細(xì)胞周期-課件

1疾病的細(xì)胞功能異常

(Cellulardysfunctionindiseases)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院陳瑩瑩病理生理學(xué)1疾病的細(xì)胞功能異常

(Cellulardysfunct2細(xì)胞增殖細(xì)胞分化細(xì)胞凋亡生死增殖通過有絲分裂，達(dá)到細(xì)胞數(shù)量增加、組織和器官增大及個體生長分化通過細(xì)胞形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能的特化，實(shí)現(xiàn)表型差異、組織和器官的功能及個體成熟凋亡體內(nèi)外生理或病理因素激活細(xì)胞內(nèi)死亡程序，導(dǎo)致細(xì)胞主動死亡2細(xì)胞增殖細(xì)胞分化細(xì)胞凋亡生死增殖通過有絲分裂，達(dá)到細(xì)胞數(shù)量疾病的細(xì)胞機(jī)制：細(xì)胞“生”的過程和/或“死”的過程的失控細(xì)胞增殖異常細(xì)胞分化異常細(xì)胞凋亡異常3疾病的細(xì)胞機(jī)制：細(xì)胞“生”的過程和/或“死”的過程的失控3第一節(jié)細(xì)胞增殖異常

(Abnormalcellproliferation)細(xì)胞增殖：細(xì)胞分裂和再生的過程細(xì)胞生長→DNA復(fù)制→細(xì)胞分裂細(xì)胞周期4第一節(jié)細(xì)胞增殖異常(Abnormalcellpro5一、細(xì)胞周期（Cellcycle）的概述定義：增殖細(xì)胞從一次有絲分裂結(jié)束到下一次有絲分裂的結(jié)束所經(jīng)歷的時期和順序變化分期G1期(firstgapphase,DNA合成前期)S期（syntheticphase,DNA合成期）M期（mitoticphase,有絲分裂期）G2期（secondgapphase,DNA合成后期）5一、細(xì)胞周期（Cellcycle）的概述定義：增殖細(xì)胞從Interphase

Prophase

Prometaphase

Metaphase

Telophase

Cytokinesis

MitosisAnaphase

InterphaseProphasePrometapha7特點(diǎn)單向性：G1→S→G2→M階段性：細(xì)胞周期停滯（cellcyclearrest）檢查點(diǎn)（checkpoint）：細(xì)胞內(nèi)存在的監(jiān)控機(jī)制，只有通過檢查點(diǎn)的檢查，細(xì)胞才能進(jìn)入下一個時相微環(huán)境影響7特點(diǎn)8人體細(xì)胞的分類周期性細(xì)胞（Cyclingcells）：表皮細(xì)胞、骨髓干細(xì)胞、生殖細(xì)胞等G0期細(xì)胞（G0cells）：肝細(xì)胞、腎細(xì)胞終端分化細(xì)胞（Terminallydifferentiatedcells）：神經(jīng)細(xì)胞、心肌細(xì)胞8人體細(xì)胞的分類9二、細(xì)胞周期的調(diào)控（RegulationofCellCycle）自身調(diào)控（Self-control）周期蛋白（Cyclin）周期素依賴性蛋白激酶（Cyclindependentkinase,CDK）檢查點(diǎn)（checkpoint）細(xì)胞外信號（Extracellularsignals）9二、細(xì)胞周期的調(diào)控（RegulationofCell101、周期蛋白（Cyclin）cyclinA、B1-2、C、D1-3、E、F、G1-2、H、I、K、T1-2作用：活化CDK，使不同底物磷酸化而實(shí)現(xiàn)對細(xì)胞周期不同時相的推進(jìn)和轉(zhuǎn)換作用結(jié)構(gòu)：周期蛋白框（cyclinbox）PSTAIREcyclinCDKCyclin/CDKCombineCyclinboxCyclinCatalyticsubnuitRegulatorysubunitCDK101、周期蛋白（Cyclin）PSTAIREcyclin111112周期蛋白的降解：通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)進(jìn)行降解M期周期蛋白：降解盒（destructionbox）G1期周期蛋白：PESTsite12周期蛋白的降解：通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)進(jìn)行降解13Ubiquitin-activatingenzymeE1（泛素激活酶）Ubiquitin-conjugatingenzymeE2（泛素結(jié)合酶）Ubiquitin-proteinligaseE3（泛素連接酶）降解第一步:泛素結(jié)合（UbiquitinConjugation）13Ubiquitin-activatingenzyme14降解第二步:泛素化蛋白被蛋白酶體（proteasome）水解14降解第二步:泛素化蛋白被蛋白酶體（proteasome152、周期素依賴性蛋白激酶（Cyclindependentkinase,CDK）絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，CDK1~9作用：CDK與不同cyclin結(jié)合后活化，調(diào)控細(xì)胞周期152、周期素依賴性蛋白激酶（Cyclindependen16主要底物--視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（Retinoblastomaprotein，Rb)抑癌蛋白(tumorsuppressorprotein)Rb家族包括Rbprotein、p107和p130三種調(diào)節(jié)細(xì)胞從G1→S期的轉(zhuǎn)變：RB-E2Fpathway16主要底物--視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（Retinoblasto171718CDK活性的調(diào)控(1)周期蛋白(2)磷酸化和去磷酸化的調(diào)節(jié)CDK1的激活需要Thr14和Tyr15去磷酸化和Thr161的磷酸化Wee1激酶Cdc25CDK活化激酶（CDK-activatingkinase,CAK）18CDK活性的調(diào)控CDK1的激活需要Thr14和Tyr1519(3)CDK抑制因子（cyclindependentkinaseinhibitor,CDI/CKI）

INK4（inhibitorsofkinase4）家族成員：p16INK4A,p15INK4B,p18INK4C,p19INK4D主要抑制CDK4、CDK6CIP(Cdkinhibitoryprotein)/KIP(kinaseinhibitoryprotein)家族成員：p21Cip1,p27Kip1,andp57Kip2主要抑制CDK219(3)CDK抑制因子（cyclindependen20p21一種廣泛作用的CDI與PCNA（proliferatingcellnuclearantigen）結(jié)合，直接抑制DNA的合成中介了在p53蛋白的細(xì)胞周期DNA損傷檢查點(diǎn)的調(diào)控20p2121（4）癌基因和抑癌基因（OncogenandTumorsuppressorgene）癌基因：src，ras，sis，myc，myb抑癌基因：Rb、p5321（4）癌基因和抑癌基因（OncogenandTumo223、細(xì)胞周期檢查點(diǎn)（Checkpoint）DNA損傷檢查點(diǎn)(DNAdamagecheckpoint)：G1/S交界處DNA復(fù)制檢查點(diǎn)：S/G2交界處紡錘體組裝檢查點(diǎn)(Spindleassemblycheckpoint):G2/M交界處223、細(xì)胞周期檢查點(diǎn)（Checkpoint）DNA損傷檢23G1/S檢測點(diǎn)檢測主要通過腫瘤抑制蛋白p53分子完成23G1/S檢測點(diǎn)檢測主要通過腫瘤抑制蛋白p53分子完成24Cdc25被認(rèn)為是G2/M期檢查點(diǎn)反應(yīng)的主要效應(yīng)子24Cdc25被認(rèn)為是G2/M期檢查點(diǎn)反應(yīng)的主要效應(yīng)子2525264、細(xì)胞外信號對細(xì)胞周期的調(diào)控264、細(xì)胞外信號對細(xì)胞周期的調(diào)控27（1）增殖信號：大多數(shù)肽類生長因子Ras/Raf/ERK途徑是必需的27（1）增殖信號：大多數(shù)肽類生長因子28（2）抑制信號：TGF-β，細(xì)胞的微環(huán)境28（2）抑制信號：TGF-β，細(xì)胞的微環(huán)境29細(xì)胞周期的驅(qū)動失控（Cyclin、CDK和CDI表達(dá)異常）監(jiān)控（檢查）機(jī)制受損三、細(xì)胞周期調(diào)控異常（Dysregulationofcellcycle）細(xì)胞增殖異常與相關(guān)疾病增殖過度 增殖分化異常惡性腫瘤、前列腺肥大 糖尿病腎病銀屑病、原發(fā)性血小板增多癥 神經(jīng)退行性疾病家族性紅細(xì)胞增多癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 再生障礙性貧血

肝肺腎纖維化、腎小管間質(zhì)性病變動脈粥樣硬化29細(xì)胞周期的驅(qū)動失控（Cyclin、CDK和CDI表達(dá)異常301、惡性腫瘤:生物學(xué)特征是惡性增殖（1）周期蛋白異常與cyclin（D、E）過量表達(dá)有密切的關(guān)系CyclinD1（bcl-1）：295個氨基酸，由染色體11q13上的CCND1基因編碼Amplification(基因擴(kuò)增)Translocation(染色體易位)如t(11:14)(q13:q32)Inversion(染色體倒位)如inv(11)(p15：q13)301、惡性腫瘤:生物學(xué)特征是惡性增殖（1）周期蛋白異常Am31（2）CDK增多

CDK4和CDK6過表達(dá)（3）CDI表達(dá)不足和突變p16蛋白失活p16InK4基因缺失p16InK4基因突變

p16InK4基因CpG島高度甲基化p21、P27蛋白失活31（2）CDK增多32（4）細(xì)胞周期監(jiān)控機(jī)制受損G1/S交界處失察：p53突變或丟失G2/M交界處失察

32（4）細(xì)胞周期監(jiān)控機(jī)制受損332、銀屑病臨床表現(xiàn)：皮膚出現(xiàn)大小不等、境界清楚的紅斑鱗屑性斑塊，上覆大量干燥的銀白色鱗屑原因：表皮細(xì)胞過度增生機(jī)制：表皮生長因子受體的增加、cAMP水平下降332、銀屑病臨床表現(xiàn)：皮膚出現(xiàn)大小不等、境界清楚的紅斑鱗屑343、原發(fā)性血小板增多癥（primarythrobocythemia）臨床特征：出血傾向及血栓形成機(jī)制：骨髓巨核細(xì)胞過度增殖，外周血血小板持續(xù)明顯增多病因：與X染色體遺傳有關(guān)，血小板生成抑制因子TGF-1減少、血液微環(huán)境中輔助細(xì)胞的缺乏等。343、原發(fā)性血小板增多癥（primarythroboc第二節(jié)細(xì)胞分化異常（AbnormalCellDifferentiation）一、細(xì)胞分化的概述

定義：指在細(xì)胞增殖時，子代細(xì)胞在形態(tài)、結(jié)構(gòu)和生理功能上產(chǎn)生差異的過程受精卵：全能性→多能性→單能性→成熟定型干細(xì)胞（stemcell）35第二節(jié)細(xì)胞分化異常（AbnormalCellDiff36細(xì)胞分化的結(jié)果時間上的分化空間上的分化36細(xì)胞分化的結(jié)果37人體干細(xì)胞分類全能干細(xì)胞：胚胎干細(xì)胞多能干細(xì)胞：骨髓造血干細(xì)胞定向干細(xì)胞：精原細(xì)胞、紅細(xì)胞系、白細(xì)胞系等

37人體干細(xì)胞分類38細(xì)胞分化特點(diǎn)穩(wěn)定性全能性選擇性細(xì)胞分化條件的可逆性SkincellsReprogramintoESlikeiPScells2007年11月，美國和日本科學(xué)家分別宣布獨(dú)立發(fā)現(xiàn)將普通皮膚細(xì)胞誘導(dǎo)成為具備類似胚胎干細(xì)胞的功能，即為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（inducedpluripotentstemcells,iPScells）38細(xì)胞分化特點(diǎn)SkincellsReprogramin39二、細(xì)胞分化機(jī)制“決定”先于分化細(xì)胞決定（determination）是指細(xì)胞內(nèi)某些基因永久地關(guān)閉，而另一些基因順序表達(dá)，具備向某一特定方向分化的能力細(xì)胞質(zhì)在決定細(xì)胞差別中作用細(xì)胞間相互作用微環(huán)境：niche（壁龕）39二、細(xì)胞分化機(jī)制“決定”先于分化40三、細(xì)胞分化的調(diào)控基因水平的調(diào)控管家基因（housekeepinggenes）：是編碼維持細(xì)胞基本生命活動所必須的結(jié)構(gòu)和功能蛋白的基因組織專一基因表達(dá)轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控：調(diào)節(jié)蛋白（轉(zhuǎn)錄因子）對專一基因的啟動子和增強(qiáng)子進(jìn)行調(diào)控轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控：對mRNA前體的處理和加工翻譯與翻譯后水平調(diào)控細(xì)胞外因素調(diào)控40三、細(xì)胞分化的調(diào)控基因水平的調(diào)控41四、細(xì)胞分化異常（AbnormalCellDifferentiation

）1、腫瘤惡性腫瘤細(xì)胞分化的特點(diǎn)低分化去分化（dedifferentiation）或反分化(retrodifferentiation)趨異性分化（divergentdifferentiation）：腫瘤細(xì)胞分化程度和分化方向的差異性41四、細(xì)胞分化異常（AbnormalCellDiff42惡性腫瘤細(xì)胞異常分化的機(jī)制細(xì)胞的增殖和分化脫耦聯(lián)基因表達(dá)時空上失調(diào)特異性基因表達(dá)受到抑制胚胎性基因重現(xiàn)表達(dá)癌基因和抑癌基因的協(xié)同失衡

42惡性腫瘤細(xì)胞異常分化的機(jī)制432、肺纖維化（Pulmonaryfibrosis）肺間質(zhì)纖維化肺血管損傷釋放的纖維蛋白酶，促進(jìn)成肌纖維細(xì)胞向膠原細(xì)胞分化3、肥胖癥（Morbidobesity）脂肪細(xì)胞體積增大，分化異常前脂肪細(xì)胞大量向脂肪細(xì)胞分化，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞數(shù)量增加432、肺纖維化（Pulmonaryfibrosis）444、畸胎瘤（teratoma）在胚胎不同時期，某些多能細(xì)胞脫落下來，分化發(fā)生異常具有內(nèi)胚層、中胚層和外胚層三個胚層的異常分化組織444、畸胎瘤（teratoma）第三節(jié)細(xì)胞凋亡異常一、細(xì)胞死亡形式1．細(xì)胞凋亡（apoptosis）是指細(xì)胞在體內(nèi)外因素的誘導(dǎo)下，在嚴(yán)格和復(fù)雜的信號網(wǎng)絡(luò)調(diào)控下，發(fā)生的一種主動的有序的死亡生理學(xué)意義：確保組織器官正常發(fā)育、生長；維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定；發(fā)揮積極的防御功能2．細(xì)胞壞死（Necrosis）細(xì)胞在嚴(yán)重?fù)p傷因素刺激時，所發(fā)生的一種被動的死亡特點(diǎn)：在此過程中無新蛋白合成、不耗能、DNA呈彌漫性降解45第三節(jié)細(xì)胞凋亡異常一、細(xì)胞死亡形式4546二、細(xì)胞凋亡的特征性表現(xiàn)細(xì)胞皺縮、核固縮、胞膜空泡化，形成凋亡小體核酸內(nèi)切酶激活→DNA的片段化（180～200bp的倍數(shù)）46二、細(xì)胞凋亡的特征性表現(xiàn)細(xì)胞皺縮、核固縮、胞膜空泡化，形三、細(xì)胞凋亡的過程凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)接受凋亡信號凋亡的執(zhí)行凋亡細(xì)胞的清除生理性凋亡信號：許多激素和細(xì)胞因子；生存信號的缺乏或不足病理性凋亡信號：病毒感染、生物和化學(xué)毒素、射線、應(yīng)激和化療藥等三、細(xì)胞凋亡的過程凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)接受凋亡信號凋亡的執(zhí)行凋亡細(xì)三、細(xì)胞凋亡的過程凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)接受凋亡信號凋亡的執(zhí)行凋亡細(xì)胞的清除胞內(nèi)Ca2+信號系統(tǒng)

cAMP/PKA信號系統(tǒng)

Fas/FasL信號系統(tǒng)神經(jīng)酰胺信號系統(tǒng)二酰甘油／PKC信號系統(tǒng)酪氨酸蛋白激酶信號系統(tǒng)等等三、細(xì)胞凋亡的過程凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)接受凋亡信號凋亡的執(zhí)行凋亡細(xì)三、細(xì)胞凋亡的過程凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)接受凋亡信號凋亡的執(zhí)行凋亡細(xì)胞的清除Caspases屬于半胱氨酸蛋白酶家族，14個成員分為啟動型caspases(caspase-8，-9，-10，-12)，效應(yīng)型caspases（caspase-3，-6，-7）核酸內(nèi)切酶三、細(xì)胞凋亡的過程凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)接受凋亡信號凋亡的執(zhí)行凋亡細(xì)外在途徑(Extrinsicpathway)或死亡受體途徑（Deathreceptorpathway）50外在途徑(Extrinsicpathway)或死亡受體途徑內(nèi)在途徑(Intrinsicpathway)或線粒體途徑(Mitochondrialpathway)內(nèi)在途徑(Intrinsicpathway)或線粒體途徑(內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑(Endoplasmicreticulumstresspathway)52內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑(Endoplasmicreticulum53三、細(xì)胞凋亡的過程凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)接受凋亡信號凋亡的執(zhí)行凋亡細(xì)胞的清除凋亡后細(xì)胞產(chǎn)生凋亡小體，后者可以被鄰近巨噬細(xì)胞識別，并將其吞噬后分解。磷脂酰絲氨酸(phosphatidylserine，PS)外翻53三、細(xì)胞凋亡的過程凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)接受凋亡信號凋亡的執(zhí)行凋四、細(xì)胞凋亡的調(diào)控機(jī)制

功能基因抑制凋亡基因Bcl-2Bcl-XL、A1/Bfl-1、Bcl-w、Bcl-G和Mcl-1等促凋亡基因P53、Bax、Bad、Bak、Bid、Bim、Bik、Bok、Bcl-B、Bcl-Xs、Krk、Mtd、Nip3、Nix、Noxa等雙向調(diào)控基因c-myc、Bel-x四、細(xì)胞凋亡的調(diào)控機(jī)制功能基因抑制凋亡基因Bcl-2B551、Bcl-2家族2、p53551、Bcl-2家族五、細(xì)胞凋亡異常與疾病五、細(xì)胞凋亡異常與疾?。ㄒ唬┘?xì)胞凋亡不足腫瘤Bcl-2基因高表達(dá)p53基因突變或缺失自身免疫病未能將針對自身抗原的免疫細(xì)胞以細(xì)胞凋亡的方式有效清除（一）細(xì)胞凋亡不足腫瘤（二）細(xì)胞凋亡過度心血管疾病（1）心肌缺血與缺血-再灌注損傷缺血早期以凋亡為主，晚期以細(xì)胞的壞死為主。在梗死灶的中心以壞死為主，梗死灶周邊以凋亡為主；輕度缺血以凋亡為主，重度缺血以壞死為主；缺血-再灌注損傷時發(fā)生的細(xì)胞凋亡單純?nèi)毖鼑?yán)重急性、嚴(yán)重的心肌缺血以心肌壞死為主，而慢性、輕度的心肌缺血則發(fā)生細(xì)胞凋亡（2）心力衰竭（二）細(xì)胞凋亡過度心血管疾?。ㄈ┘?xì)胞凋亡不足與過度并存動脈粥樣硬化氧化型LDL↑血小板激活A(yù)gⅡ高血壓內(nèi)皮細(xì)胞凋亡↑平滑肌細(xì)胞增殖平滑肌細(xì)胞凋亡（三）細(xì)胞凋亡不足與過度并存動脈粥樣硬化氧化型LDL↑血小板60疾病的細(xì)胞功能異常

(Cellulardysfunctionindiseases)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院陳瑩瑩病理生理學(xué)1疾病的細(xì)胞功能異常

(Cellulardysfunct61細(xì)胞增殖細(xì)胞分化細(xì)胞凋亡生死增殖通過有絲分裂，達(dá)到細(xì)胞數(shù)量增加、組織和器官增大及個體生長分化通過細(xì)胞形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能的特化，實(shí)現(xiàn)表型差異、組織和器官的功能及個體成熟凋亡體內(nèi)外生理或病理因素激活細(xì)胞內(nèi)死亡程序，導(dǎo)致細(xì)胞主動死亡2細(xì)胞增殖細(xì)胞分化細(xì)胞凋亡生死增殖通過有絲分裂，達(dá)到細(xì)胞數(shù)量疾病的細(xì)胞機(jī)制：細(xì)胞“生”的過程和/或“死”的過程的失控細(xì)胞增殖異常細(xì)胞分化異常細(xì)胞凋亡異常62疾病的細(xì)胞機(jī)制：細(xì)胞“生”的過程和/或“死”的過程的失控3第一節(jié)細(xì)胞增殖異常

(Abnormalcellproliferation)細(xì)胞增殖：細(xì)胞分裂和再生的過程細(xì)胞生長→DNA復(fù)制→細(xì)胞分裂細(xì)胞周期63第一節(jié)細(xì)胞增殖異常(Abnormalcellpro64一、細(xì)胞周期（Cellcycle）的概述定義：增殖細(xì)胞從一次有絲分裂結(jié)束到下一次有絲分裂的結(jié)束所經(jīng)歷的時期和順序變化分期G1期(firstgapphase,DNA合成前期)S期（syntheticphase,DNA合成期）M期（mitoticphase,有絲分裂期）G2期（secondgapphase,DNA合成后期）5一、細(xì)胞周期（Cellcycle）的概述定義：增殖細(xì)胞從Interphase

Prophase

Prometaphase

Metaphase

Telophase

Cytokinesis

MitosisAnaphase

InterphaseProphasePrometapha66特點(diǎn)單向性：G1→S→G2→M階段性：細(xì)胞周期停滯（cellcyclearrest）檢查點(diǎn)（checkpoint）：細(xì)胞內(nèi)存在的監(jiān)控機(jī)制，只有通過檢查點(diǎn)的檢查，細(xì)胞才能進(jìn)入下一個時相微環(huán)境影響7特點(diǎn)67人體細(xì)胞的分類周期性細(xì)胞（Cyclingcells）：表皮細(xì)胞、骨髓干細(xì)胞、生殖細(xì)胞等G0期細(xì)胞（G0cells）：肝細(xì)胞、腎細(xì)胞終端分化細(xì)胞（Terminallydifferentiatedcells）：神經(jīng)細(xì)胞、心肌細(xì)胞8人體細(xì)胞的分類68二、細(xì)胞周期的調(diào)控（RegulationofCellCycle）自身調(diào)控（Self-control）周期蛋白（Cyclin）周期素依賴性蛋白激酶（Cyclindependentkinase,CDK）檢查點(diǎn)（checkpoint）細(xì)胞外信號（Extracellularsignals）9二、細(xì)胞周期的調(diào)控（RegulationofCell691、周期蛋白（Cyclin）cyclinA、B1-2、C、D1-3、E、F、G1-2、H、I、K、T1-2作用：活化CDK，使不同底物磷酸化而實(shí)現(xiàn)對細(xì)胞周期不同時相的推進(jìn)和轉(zhuǎn)換作用結(jié)構(gòu)：周期蛋白框（cyclinbox）PSTAIREcyclinCDKCyclin/CDKCombineCyclinboxCyclinCatalyticsubnuitRegulatorysubunitCDK101、周期蛋白（Cyclin）PSTAIREcyclin701171周期蛋白的降解：通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)進(jìn)行降解M期周期蛋白：降解盒（destructionbox）G1期周期蛋白：PESTsite12周期蛋白的降解：通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)進(jìn)行降解72Ubiquitin-activatingenzymeE1（泛素激活酶）Ubiquitin-conjugatingenzymeE2（泛素結(jié)合酶）Ubiquitin-proteinligaseE3（泛素連接酶）降解第一步:泛素結(jié)合（UbiquitinConjugation）13Ubiquitin-activatingenzyme73降解第二步:泛素化蛋白被蛋白酶體（proteasome）水解14降解第二步:泛素化蛋白被蛋白酶體（proteasome742、周期素依賴性蛋白激酶（Cyclindependentkinase,CDK）絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，CDK1~9作用：CDK與不同cyclin結(jié)合后活化，調(diào)控細(xì)胞周期152、周期素依賴性蛋白激酶（Cyclindependen75主要底物--視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（Retinoblastomaprotein，Rb)抑癌蛋白(tumorsuppressorprotein)Rb家族包括Rbprotein、p107和p130三種調(diào)節(jié)細(xì)胞從G1→S期的轉(zhuǎn)變：RB-E2Fpathway16主要底物--視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（Retinoblasto761777CDK活性的調(diào)控(1)周期蛋白(2)磷酸化和去磷酸化的調(diào)節(jié)CDK1的激活需要Thr14和Tyr15去磷酸化和Thr161的磷酸化Wee1激酶Cdc25CDK活化激酶（CDK-activatingkinase,CAK）18CDK活性的調(diào)控CDK1的激活需要Thr14和Tyr1578(3)CDK抑制因子（cyclindependentkinaseinhibitor,CDI/CKI）

INK4（inhibitorsofkinase4）家族成員：p16INK4A,p15INK4B,p18INK4C,p19INK4D主要抑制CDK4、CDK6CIP(Cdkinhibitoryprotein)/KIP(kinaseinhibitoryprotein)家族成員：p21Cip1,p27Kip1,andp57Kip2主要抑制CDK219(3)CDK抑制因子（cyclindependen79p21一種廣泛作用的CDI與PCNA（proliferatingcellnuclearantigen）結(jié)合，直接抑制DNA的合成中介了在p53蛋白的細(xì)胞周期DNA損傷檢查點(diǎn)的調(diào)控20p2180（4）癌基因和抑癌基因（OncogenandTumorsuppressorgene）癌基因：src，ras，sis，myc，myb抑癌基因：Rb、p5321（4）癌基因和抑癌基因（OncogenandTumo813、細(xì)胞周期檢查點(diǎn)（Checkpoint）DNA損傷檢查點(diǎn)(DNAdamagecheckpoint)：G1/S交界處DNA復(fù)制檢查點(diǎn)：S/G2交界處紡錘體組裝檢查點(diǎn)(Spindleassemblycheckpoint):G2/M交界處223、細(xì)胞周期檢查點(diǎn)（Checkpoint）DNA損傷檢82G1/S檢測點(diǎn)檢測主要通過腫瘤抑制蛋白p53分子完成23G1/S檢測點(diǎn)檢測主要通過腫瘤抑制蛋白p53分子完成83Cdc25被認(rèn)為是G2/M期檢查點(diǎn)反應(yīng)的主要效應(yīng)子24Cdc25被認(rèn)為是G2/M期檢查點(diǎn)反應(yīng)的主要效應(yīng)子8425854、細(xì)胞外信號對細(xì)胞周期的調(diào)控264、細(xì)胞外信號對細(xì)胞周期的調(diào)控86（1）增殖信號：大多數(shù)肽類生長因子Ras/Raf/ERK途徑是必需的27（1）增殖信號：大多數(shù)肽類生長因子87（2）抑制信號：TGF-β，細(xì)胞的微環(huán)境28（2）抑制信號：TGF-β，細(xì)胞的微環(huán)境88細(xì)胞周期的驅(qū)動失控（Cyclin、CDK和CDI表達(dá)異常）監(jiān)控（檢查）機(jī)制受損三、細(xì)胞周期調(diào)控異常（Dysregulationofcellcycle）細(xì)胞增殖異常與相關(guān)疾病增殖過度 增殖分化異常惡性腫瘤、前列腺肥大 糖尿病腎病銀屑病、原發(fā)性血小板增多癥 神經(jīng)退行性疾病家族性紅細(xì)胞增多癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 再生障礙性貧血

肝肺腎纖維化、腎小管間質(zhì)性病變動脈粥樣硬化29細(xì)胞周期的驅(qū)動失控（Cyclin、CDK和CDI表達(dá)異常891、惡性腫瘤:生物學(xué)特征是惡性增殖（1）周期蛋白異常與cyclin（D、E）過量表達(dá)有密切的關(guān)系CyclinD1（bcl-1）：295個氨基酸，由染色體11q13上的CCND1基因編碼Amplification(基因擴(kuò)增)Translocation(染色體易位)如t(11:14)(q13:q32)Inversion(染色體倒位)如inv(11)(p15：q13)301、惡性腫瘤:生物學(xué)特征是惡性增殖（1）周期蛋白異常Am90（2）CDK增多

CDK4和CDK6過表達(dá)（3）CDI表達(dá)不足和突變p16蛋白失活p16InK4基因缺失p16InK4基因突變

p16InK4基因CpG島高度甲基化p21、P27蛋白失活31（2）CDK增多91（4）細(xì)胞周期監(jiān)控機(jī)制受損G1/S交界處失察：p53突變或丟失G2/M交界處失察

32（4）細(xì)胞周期監(jiān)控機(jī)制受損922、銀屑病臨床表現(xiàn)：皮膚出現(xiàn)大小不等、境界清楚的紅斑鱗屑性斑塊，上覆大量干燥的銀白色鱗屑原因：表皮細(xì)胞過度增生機(jī)制：表皮生長因子受體的增加、cAMP水平下降332、銀屑病臨床表現(xiàn)：皮膚出現(xiàn)大小不等、境界清楚的紅斑鱗屑933、原發(fā)性血小板增多癥（primarythrobocythemia）臨床特征：出血傾向及血栓形成機(jī)制：骨髓巨核細(xì)胞過度增殖，外周血血小板持續(xù)明顯增多病因：與X染色體遺傳有關(guān)，血小板生成抑制因子TGF-1減少、血液微環(huán)境中輔助細(xì)胞的缺乏等。343、原發(fā)性血小板增多癥（primarythroboc第二節(jié)細(xì)胞分化異常（AbnormalCellDifferentiation）一、細(xì)胞分化的概述

定義：指在細(xì)胞增殖時，子代細(xì)胞在形態(tài)、結(jié)構(gòu)和生理功能上產(chǎn)生差異的過程受精卵：全能性→多能性→單能性→成熟定型干細(xì)胞（stemcell）94第二節(jié)細(xì)胞分化異常（AbnormalCellDiff95細(xì)胞分化的結(jié)果時間上的分化空間上的分化36細(xì)胞分化的結(jié)果96人體干細(xì)胞分類全能干細(xì)胞：胚胎干細(xì)胞多能干細(xì)胞：骨髓造血干細(xì)胞定向干細(xì)胞：精原細(xì)胞、紅細(xì)胞系、白細(xì)胞系等

37人體干細(xì)胞分類97細(xì)胞分化特點(diǎn)穩(wěn)定性全能性選擇性細(xì)胞分化條件的可逆性SkincellsReprogramintoESlikeiPScells2007年11月，美國和日本科學(xué)家分別宣布獨(dú)立發(fā)現(xiàn)將普通皮膚細(xì)胞誘導(dǎo)成為具備類似胚胎干細(xì)胞的功能，即為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（inducedpluripotentstemcells,iPScells）38細(xì)胞分化特點(diǎn)SkincellsReprogramin98二、細(xì)胞分化機(jī)制“決定”先于分化細(xì)胞決定（determination）是指細(xì)胞內(nèi)某些基因永久地關(guān)閉，而另一些基因順序表達(dá)，具備向某一特定方向分化的能力細(xì)胞質(zhì)在決定細(xì)胞差別中作用細(xì)胞間相互作用微環(huán)境：niche（壁龕）39二、細(xì)胞分化機(jī)制“決定”先于分化99三、細(xì)胞分化的調(diào)控基因水平的調(diào)控管家基因（housekeepinggenes）：是編碼維持細(xì)胞基本生命活動所必須的結(jié)構(gòu)和功能蛋白的基因組織專一基因表達(dá)轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控：調(diào)節(jié)蛋白（轉(zhuǎn)錄因子）對專一基因的啟動子和增強(qiáng)子進(jìn)行調(diào)控轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控：對mRNA前體的處理和加工翻譯與翻譯后水平調(diào)控細(xì)胞外因素調(diào)控40三、細(xì)胞分化的調(diào)控基因水平的調(diào)控100四、細(xì)胞分化異常（AbnormalCellDifferentiation

）1、腫瘤惡性腫瘤細(xì)胞分化的特點(diǎn)低分化去分化（dedifferentiation）或反分化(retrodifferentiation)趨異性分化（divergentdifferentiation）：腫瘤細(xì)胞分化程度和分化方向的差異性41四、細(xì)胞分化異常（AbnormalCellDiff101惡性腫瘤細(xì)胞異常分化的機(jī)制細(xì)胞的增殖和分化脫耦聯(lián)基因表達(dá)時空上失調(diào)特異性基因表達(dá)受到抑制胚胎性基因重現(xiàn)表達(dá)癌基因和抑癌基因的協(xié)同失衡

42惡性腫瘤細(xì)胞異常分化的機(jī)制1022、肺纖維化（Pulmonaryfibrosis）肺間質(zhì)纖維化肺血管損傷釋放的纖維蛋白酶，促進(jìn)成肌纖維細(xì)胞向膠原細(xì)胞分化3、肥胖癥（Morbidobesity）脂肪細(xì)胞體積增大，分化異常前脂肪細(xì)胞大量向脂肪細(xì)胞分化，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞數(shù)量增加432、肺纖維化（Pulmonaryfibrosis）1034、畸胎瘤（teratoma）在胚胎不同時期，某些多能細(xì)胞脫落下來，分化發(fā)生異常具有內(nèi)胚層、中胚層和外胚層三個胚層的異常分化組織444、畸胎瘤（teratoma）第三節(jié)細(xì)胞凋亡異常一、細(xì)胞死亡形式1．細(xì)胞凋亡（apoptosis）是指細(xì)胞在體內(nèi)外因素的誘導(dǎo)下，在嚴(yán)格和復(fù)雜的信號網(wǎng)絡(luò)調(diào)控下，發(fā)生的一種主動的有序的死亡生理學(xué)意義：確保組織器官正常發(fā)育、生長；維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定；發(fā)揮積極的防御功能2．細(xì)胞壞死（Necrosis）細(xì)胞在嚴(yán)重?fù)p傷因素刺激時，所發(fā)生的一種被動的死亡特點(diǎn)：在此過程中無新蛋白合成、不耗能、DNA呈彌漫性降解104第三節(jié)細(xì)胞凋亡異常一、細(xì)胞死亡形式45105二、細(xì)胞凋亡的特征性表現(xiàn)細(xì)胞皺縮、核固縮、胞膜空泡化，形成凋亡小體核酸內(nèi)切酶激活→DNA的片段化（180～200bp的倍數(shù)）46二、細(xì)胞凋亡的特征性表現(xiàn)細(xì)胞皺縮、核