抗癲癇藥和抗驚厥藥

抗癲癇藥和

抗驚厥藥

溫州醫(yī)學(xué)院藥理教研室2目的要求1、掌握各類(lèi)癲癇的選藥；2、熟悉硫酸鎂抗驚厥時(shí)的使用方法；第一節(jié)抗癲癇藥先天性腦病

后天性腦外傷

腦部感染

顱腦腫瘤

腦血管病等遺傳4

類(lèi)型

1局限性發(fā)作:僅限于一側(cè)大腦的某一部分,表現(xiàn)大腦局部功能紊亂癥狀(1)單純局限性發(fā)作:局灶性癲癇(或局限性發(fā)作),只表現(xiàn)為局部肢體運(yùn)動(dòng)或感覺(jué)障礙,發(fā)作不超過(guò)1分鐘,意識(shí)多不受影響;(2)復(fù)雜局限性發(fā)作:精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作,相當(dāng)于顳葉癲癇,主要表現(xiàn)為陣發(fā)性精神失常,伴有意識(shí)障礙,發(fā)作持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短不一。2全身性發(fā)作:異常放電累及全腦,意識(shí)喪失。

(1)強(qiáng)直陣攣性發(fā)作:又稱(chēng)大發(fā)作。病人突然意識(shí)喪失,摔到在地,口吐白沫,牙關(guān)緊閉,四肢抽搐,出現(xiàn)全身肌肉強(qiáng)直性痙攣,約20秒后轉(zhuǎn)入陣攣,持續(xù)數(shù)分鐘。如發(fā)作頻繁,間歇期短,患者持續(xù)昏迷,則稱(chēng)為癲癇持續(xù)狀態(tài)。

(2)失神性發(fā)作:即小發(fā)作,以突然神志喪失為主要表現(xiàn),持續(xù)5～30秒鐘,不出現(xiàn)抽搐,清醒后對(duì)發(fā)作無(wú)記憶。(3)肌陣攣性發(fā)作:突然、短暫、快速的肌肉收縮,可遍及全身,也可局限于面部、軀干或四肢。

癲癇機(jī)理局部腦組織異常放電，向周?chē)M織擴(kuò)散離子通道的過(guò)度開(kāi)放和關(guān)閉鈉離子通道苯妥因鈉，拉莫三嗪，卡馬西平鈣離子通道乙琥胺，氟桂利嗪鉀離子通道GABA受體有關(guān)苯二氮卓類(lèi)，苯巴比妥類(lèi)，托吡酯興奮性神經(jīng)遞質(zhì)過(guò)度釋放或抑制遞質(zhì)減少1908合成，發(fā)現(xiàn)能有效對(duì)抗貓電刺激引起的驚厥，1938用于臨床

。[作用及用途]

1.抗癲癇:

除失神小發(fā)作外各型有效,大發(fā)作及局限發(fā)作(首選),癲癇持續(xù)狀態(tài)(iv)

2.治療中樞疼痛綜合征:

用于三叉神經(jīng)痛,舌咽神經(jīng)痛,坐骨神經(jīng)痛等.

3.抗心律失常藥：阻滯Na+、Ca2+通道，自律性、傳導(dǎo)性下降,強(qiáng)心苷類(lèi)中毒所致室性心律失常首選。

苯妥英鈉(大侖丁,Dilantin)[作用機(jī)制]膜穩(wěn)定作用:抑制高頻放電的發(fā)生及其向正常組織的擴(kuò)散。(1)抑制強(qiáng)直后增強(qiáng)(PTP),阻止異常放電的擴(kuò)散在突觸前末梢受到一串強(qiáng)直性刺激后在突觸后神經(jīng)元上產(chǎn)生的突觸后電位增強(qiáng)，其持續(xù)時(shí)間可延長(zhǎng)60s。強(qiáng)直性刺激→突觸前神經(jīng)元內(nèi)Ca2+積累→突觸前末梢持續(xù)釋放神經(jīng)遞質(zhì)→突觸后電位增強(qiáng)

實(shí)驗(yàn)裝置時(shí)間(分),ＥＰＳＰ幅度(mv)前后（2）阻斷離子通道:①阻斷電壓依賴(lài)性Na+通道：延長(zhǎng)Na+通道復(fù)活的時(shí)間，具有頻率依賴(lài)性。②阻斷電壓依賴(lài)性Ca2+通道：L型和N型有效，T型無(wú)效（故對(duì)失神小發(fā)作無(wú)效）。失神發(fā)作與丘腦和新皮層的尖波放電有關(guān)。丘腦每秒3次的棘波由T型Ca2+通道的電流活動(dòng)引起。（3）抑抑制制鈣鈣調(diào)調(diào)素素激激酶酶：：Ca2+的第第二二信信使使作作用用是是通通過(guò)過(guò)Ca2+-鈣結(jié)結(jié)合合蛋蛋白白(鈣調(diào)調(diào)素素)–靶酶酶(鈣調(diào)調(diào)素素依依賴(lài)賴(lài)性性激激酶酶)介導(dǎo)導(dǎo)的的。。鈣調(diào)調(diào)素素（（calmodulin，CaM）由由單單一一肽肽鏈鏈構(gòu)構(gòu)成成，，具具有有四四個(gè)個(gè)鈣鈣離離子子結(jié)結(jié)合合部部位位。。結(jié)結(jié)合合鈣鈣離離子子發(fā)發(fā)生生構(gòu)構(gòu)象象改改變變，，可可激激活活鈣鈣調(diào)調(diào)素素依依賴(lài)賴(lài)性性激激酶酶（（CaM-Kinase）。。減少谷氨酸等興奮性遞質(zhì)的釋放抑制鈣調(diào)素激酶抑制Ca2+引起的突觸前膜的磷酸化抑制Ca2+引起的突觸后膜的磷酸化減弱受體激動(dòng)引起的去極化反應(yīng)(4)其他他機(jī)機(jī)制制：：（（了了解解））較大大濃濃度度時(shí)時(shí)抑抑制制K+外流流,降低低膜膜興興奮奮性性；；增強(qiáng)強(qiáng)GABA的作作用用，，GABA攝取取↓,受體體↑。1.強(qiáng)堿堿性性(口服服/靜脈脈注注射射)?？诳诜淮未谓o給藥藥達(dá)達(dá)峰峰時(shí)時(shí)間間4-12小時(shí)時(shí)，，連連續(xù)續(xù)給給藥藥6~10天達(dá)達(dá)穩(wěn)穩(wěn)態(tài)態(tài)血血濃濃，，起效效慢慢。用于于癲癇癇持持續(xù)續(xù)狀狀態(tài)態(tài)須靜脈脈注注射射。先用用苯苯巴巴比比妥妥（（起起效效快快））———慢慢慢停停用用———苯妥妥英英鈉鈉（（起起效效慢慢））2.個(gè)體體差差異異大大：：3.非線線性性動(dòng)動(dòng)力力學(xué)學(xué)消消除除：：低于于10μμg/ml時(shí)，，按按一一級(jí)級(jí)動(dòng)動(dòng)力力學(xué)學(xué)消消除除，，血血漿漿t1/2約6～24小時(shí)時(shí)；；高高于于此此濃濃度度時(shí)時(shí)，，則則按按零零級(jí)級(jí)動(dòng)動(dòng)力力學(xué)學(xué)消消除除，，血血漿漿t1/2可延延長(zhǎng)長(zhǎng)至至20～60小時(shí)時(shí)。。有有效效濃濃度度為為10-20μμg/ml?！倔w內(nèi)內(nèi)過(guò)過(guò)程程】劑量量個(gè)個(gè)體體化化[不良良反反應(yīng)應(yīng)]刺激激性性較較強(qiáng)強(qiáng)，，口口服服有有胃胃腸腸道道刺刺激激反反應(yīng)應(yīng),靜注可致靜靜脈炎。1.與劑量有關(guān)關(guān)的毒性反反應(yīng)：10μg/ml時(shí)可有效地地控制大發(fā)發(fā)作；20μg/ml左右則可出出現(xiàn)毒性反反應(yīng)。治療癲痛持持續(xù)狀態(tài)時(shí)時(shí)靜注過(guò)快快可引起心心律失常，，血壓下降降?？诜^(guò)量引引起急性中中毒時(shí)主要要影響小腦腦-前庭功功能，表現(xiàn)現(xiàn)為眩暈、、共濟(jì)失調(diào)調(diào)和眼球震震顫等，嚴(yán)嚴(yán)重者出現(xiàn)現(xiàn)小腦萎縮縮。20μg/ml眼球震顫30μg/ml共濟(jì)失調(diào)，，40μg/ml精神錯(cuò)亂，，50μg/ml時(shí)以上出現(xiàn)現(xiàn)嚴(yán)重昏睡睡以至昏迷迷。2.慢性性毒性反應(yīng)應(yīng)：齒齦增生20%，多見(jiàn)于于青少年；外周神經(jīng)炎炎30%；低鈣血癥，，軟骨癥和和佝僂??；巨幼細(xì)胞性性貧血；偶見(jiàn)精神異異常、男性乳房增增大、多毛癥、淋巴結(jié)腫大大。3.過(guò)敏敏反應(yīng)2%-5%：皮膚瘙癢癢、皮疹、粒細(xì)胞缺缺乏、血小小板減少、、再生障礙礙性貧血等等。偶見(jiàn)肝肝臟損害。。罕見(jiàn)而嚴(yán)重重。4.致畸畸反應(yīng)：小頭癥、智智能障礙、、斜視、眼眼距過(guò)寬、、腭裂等，被稱(chēng)稱(chēng)為“胎兒妥因綜綜合征”。[藥物相互作作用]1.藥酶誘導(dǎo)劑劑，加速許許多藥物的的代謝：激激素，避孕孕藥。2.降低卡馬西平血濃度。3.忌飲酒、濃濃茶、咖啡啡、味精。。可與牛奶奶同服減輕輕胃腸道刺刺激。[作用與用途途]阻斷Na+通道;增強(qiáng)GABA的功能.1.抗癲癇:單純局限性性發(fā)作、大大發(fā)作的首首選藥物之之一。對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性性發(fā)作療效效好，對(duì)小發(fā)作作為療效差。。2.抗燥狂\抗抑郁作用用:對(duì)癲癇并發(fā)發(fā)的精神癥狀，以及鋰鹽鹽無(wú)效的躁躁狂、抑郁郁癥也有效效。3.中樞性疼痛痛綜合癥（（三叉神經(jīng)經(jīng)痛和舌咽咽神經(jīng)痛））:療效優(yōu)于苯苯妥英鈉。。（最初用于治治療三叉神神經(jīng)痛，1974年美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于抗癲癇治療。）卡馬西平(酰胺咪嗪)[體內(nèi)過(guò)程]1.口服后后吸收緩慢慢且不規(guī)則則，達(dá)峰時(shí)間差異大大（2-4h、4-8h、24h），有效血藥濃濃度為4-10μg/ml，血漿蛋白結(jié)結(jié)合率為75%-80%。個(gè)體差異大大.2.代謝謝產(chǎn)物10，11-環(huán)氧氧卡馬西平平仍有抗癲癇作用，肝細(xì)胞色色素P450同工酶CYP3A4參與這一轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化（口服服避孕藥亦亦經(jīng)此酶轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化）。3.藥酶誘導(dǎo)劑劑，誘導(dǎo)CYP2C、CYP3A、UDP-葡萄糖醛酸酸轉(zhuǎn)移酶的的產(chǎn)生。[不良反應(yīng)應(yīng)]1.常見(jiàn)的的不良反應(yīng)應(yīng)有:眩暈，視力模糊糊，復(fù)視，共濟(jì)失調(diào)；惡心嘔吐；水腫；皮疹。不需中斷治治療，一周周左右逐漸漸消退。大劑量引起起房室傳導(dǎo)導(dǎo)阻滯。2.少見(jiàn)而而嚴(yán)重的不不良反應(yīng)有有骨髓抑制(再生障礙性性貧血1/20萬(wàn)、粒細(xì)胞缺缺乏、血小小板減少)；肝脾損害等。3.致畸。苯巴比妥（（魯米那））1.除小發(fā)作外外都有效。。通常用于于大發(fā)作和和癲癇持續(xù)續(xù)狀態(tài)（戊戊巴比妥鈉鈉）。但鎮(zhèn)靜作用明明顯，不作作為首選。2.機(jī)制①與GABA受體上的一個(gè)變構(gòu)構(gòu)調(diào)節(jié)單位位結(jié)合，延長(zhǎng)Cl-通道開(kāi)放的的時(shí)間，加加強(qiáng)GABA的效應(yīng)。高濃度有擬擬GABA作用。②阻斷突觸觸前膜Ca2+的攝取，減減少Ca2+依賴(lài)性的神神經(jīng)遞質(zhì)(NE，ACh和谷氨酸等)的釋放放。③在較高濃度度時(shí)也可阻阻斷Na+和Ca2+(L和N型)通道。。3.不良反應(yīng)：：鎮(zhèn)靜、兒兒童行為影影響（激動(dòng)動(dòng)、多動(dòng)癥癥）、皮疹疹，新生兒兒出血（VitK），巨幼紅紅細(xì)胞貧血血（葉酸）），骨軟化化（VitD），致畸。。撲米酮（primidone）中間代謝產(chǎn)產(chǎn)物有苯巴巴比妥、苯苯乙基丙二二酰胺，三三者都具抗抗癲癇活性性。臨床主主要用于不不能耐受苯苯妥英鈉或或苯巴比妥妥的大發(fā)作作，對(duì)小發(fā)發(fā)作無(wú)效。。乙琥胺抑制丘腦T型鈣通道，，只對(duì)失神小發(fā)作作有效。對(duì)其其他類(lèi)型癲癲癇無(wú)效。。副作用較少少。胃腸道反應(yīng)應(yīng)；中樞神經(jīng)系系統(tǒng)癥狀（焦慮、抑郁郁、短暫的的意識(shí)喪失失、攻擊行行為、多動(dòng)動(dòng)、精神不不集中和幻幻聽(tīng)等）；偶見(jiàn)嚴(yán)重再再障致死。丙戊酸鈉廣譜，對(duì)各型癲癲癇有效。。大發(fā)作，，部分性發(fā)發(fā)作，各種種失神發(fā)作作及肌陣攣攣性發(fā)作。。多用于其其他藥物未未能控制的的頑固性癲癲癇。失神小發(fā)作作：優(yōu)于乙琥琥胺，但肝肝毒性大；；大發(fā)作：不不及苯妥英英鈉和卡馬馬西平；復(fù)雜部分性性發(fā)作：似似卡馬西平平；非典型小發(fā)發(fā)作：不及及氯硝西泮泮。[作用與應(yīng)用用][機(jī)制]1.抑制Na+通道，減弱弱T型Ca2+電流，抑制制起源于丘丘腦的3Hz異常放電。。2.抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶和琥珀酸半醛脫氫酶，減少GABA代謝；提高谷氨酸脫羧酶活性性，增加GABA生成；增加腦內(nèi)GABA含量。并能提高突突觸后膜對(duì)對(duì)GABA的反應(yīng)性，，從而增強(qiáng)強(qiáng)GABA能神經(jīng)突觸觸后抑制作作用。GLU谷氨酸脫羧羧酶（GAD）GABAGABA轉(zhuǎn)氨酶（GABAT）琥珀酸半醛醛（SSA）琥珀酸琥珀酸半醛醛脫氫酶（（SSADH）[不良反應(yīng)]消化系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系系統(tǒng)癥狀。。肝損害，主要表現(xiàn)現(xiàn)為天門(mén)冬冬氨酸氨基基轉(zhuǎn)移酶升升高。12歲以以下兒童多多藥合用易易發(fā)生致死死性肝損害害。[藥物相互作作用]提高苯妥英英鈉、苯巴巴比妥、氯氯硝西泮和和乙琥胺的的血藥濃度度；苯妥英英鈉、苯巴巴比妥和卡卡馬西平降降低丙戊酸酸鈉濃度。。1.地西泮是控控制癲癇持持續(xù)狀態(tài)的的首選藥之之一。靜脈注射射見(jiàn)效快，，安全性較較大。2.硝西泮：對(duì)對(duì)肌陣攣性性癲癇、不不典型小發(fā)發(fā)作和嬰兒兒痙攣有較較好療效。。3.氯硝西泮：：失神小發(fā)發(fā)作、肌陣陣攣發(fā)作、、嬰兒痙攣攣和不典型型小發(fā)作為為佳。苯二氮卓類(lèi)類(lèi)新型抗癲癇癇藥物氟桂利嗪:鈣通道拮抗抗劑,阻斷L型和T型通道；阻阻斷鈉通道道。對(duì)局限性發(fā)發(fā)作和大發(fā)發(fā)作效果好好。半衰期長(zhǎng)，，19-22日。常見(jiàn)不良反反應(yīng)是困倦倦和體重增增加。托吡酯1.新型（1995年）、廣譜譜、強(qiáng)效。。輔助治療療。2.抑制鈉通道道；加強(qiáng)GABA效應(yīng)；阻斷斷NMDA受體3.單純部分性性發(fā)作；復(fù)復(fù)雜部分性性發(fā)作；大大發(fā)作。兒兒童難治性性癲癇（Lennox-Gastaut綜合癥）療療效較好。。4.中樞神經(jīng)系系統(tǒng)不良反反應(yīng)：頭暈暈，共濟(jì)失失調(diào)，注意意力損害。。過(guò)敏反應(yīng)應(yīng)。5.較少影響其其他抗癲癇癇藥的血藥藥濃度。增增加苯妥英英鈉濃度；；苯妥英鈉鈉和卡馬西西平降低托托吡酯濃度度?？拱d癇藥物物應(yīng)用的一一般原則臨床用藥原原則根據(jù)發(fā)作類(lèi)類(lèi)型選藥全身性發(fā)作作苯苯妥因鈉、、丙戊酸鈉鈉、卡馬西西平、苯巴巴比妥失神性小發(fā)發(fā)作首首選乙琥琥胺、次選選氯硝西泮泮、或丙戊戊酸鈉單純部分性性發(fā)作首選選卡馬西平平復(fù)雜部分發(fā)發(fā)作苯苯妥因鈉卡卡馬西平平肌陣攣發(fā)作作首選丙戊戊酸鈉嬰兒痙攣癥癥氯硝西西泮持續(xù)狀態(tài)地地西西泮二、長(zhǎng)期、、規(guī)律用藥藥抗癲癇病藥藥物治療，，目前仍是是一種對(duì)癥癥治療，用用藥時(shí)可控控制癥狀，，停藥后癥癥狀復(fù)發(fā)，，甚至惡化化，導(dǎo)致癲癲癇持續(xù)狀狀態(tài)。一般般說(shuō)，大發(fā)發(fā)作減藥過(guò)過(guò)程至少需需要1年，失神性性發(fā)作6個(gè)月，有少少數(shù)病人需需終身用藥藥，要長(zhǎng)期期規(guī)律服藥藥，以保證證有效藥物物濃度。三、劑量個(gè)個(gè)體化抗癲癇藥物物的有效劑劑量個(gè)體差差異很大，，一般先由由小量開(kāi)始始，逐漸加加量，直至至完全控制制發(fā)作而無(wú)無(wú)毒性反應(yīng)應(yīng)為止。在在急診情況況下，開(kāi)始始可用負(fù)荷荷量。由于于許多抗癲癲癇藥需要要連用數(shù)日日才能達(dá)穩(wěn)穩(wěn)態(tài)血濃，，故增量不不宜太急。。根據(jù)血藥藥濃度和臨臨床指征每每隔1周調(diào)整一次次劑量。四、關(guān)于停停藥換藥癲癇治療過(guò)過(guò)程中，不不宜隨便更更換藥物，，如因藥物物毒副作用用需更換時(shí)時(shí)，應(yīng)采取取逐