H+↓↓，而細(xì)胞內(nèi)H+仍很高跨膜H+濃度梯度差激活Na+/H+交換蛋白H+外流↑、Na+內(nèi)流↑

繼發(fā)性激活Na+/Ca2+交換蛋白Ca2+內(nèi)流↑鈣超載細(xì)胞內(nèi)高H+對(duì)Na+／Ca2+交換蛋白的間接激活缺血缺血79GqPLCα1Ca2+Ca2+IP3DGPKCH+3Na+Ca2+Na+肌絲肌漿網(wǎng)去甲腎上腺素PIP2蛋白激酶C對(duì)Na+/Ca2+交換蛋白的間接激活示意圖GqPLCα1Ca2+Ca2+IP3DGPKCH+3Na+C80（2）線粒體及肌漿網(wǎng)膜損傷2．生物膜損傷（l）細(xì)胞膜損傷通透性↑；離子分布異常。（2）線粒體及肌漿網(wǎng)膜損傷2．生物膜損傷（l）細(xì)胞膜損傷81線粒體及肌漿網(wǎng)膜損傷缺血-再灌注自由基損傷、膜磷脂分解肌漿網(wǎng)膜損傷鈣泵功能抑制肌漿網(wǎng)攝鈣↓胞漿鈣濃度↑線粒體膜損傷ATP生成↓細(xì)胞膜、肌漿網(wǎng)鈣泵能量供應(yīng)不足線粒體及肌漿網(wǎng)膜損傷缺血-再灌注自由基損傷、膜磷脂分解肌漿網(wǎng)821.線粒體功能障礙線粒體攝Ca2+消耗ATP磷酸鈣↓抑制氧化磷酸化2.激活磷脂酶Ca2+(+)ATP磷脂酶膜磷脂分解膜受損花生四烯酸、溶血磷脂(二)鈣超載引起缺血－再灌注損傷的機(jī)制(Mechanismofischemia-reperfusioninjuryinducedbycalciumoverload)1.線粒體功能障礙線粒體消耗ATP抑制氧化2.激活磷脂酶Ca833.致心肌心律失常Na+-Ca2+交換Ca2+入致一過(guò)性?xún)?nèi)向離子流遲后除極4.促進(jìn)氧自由基生成Ca2+(+)Ca2+依賴(lài)性蛋白酶(XD→XO)5.肌原纖維過(guò)度收縮胞內(nèi)Ca2+收縮再灌注H+H+對(duì)心肌收縮的抑制3.致心肌心律失常Na+-Ca2+Ca2+入致一遲后除極4.84三、微血管損傷和白細(xì)胞的作用

研究表明

用除去白細(xì)胞的血液進(jìn)行再灌注，可以防

止水腫和減輕再灌注損傷，反之再灌注損傷加

重，用補(bǔ)體抑制藥降低補(bǔ)體，減少白細(xì)胞浸潤(rùn)，可減輕組織損傷。因此，白細(xì)胞在缺血/再灌注損傷中的作用日益受到重視。三、微血管損傷和白細(xì)胞的作用

研究表明85

（一）再灌注時(shí)白細(xì)胞激活機(jī)制1、再灌注時(shí)可使細(xì)胞膜磷脂降解釋放促大量趨化因子，如白三烯（LTs）、血小板活化因子（PAF）、補(bǔ)體和激肽等。2、激活中性粒細(xì)胞可釋放具有趨化作用的炎癥介質(zhì)，如白三烯。3、再灌注時(shí)中性粒細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)粘附分子增加，加劇了缺血組織內(nèi)白細(xì)胞聚集和激活。（一）再灌注時(shí)白細(xì)胞激活機(jī)制86（二）血管內(nèi)皮細(xì)胞與中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的

缺血-再灌注損傷

1、微血管損傷

（l）微血管血液流變學(xué)改變微血管血流阻塞（2）微血管口徑的改變口徑變小（3）微血管通透性↑

無(wú)復(fù)流現(xiàn)象（no-reflowphenomenon）是指組織缺血后，重新恢復(fù)血流，部分缺血區(qū)并不能得到充分的血液灌流。（二）血管內(nèi)皮細(xì)胞與中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的

87無(wú)復(fù)流現(xiàn)象示意圖無(wú)復(fù)流現(xiàn)象示意圖88激活的血管內(nèi)皮細(xì)胞與中性粒細(xì)胞釋放的大量生物活性物質(zhì)，不但可改變自身的結(jié)構(gòu)和功能，而且使周?chē)M織細(xì)胞受到損傷。2、細(xì)胞損傷激活的血管內(nèi)皮細(xì)胞與中性粒細(xì)胞釋放的大量生物活性物質(zhì)89（一）心功能變化第三節(jié)缺血-再灌注損傷時(shí)機(jī)體的功能及代謝變化2、心肌舒縮功能↓一、心臟缺血-再灌注損傷的變化1、缺血-再灌注性心律失常（一）心功能變化第三節(jié)缺血-再灌注損傷時(shí)機(jī)體的功能及90機(jī)制：自由基↑、鈣超載、ATP↓、纖顫閾值↓、電解質(zhì)紊亂。1、心律失常（室速、室顫）影響因素：缺血時(shí)間、缺血心肌的數(shù)量、缺血的程度、再灌注血流的速度、電解質(zhì)紊亂等。機(jī)制：自由基↑、鈣超載、ATP↓、纖顫閾值↓912．心肌舒縮功能↓表現(xiàn)為：心輸出量↓，心室內(nèi)壓最大變化速率(±dp/dtmax)↓，左室舒張末期壓力（LVEDP）↑，出現(xiàn)心肌頓抑(myocardialstunning)。2．心肌舒縮功能↓表現(xiàn)為：心輸出量↓，心室內(nèi)壓92心肌頓抑（myocardialstunning）

定義：心肌缺血-再灌注，血流已恢復(fù)或基本恢復(fù)正常后，一定時(shí)間內(nèi)心肌出現(xiàn)可逆性收縮功能↓的現(xiàn)象。

機(jī)制：自由基生成↑、鈣超載。心肌頓抑（myocardialstunning）定義：93可逆性缺血-再灌注損傷胞漿Na+超載Na+/Ca2

+交換↑脂質(zhì)過(guò)氧化蛋白質(zhì)及酶失活O2H2O2OH肌漿網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白↓質(zhì)膜通透性↑離子泵活性↓線粒體損傷收縮蛋白損傷鈣超載ATP生成↓Ca2

+敏感性↓心肌收縮功能↓心肌頓抑的發(fā)生機(jī)制可逆性缺血-再灌注損傷胞漿Na+超載Na+/Ca2+交換↑94（二）心肌代謝變化

缺血期心肌ATP及磷酸肌酸含量↓，ADP、AMP及其降解產(chǎn)物含量↑。

再灌注后心肌ATP及磷酸肌酸↓↓，ADP、AMP及其降解產(chǎn)物↓。自由基、鈣超載→線粒體損傷血流沖洗（二）心肌代謝變化缺血期心肌ATP及磷酸肌酸95（三）心肌超微結(jié)構(gòu)的變化

表現(xiàn)為：細(xì)胞