第三節(jié)-磺胺類(lèi)藥物及抗菌增效劑課件

主講人：隋國(guó)哲Email:suiguozhe@齊齊哈爾大學(xué)制藥工程教研室藥物化學(xué)第三節(jié)磺胺類(lèi)藥物及抗菌增效劑主講人：隋國(guó)哲藥物化學(xué)第三節(jié)磺胺類(lèi)藥物及抗菌增磺胺類(lèi)藥物開(kāi)創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀(jì)元

–使死亡率很高的細(xì)菌性傳染疾病得到控制

從發(fā)現(xiàn)、應(yīng)用到作用機(jī)制學(xué)說(shuō)的建立，只有短短十幾年的時(shí)間

–抗代謝學(xué)說(shuō)作用機(jī)制的闡明，開(kāi)辟一條從代謝拮抗尋找新藥的途徑磺胺類(lèi)藥物從副作用發(fā)現(xiàn)新藥發(fā)現(xiàn)了具有磺胺結(jié)構(gòu)的

–利尿藥

–降血糖藥氫氯噻嗪格列齊特從副作用發(fā)現(xiàn)新藥發(fā)現(xiàn)了具有磺胺結(jié)構(gòu)的氫氯噻嗪磺胺嘧啶N-2-嘧啶基-4-氨基-苯磺酰胺磺胺嘧啶N-2-嘧啶基-4-氨基-苯磺酰胺發(fā)現(xiàn)1932年Domagk發(fā)現(xiàn)百浪多息發(fā)現(xiàn)1932年Domagk發(fā)現(xiàn)百浪多息第三節(jié)-磺胺類(lèi)藥物及抗菌增效劑課件發(fā)現(xiàn)——基本結(jié)構(gòu)推斷百浪多息在體內(nèi)代謝成磺胺，而產(chǎn)生抗菌作用

1.有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗鏈球菌的作用。2.無(wú)論是百浪多息還是水溶性百浪多息在體外均無(wú)效，只有在動(dòng)物體內(nèi)顯效。3.從服該藥病人尿中分離得到對(duì)乙酰氨基苯磺酰胺。發(fā)現(xiàn)——基本結(jié)構(gòu)推斷百浪多息在體內(nèi)代謝成磺胺，而產(chǎn)生抗菌作用發(fā)現(xiàn)-磺胺的飛速發(fā)展至1946年共合成了5500余種磺胺類(lèi)化合物

有20余種在臨床上使用

–磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺噻唑等

–由于磺胺嘧啶在腦脊髓液中濃度較高，對(duì)預(yù)防和治療流行性腦炎有突出作用，

使其在臨床上占有一席之地。

發(fā)現(xiàn)-磺胺的飛速發(fā)展建立磺胺類(lèi)藥物的作用機(jī)制

1.磺胺類(lèi)藥物能與細(xì)菌生長(zhǎng)所必需的對(duì)氨基苯甲酸（PABA）產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性拮抗

2.干擾了細(xì)菌的酶系統(tǒng)對(duì)PABA利用a.對(duì)氨基苯甲酸（PABA）是體內(nèi)合成葉酸的原料b.葉酸為微生物生長(zhǎng)中必要物質(zhì)c.構(gòu)成人體內(nèi)葉酸輔酶的基本原料建立磺胺類(lèi)藥物的作用機(jī)制1.磺胺類(lèi)藥物能與細(xì)菌生長(zhǎng)所必需第三節(jié)-磺胺類(lèi)藥物及抗菌增效劑課件競(jìng)爭(zhēng)性拮抗對(duì)氨基苯甲酸磺胺競(jìng)爭(zhēng)性拮抗對(duì)氨基苯甲酸代謝拮抗理論1.設(shè)計(jì)與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合物，2.使與基本代謝物競(jìng)爭(zhēng)性或干擾基本代謝物的利用，或摻入生物大分子的合成之中形成偽生物大分子，3.導(dǎo)致致死合成，從而影響細(xì)胞的生長(zhǎng)。4.抗代謝物的設(shè)計(jì)多采用生物電子等排原理。代謝拮抗理論1.設(shè)計(jì)與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似理化性質(zhì)——酸堿性1.磺胺嘧啶鈉鹽水溶液能吸收空氣中二氧化碳，析出磺胺嘧啶沉淀2.稀鹽酸、強(qiáng)堿中溶解理化性質(zhì)——酸堿性1.磺胺嘧啶鈉鹽水溶液能吸收空氣中同類(lèi)藥物磺胺嘧啶銀磺胺嘧啶鋅同類(lèi)藥物磺胺嘧啶銀磺胺嘧啶鋅磺胺甲噁唑與甲氧芐啶合用——復(fù)方新諾明磺胺甲噁唑與甲氧芐啶合用——復(fù)方新諾明構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系分類(lèi)——作用時(shí)間短效磺胺——磺胺異惡唑中效磺胺——磺胺嘧啶長(zhǎng)效磺胺——磺胺地托辛分類(lèi)——作用時(shí)間短效磺胺——磺胺異惡唑分類(lèi)——作用部位全身感染用磺胺——磺胺甲基異惡唑

腸道磺胺——酞磺胺噻唑外用磺胺——磺胺醋酰鈉分類(lèi)——作用部位全身感染用磺胺——磺胺甲基異惡唑抗菌增效劑——甲氧芐啶5-[（3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基]-2，4-嘧啶二胺

抗菌增效劑——甲氧芐啶5-[（3，4，5-三甲氧基苯基）-發(fā)現(xiàn)在研究5-取代芐基-2，4-二氨基嘧啶類(lèi)化合物對(duì)二氫葉酸還原酶的抑制作用時(shí)發(fā)現(xiàn)的廣譜抗菌藥

對(duì)G+和G-具有廣泛的抑制作用

發(fā)現(xiàn)在研究5-取代芐基-2，4-二氨基嘧啶類(lèi)化合物對(duì)作用機(jī)制可逆性地抑制二氫葉酸還原酶

–使二氫葉酸還原為四氫葉酸的過(guò)程受阻

–影響輔酶F的形成

–從而影響微生物DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，使其生長(zhǎng)繁殖受到抑制作用機(jī)制可逆性地抑制二氫葉酸還原酶增效的機(jī)制與磺胺類(lèi)藥物聯(lián)用，使細(xì)菌代謝受到雙重阻斷

從而使其抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍，

–P1*P2=0.1*0.1=0.01

使對(duì)細(xì)菌的耐藥性減少增效的機(jī)制代謝口服后幾乎可完全迅速吸收分布于全身組織和體液

–在胃、肝、肺、前列腺及陰道分泌液的濃度，多高于血藥濃度

–在腦脊液的濃度可達(dá)血藥濃度的1/4~1/2–可通過(guò)胎盤(pán)和進(jìn)入乳汁

T1/2為8~12小時(shí)本品10~20%的藥量在肝中代謝大部分以原藥由尿中排泄代謝應(yīng)用甲氧芐啶常與磺胺甲惡唑或磺胺嘧啶合用

–治療呼吸道感染、尿路感染，腸道感染、腦膜炎和敗血癥等

–對(duì)傷寒、副傷寒療效不低于氨芐西林

–也可以與長(zhǎng)效磺胺類(lèi)藥物合用，用于耐藥惡性癥的防治

應(yīng)用選擇性甲氧芐啶對(duì)二氫葉酸還原酶的親和力的差異

–對(duì)人和動(dòng)物的要比對(duì)微生物的二氫葉酸還原酶的親和力弱10000至60000倍

它對(duì)人和動(dòng)物的影響很小毒性也較弱選擇性同類(lèi)藥物同類(lèi)藥物主講人：隋國(guó)哲Email:suiguozhe@齊齊哈爾大學(xué)制藥工程教研室藥物化學(xué)第三節(jié)磺胺類(lèi)藥物及抗菌增效劑主講人：隋國(guó)哲藥物化學(xué)第三節(jié)磺胺類(lèi)藥物及抗菌增磺胺類(lèi)藥物開(kāi)創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀(jì)元

–使死亡率很高的細(xì)菌性傳染疾病得到控制

從發(fā)現(xiàn)、應(yīng)用到作用機(jī)制學(xué)說(shuō)的建立，只有短短十幾年的時(shí)間

–抗代謝學(xué)說(shuō)作用機(jī)制的闡明，開(kāi)辟一條從代謝拮抗尋找新藥的途徑磺胺類(lèi)藥物從副作用發(fā)現(xiàn)新藥發(fā)現(xiàn)了具有磺胺結(jié)構(gòu)的

–利尿藥

–降血糖藥氫氯噻嗪格列齊特從副作用發(fā)現(xiàn)新藥發(fā)現(xiàn)了具有磺胺結(jié)構(gòu)的氫氯噻嗪磺胺嘧啶N-2-嘧啶基-4-氨基-苯磺酰胺磺胺嘧啶N-2-嘧啶基-4-氨基-苯磺酰胺發(fā)現(xiàn)1932年Domagk發(fā)現(xiàn)百浪多息發(fā)現(xiàn)1932年Domagk發(fā)現(xiàn)百浪多息第三節(jié)-磺胺類(lèi)藥物及抗菌增效劑課件發(fā)現(xiàn)——基本結(jié)構(gòu)推斷百浪多息在體內(nèi)代謝成磺胺，而產(chǎn)生抗菌作用

1.有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗鏈球菌的作用。2.無(wú)論是百浪多息還是水溶性百浪多息在體外均無(wú)效，只有在動(dòng)物體內(nèi)顯效。3.從服該藥病人尿中分離得到對(duì)乙酰氨基苯磺酰胺。發(fā)現(xiàn)——基本結(jié)構(gòu)推斷百浪多息在體內(nèi)代謝成磺胺，而產(chǎn)生抗菌作用發(fā)現(xiàn)-磺胺的飛速發(fā)展至1946年共合成了5500余種磺胺類(lèi)化合物

有20余種在臨床上使用

–磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺噻唑等

–由于磺胺嘧啶在腦脊髓液中濃度較高，對(duì)預(yù)防和治療流行性腦炎有突出作用，

使其在臨床上占有一席之地。

發(fā)現(xiàn)-磺胺的飛速發(fā)展建立磺胺類(lèi)藥物的作用機(jī)制

1.磺胺類(lèi)藥物能與細(xì)菌生長(zhǎng)所必需的對(duì)氨基苯甲酸（PABA）產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性拮抗

2.干擾了細(xì)菌的酶系統(tǒng)對(duì)PABA利用a.對(duì)氨基苯甲酸（PABA）是體內(nèi)合成葉酸的原料b.葉酸為微生物生長(zhǎng)中必要物質(zhì)c.構(gòu)成人體內(nèi)葉酸輔酶的基本原料建立磺胺類(lèi)藥物的作用機(jī)制1.磺胺類(lèi)藥物能與細(xì)菌生長(zhǎng)所必需第三節(jié)-磺胺類(lèi)藥物及抗菌增效劑課件競(jìng)爭(zhēng)性拮抗對(duì)氨基苯甲酸磺胺競(jìng)爭(zhēng)性拮抗對(duì)氨基苯甲酸代謝拮抗理論1.設(shè)計(jì)與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合物，2.使與基本代謝物競(jìng)爭(zhēng)性或干擾基本代謝物的利用，或摻入生物大分子的合成之中形成偽生物大分子，3.導(dǎo)致致死合成，從而影響細(xì)胞的生長(zhǎng)。4.抗代謝物的設(shè)計(jì)多采用生物電子等排原理。代謝拮抗理論1.設(shè)計(jì)與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似理化性質(zhì)——酸堿性1.磺胺嘧啶鈉鹽水溶液能吸收空氣中二氧化碳，析出磺胺嘧啶沉淀2.稀鹽酸、強(qiáng)堿中溶解理化性質(zhì)——酸堿性1.磺胺嘧啶鈉鹽水溶液能吸收空氣中同類(lèi)藥物磺胺嘧啶銀磺胺嘧啶鋅同類(lèi)藥物磺胺嘧啶銀磺胺嘧啶鋅磺胺甲噁唑與甲氧芐啶合用——復(fù)方新諾明磺胺甲噁唑與甲氧芐啶合用——復(fù)方新諾明構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系分類(lèi)——作用時(shí)間短效磺胺——磺胺異惡唑中效磺胺——磺胺嘧啶長(zhǎng)效磺胺——磺胺地托辛分類(lèi)——作用時(shí)間短效磺胺——磺胺異惡唑分類(lèi)——作用部位全身感染用磺胺——磺胺甲基異惡唑

腸道磺胺——酞磺胺噻唑外用磺胺——磺胺醋酰鈉分類(lèi)——作用部位全身感染用磺胺——磺胺甲基異惡唑抗菌增效劑——甲氧芐啶5-[（3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基]-2，4-嘧啶二胺

抗菌增效劑——甲氧芐啶5-[（3，4，5-三甲氧基苯基）-發(fā)現(xiàn)在研究5-取代芐基-2，4-二氨基嘧啶類(lèi)化合物對(duì)二氫葉酸還原酶的抑制作用時(shí)發(fā)現(xiàn)的廣譜抗菌藥

對(duì)G+和G-具有廣泛的抑制作用

發(fā)現(xiàn)在研究5-取代芐基-2，4-二氨基嘧啶類(lèi)化合物對(duì)作用機(jī)制可逆性地抑制二氫葉酸還原酶

–使二氫葉酸還原為四氫葉酸的過(guò)程受阻

–影響輔酶F的形成

–從而影響微生物DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，使其生長(zhǎng)繁殖受到抑制作用機(jī)制可逆性地抑制二氫葉酸還原酶增效的機(jī)制與磺胺類(lèi)藥物聯(lián)用，使細(xì)菌代謝受到雙重阻斷

從而使其抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍，

–P1*P2=0.1*0.1=0.01

使對(duì)細(xì)菌的耐藥性減少增效的機(jī)制代謝口服后幾乎可完全迅速吸收分布于全身組織和體液

–在胃、肝、肺、前列腺及陰道分泌液的濃度，多高于血藥濃度

–在腦脊液的濃度可達(dá)血藥濃度的1/4~1/2–可通過(guò)胎盤(pán)和進(jìn)入乳汁

T1/2為8~12小時(shí)本品10~20%的藥量在肝中代謝大部分以原藥由尿中排泄代謝應(yīng)用甲氧芐啶常與磺胺甲惡唑或磺胺嘧