最新慢性粒細(xì)胞白血病課件

慢性粒細(xì)胞白血病2016慢性粒細(xì)胞白血病20161發(fā)病率占成人白血病的15%，全球發(fā)病率是1/10萬(wàn)人。我國(guó)的發(fā)病率為0.39-0.55/10萬(wàn)人，本病可見(jiàn)于各年齡組，我國(guó)CML的患者較西方更為年輕化，西方國(guó)家的中位發(fā)病年齡是67歲，國(guó)內(nèi)的幾個(gè)地區(qū)的流行病調(diào)查顯示CML的中位發(fā)病年齡是45-50歲。男性高于女性，男女之比為3：2。在酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）靶向治療之前，中位生存期為5-7年。發(fā)病率占成人白血病的15%，全球發(fā)病率是1/12最新慢性粒細(xì)胞白血病課件3最新慢性粒細(xì)胞白血病課件4最新慢性粒細(xì)胞白血病課件5最新慢性粒細(xì)胞白血病課件6最新慢性粒細(xì)胞白血病課件7最新慢性粒細(xì)胞白血病課件8最新慢性粒細(xì)胞白血病課件9慢性期CML初始治療伊馬替尼（400mg每天一次）仍為推薦的一線治療（1類）對(duì)新診斷患者的CP-CML。根據(jù)FDA最近批準(zhǔn)的尼洛替尼（300mg每天兩次）和達(dá)沙替尼（100mg每天一次），指南還包括尼羅替尼或達(dá)沙替尼作為一線治療方案（1類）在新診斷的患者。這個(gè)建議是基于長(zhǎng)期的隨機(jī)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，達(dá)沙替尼和尼洛替尼與伊馬替尼相比，在特定的時(shí)間點(diǎn)上有更優(yōu)的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子反應(yīng)率和更低的疾病進(jìn)展率。enestnd和DASISION的初步數(shù)據(jù)和研究還表明，中和高風(fēng)險(xiǎn)的患者可能優(yōu)先受益于達(dá)沙替尼或尼洛替尼，因?yàn)樗麄冊(cè)谶@些患者中和降低的的疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。在一般情況下，選擇一線治療取決于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)，患者年齡、耐受治療的能力，及并發(fā)癥。由于達(dá)沙替尼和尼洛替尼在前期很好的療效，其潛在毒性的差異可能有助于第二代TKI在伊馬替尼后的治療選擇。例如，尼洛替尼的可在肺疾病史或患胸腔積液的風(fēng)險(xiǎn)患者首選。另外，達(dá)沙替尼可能優(yōu)先在有心律失常、心臟病、胰腺炎、或高血糖病史的患者使用。最近數(shù)據(jù)顯示在新診斷的患者給予尼洛替尼和達(dá)沙替尼療效優(yōu)于高劑量伊馬替尼，目前不推薦高劑量伊馬替尼作為新診斷的CML患者的初始治療。NCCN成員機(jī)構(gòu)認(rèn)為干擾素不再作為新診斷的CML患者的初始治療。慢性期CML初始治療伊馬替尼（400mg每天一次）仍為推薦10最新慢性粒細(xì)胞白血病課件11異體HCT是慢性粒細(xì)胞白血病患者的一個(gè)潛在的根治方法，但TKI治療優(yōu)異的結(jié)果挑戰(zhàn)了異體HCT作為一線治療的地位。異體HCT的廣泛應(yīng)用因?yàn)橛晒w的可用性與在老年患者的高毒性作用而受限，限制在許多中心年小于65歲。供體來(lái)源的不斷進(jìn)步（如無(wú)關(guān)供者臍血），更精確的無(wú)關(guān)供體HLA配型，和毒性更小的方案，擴(kuò)大了同種異基因HCT的應(yīng)用。異體HCT是慢性粒細(xì)胞白血病患者的一個(gè)潛在的根治方法，但TK12IRIS長(zhǎng)期隨訪：預(yù)計(jì)8年無(wú)事件生存率（EFS），F(xiàn)FP和OS分別為81%，92%、85%，主要分子學(xué)反應(yīng)（MMR）率從6個(gè)月的24%提高到12個(gè)月的39%，和8年隨訪最佳MMR率86%。然而，由于在一年的研究中，干擾素α對(duì)伊馬替尼的交叉率很高（90%），對(duì)伊馬替尼治療的生存獲益在IRIS中不能顯示。IRIS長(zhǎng)期隨訪：預(yù)計(jì)8年無(wú)事件生存率（EFS），F(xiàn)FP和O13最新慢性粒細(xì)胞白血病課件14最新慢性粒細(xì)胞白血病課件15在新診斷的患者，早期高劑量伊馬替尼比標(biāo)準(zhǔn)劑量伊馬替尼誘導(dǎo)更高更快的CCyR和MMR，但在12個(gè)月沒(méi)有明顯差異。在目前任何研究中伊馬替尼800毫克已被證明并沒(méi)有比標(biāo)準(zhǔn)劑量有更低的疾病進(jìn)展率。高劑量伊馬替尼與停藥、減量等相關(guān)，由于3或4級(jí)不良反應(yīng)。然而，數(shù)據(jù)顯示能耐受高劑量伊馬替尼的患者比那些接受標(biāo)準(zhǔn)劑量伊馬替尼的患者能達(dá)到更好的反應(yīng)率。在新診斷的患者，早期高劑量伊馬替尼比標(biāo)準(zhǔn)劑量伊馬替尼誘導(dǎo)更高16最新慢性粒細(xì)胞白血病課件17最新慢性粒細(xì)胞白血病課件18最新慢性粒細(xì)胞白血病課件19最新慢性粒細(xì)胞白血病課件20CML患者治療反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)CML患者治療反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)21調(diào)整治療方案調(diào)整治療方案22最新慢性粒細(xì)胞白血病課件23二線TKI治療患者反應(yīng)評(píng)估二線TKI治療患者反應(yīng)評(píng)估24最新慢性粒細(xì)胞白血病課件25最新慢性粒細(xì)胞白血病課件26伊馬替尼（600mg每天一次），達(dá)沙替尼（140mg每天一次）或尼洛替尼（400mg每天兩次）或博舒替尼（500mg每天一次）均是對(duì)于新發(fā)AP-CML患者合適的選擇。異基因HCT可以基于TKI治療反應(yīng)給與考慮。Omacetaxine是一種耐藥和/或不能耐受兩個(gè)或兩個(gè)以上TKIs治療的患者選擇。伊馬替尼（600mg每天一次），達(dá)沙替尼（140mg每天27第二代TKI的選擇第二代TKI的選擇28①T315I：二者均耐藥，有條件者可進(jìn)入臨床試驗(yàn)，或選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼桨?；②F317L/V/I/C、V299L、T315A：采用尼洛替尼治療更易獲得臨床療效；③Y253H、E255K/V、F359C/V/I：采用達(dá)沙替尼治療更易獲得臨床療效。①T315I：二者均耐藥，有條件者可進(jìn)入臨床試29最新慢性粒細(xì)胞白血病課件30最新慢性粒細(xì)胞白血病課件31最新慢性粒細(xì)胞白血病課件32最新慢性粒細(xì)胞白血病課件33伊馬替尼一般耐受性良好。經(jīng)常報(bào)告的3級(jí)或4級(jí)血液學(xué)毒性包括中性粒細(xì)胞減少和血小板減少。最常見(jiàn)的非血液不良反應(yīng)包括胃腸道紊亂，水腫，皮疹和肌肉骨骼的不適，但這些都不會(huì)導(dǎo)致停止治療。皮膚色素減退也報(bào)道是伊馬替尼的良性副作用，停藥或減量后是可逆的。在最近的一份報(bào)告，慢性疲勞（與肌肉骨骼疼痛和肌肉痙攣的最相關(guān)的）也會(huì)影響生活質(zhì)量。低磷血癥和骨密度的降低已在一小部分患者出現(xiàn)。在最近的試驗(yàn)，伊馬替尼長(zhǎng)期治療與充血性心力衰竭（CHF）和心臟毒性有關(guān)。MDAnderson癌癥中心伊馬替尼治療的1276例最近的分析，中位隨訪47個(gè)月，22例（1.7%）患者在伊馬替尼治療期間有慢性充血性心力衰竭。在這些患者中，13例接受治療前心臟毒性藥物。作者的結(jié)論是接受伊馬替尼的患者出現(xiàn)慢性充血性心力衰竭患是罕見(jiàn)的，其發(fā)病率是類似的那些發(fā)生在一般人群中。既往心臟病史的患者應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)。積極的藥物治療被推薦用于有癥狀的患者，心電圖（ECG）應(yīng)考慮應(yīng)用于同時(shí)應(yīng)用QT間期延長(zhǎng)藥物的患者。伊馬替尼一般耐受性良好。經(jīng)常報(bào)告的3級(jí)或4級(jí)血液學(xué)毒性包括中34最新慢性粒細(xì)胞白血病課件35尼洛替尼是一種選擇性高的BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制劑，比伊馬替尼更有效（伊馬替尼耐藥細(xì)胞株有20–50倍有效性，伊馬替尼敏感細(xì)胞株3–7倍的有效性）?；贓NESTND試驗(yàn)結(jié)果，F(xiàn)DA2010六月批準(zhǔn)尼洛替尼（300mg每天兩次）在新診斷Ph+CP-CML成年患者的一線治療。尼洛替尼是一種選擇性高的BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制劑，比36尼洛替尼是很少出現(xiàn)體液潴留、水腫，或肌肉痙攣。中性粒細(xì)胞減少和血小板減少（3-4級(jí)）僅在29%的CP-CML患者報(bào)道。3級(jí)或4脂肪酶和膽紅素升高、低磷血癥、高血糖分別在17%，8%，16%和12%的CP-CML患者中觀察到。既往胰腺炎患者血清脂肪酶升高的風(fēng)險(xiǎn)更大。然而，這些異常是短暫的，無(wú)臨床癥狀。QT間期延長(zhǎng)是一種非血液學(xué)不良反應(yīng)。尼洛替尼的標(biāo)簽包含一個(gè)關(guān)于QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)的黑框警告，心源性猝死的接受尼羅替尼患者已報(bào)道。電解質(zhì)異常應(yīng)在尼洛替尼開(kāi)始治療之前矯正，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)。QT間期延長(zhǎng)的藥物應(yīng)避免。應(yīng)描記心電圖監(jiān)測(cè)QT間期在治療前，尼洛替尼治療后的每7天，以及任何劑量調(diào)整時(shí)候。尼洛替尼可能與血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，包括外周動(dòng)脈閉塞性疾?。≒AOD）。應(yīng)該尼洛替尼治療前評(píng)估患者的預(yù)先存在的PAOD和血管危險(xiǎn)因素。如果存在PAOD，尼洛替尼應(yīng)永久停用。尼洛替尼是很少出現(xiàn)體液潴留、水腫，或肌肉痙攣。中性粒細(xì)胞減少37最新慢性粒細(xì)胞白血病課件38最新慢性粒細(xì)胞白血病課件39達(dá)沙替尼是一種有效的、可口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑，同時(shí)抑制ABL1和SRC家族激酶。達(dá)沙替尼能同時(shí)結(jié)合激活和非激活的ABL1激酶結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象。因此，達(dá)沙替尼對(duì)幾乎所有的伊馬替尼耐藥BCR-ABL1突變有效，除了T315I。達(dá)沙替尼是一種有效的、可口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑，同時(shí)抑40達(dá)沙替尼毒性耐受性好。非血液學(xué)不良反應(yīng)是輕度至中度和血細(xì)胞減少，通過(guò)劑量調(diào)整可控。在QT間期延長(zhǎng)藥物的患者應(yīng)考慮心電圖。達(dá)沙替尼，和顯著但可逆性血小板聚集相關(guān)，可能會(huì)導(dǎo)致一些患者出血。胸腔積液是達(dá)沙替尼的不良反應(yīng)。既往心臟病史的患者，高血壓患者，以及那些接受每日兩次給藥達(dá)沙替尼70毫克患胸腔積液的風(fēng)險(xiǎn)增加?？赡嫘苑蝿?dòng)脈高壓已作為一種罕見(jiàn)但嚴(yán)重的副作用，如果肺動(dòng)脈高壓證實(shí)，達(dá)沙替尼應(yīng)永久停用。推薦起始劑量達(dá)沙替尼100毫克每日一次治療CP-CML和140毫克每日一次治療AP-CML或BP-CML。然而，最小有效劑量尚未在隨機(jī)臨床試驗(yàn)確定。病例報(bào)告和回顧性分析的數(shù)據(jù)表明，低劑量達(dá)沙替尼可能具有與標(biāo)準(zhǔn)劑量類似的療效。達(dá)沙替尼毒性耐受性好。非血液學(xué)不良反應(yīng)是輕度至中度和血細(xì)胞減41最新慢性粒細(xì)胞白血病課件42最新慢性粒細(xì)胞白血病課件43帕納替尼最常見(jiàn)的非血液學(xué)毒性不良反應(yīng)為皮疹（34%）、皮膚干燥（32%）、腹痛（22%）。血小板減少（37%），中性粒細(xì)胞減少（19%），貧血（13%）是最常見(jiàn)的3-4級(jí)的血液學(xué)毒性。臨床胰腺炎導(dǎo)致治療中止已在使用ponatinib治療的患者報(bào)告。推薦血清脂肪酶的常規(guī)監(jiān)測(cè)（前2個(gè)月每2周，然后每月一次或根據(jù)臨床指征）?？赡苄枰?jiǎng)┝繙p少或中斷。血小板減少，中性粒細(xì)胞減少，和胰腺炎患者早期治療典型報(bào)道進(jìn)行劑量調(diào)整管理。肝毒性，肝功能衰竭，死亡已在使用ponatinib治療的患者有罕見(jiàn)報(bào)道。心血管事件發(fā)生在有或無(wú)心血管疾病的危險(xiǎn)因素（如高血壓、糖尿病、心肌缺血、或高脂血癥史）的患者。心血管危險(xiǎn)因素（如糖尿病、高血壓、高脂血癥、吸煙、使用雌激素）應(yīng)在ponatinib治療前識(shí)別和控制。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的血栓栓塞和血管閉塞的證據(jù)。如出現(xiàn)新的血管閉塞和或惡化的心臟衰竭ponatinib應(yīng)立即中斷或停止。有心血管危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)請(qǐng)心臟病專家會(huì)診。帕納替尼最常見(jiàn)的非血液學(xué)毒性不良反應(yīng)為皮疹（34%）、皮膚干44推薦的初始劑量為45毫克每日一次ponatinib。ponatinib的劑量強(qiáng)度與不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，因此，劑量調(diào)整為不良事件的管理是必要的。在分析評(píng)估調(diào)整ponatinib劑量和劑量強(qiáng)度對(duì)者臨床療效的影響的PACE研究中，劑量強(qiáng)度是12個(gè)月時(shí)MCyR的顯著預(yù)測(cè)因子。然而顯著反應(yīng)在低劑量組觀察到了。估計(jì)MCyR率大約75%45毫克，60%30毫克，和30%15毫克。因此，初始劑量為30毫克可能是一種更為安全有效的心血管危險(xiǎn)因素的患者的劑量。在初始劑量低于45毫克的ponatinib安全性和有效性的正在一個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)評(píng)估。推薦的初始劑量為45毫克每日一次ponatinib。pona45最新慢性粒細(xì)胞白血病課件46最新慢性粒細(xì)胞白血病課件47大量研究證實(shí)，TKI治療早期（3、6和12個(gè)月）的細(xì)胞遺傳學(xué)或分子學(xué)反應(yīng)程度與患者遠(yuǎn)期的無(wú)疾病進(jìn)展生存（PFS）和總生存（OS）有顯著相關(guān)性：治療3個(gè)月時(shí)能否達(dá)到國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化BCR-ABL（BCR-ABLIS）<10%被證實(shí)為早期識(shí)別預(yù)后不良患者的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，6個(gè)月達(dá)到CCyR預(yù)示最佳療效，12個(gè)月獲得CCyR與OS期顯著延長(zhǎng)相關(guān)，12或18個(gè)月獲得主要分子學(xué)反應(yīng)（MMR）與長(zhǎng)期無(wú)事件生存顯著相關(guān)；治療中如喪失曾經(jīng)獲得的最佳血液學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)或分子學(xué)反應(yīng)、出現(xiàn)新的Ph陽(yáng)性染色體克隆演變或ABL突變，提示治療失敗或疾病進(jìn)展。獲得MMR預(yù)示更多的可能性獲得CMR，后者是停藥的前提，是追求藥物治愈的基礎(chǔ)及必須追求的治療目標(biāo)。大量研究證實(shí)，TKI治療早期（3、6和12個(gè)月）的細(xì)胞遺48ThankYouThankYou49最新慢性粒細(xì)胞白血病課件50慢性粒細(xì)胞白血病2016慢性粒細(xì)胞白血病201651發(fā)病率占成人白血病的15%，全球發(fā)病率是1/10萬(wàn)人。我國(guó)的發(fā)病率為0.39-0.55/10萬(wàn)人，本病可見(jiàn)于各年齡組，我國(guó)CML的患者較西方更為年輕化，西方國(guó)家的中位發(fā)病年齡是67歲，國(guó)內(nèi)的幾個(gè)地區(qū)的流行病調(diào)查顯示CML的中位發(fā)病年齡是45-50歲。男性高于女性，男女之比為3：2。在酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）靶向治療之前，中位生存期為5-7年。發(fā)病率占成人白血病的15%，全球發(fā)病率是1/152最新慢性粒細(xì)胞白血病課件53最新慢性粒細(xì)胞白血病課件54最新慢性粒細(xì)胞白血病課件55最新慢性粒細(xì)胞白血病課件56最新慢性粒細(xì)胞白血病課件57最新慢性粒細(xì)胞白血病課件58最新慢性粒細(xì)胞白血病課件59慢性期CML初始治療伊馬替尼（400mg每天一次）仍為推薦的一線治療（1類）對(duì)新診斷患者的CP-CML。根據(jù)FDA最近批準(zhǔn)的尼洛替尼（300mg每天兩次）和達(dá)沙替尼（100mg每天一次），指南還包括尼羅替尼或達(dá)沙替尼作為一線治療方案（1類）在新診斷的患者。這個(gè)建議是基于長(zhǎng)期的隨機(jī)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，達(dá)沙替尼和尼洛替尼與伊馬替尼相比，在特定的時(shí)間點(diǎn)上有更優(yōu)的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子反應(yīng)率和更低的疾病進(jìn)展率。enestnd和DASISION的初步數(shù)據(jù)和研究還表明，中和高風(fēng)險(xiǎn)的患者可能優(yōu)先受益于達(dá)沙替尼或尼洛替尼，因?yàn)樗麄冊(cè)谶@些患者中和降低的的疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。在一般情況下，選擇一線治療取決于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)，患者年齡、耐受治療的能力，及并發(fā)癥。由于達(dá)沙替尼和尼洛替尼在前期很好的療效，其潛在毒性的差異可能有助于第二代TKI在伊馬替尼后的治療選擇。例如，尼洛替尼的可在肺疾病史或患胸腔積液的風(fēng)險(xiǎn)患者首選。另外，達(dá)沙替尼可能優(yōu)先在有心律失常、心臟病、胰腺炎、或高血糖病史的患者使用。最近數(shù)據(jù)顯示在新診斷的患者給予尼洛替尼和達(dá)沙替尼療效優(yōu)于高劑量伊馬替尼，目前不推薦高劑量伊馬替尼作為新診斷的CML患者的初始治療。NCCN成員機(jī)構(gòu)認(rèn)為干擾素不再作為新診斷的CML患者的初始治療。慢性期CML初始治療伊馬替尼（400mg每天一次）仍為推薦60最新慢性粒細(xì)胞白血病課件61異體HCT是慢性粒細(xì)胞白血病患者的一個(gè)潛在的根治方法，但TKI治療優(yōu)異的結(jié)果挑戰(zhàn)了異體HCT作為一線治療的地位。異體HCT的廣泛應(yīng)用因?yàn)橛晒w的可用性與在老年患者的高毒性作用而受限，限制在許多中心年小于65歲。供體來(lái)源的不斷進(jìn)步（如無(wú)關(guān)供者臍血），更精確的無(wú)關(guān)供體HLA配型，和毒性更小的方案，擴(kuò)大了同種異基因HCT的應(yīng)用。異體HCT是慢性粒細(xì)胞白血病患者的一個(gè)潛在的根治方法，但TK62IRIS長(zhǎng)期隨訪：預(yù)計(jì)8年無(wú)事件生存率（EFS），F(xiàn)FP和OS分別為81%，92%、85%，主要分子學(xué)反應(yīng)（MMR）率從6個(gè)月的24%提高到12個(gè)月的39%，和8年隨訪最佳MMR率86%。然而，由于在一年的研究中，干擾素α對(duì)伊馬替尼的交叉率很高（90%），對(duì)伊馬替尼治療的生存獲益在IRIS中不能顯示。IRIS長(zhǎng)期隨訪：預(yù)計(jì)8年無(wú)事件生存率（EFS），F(xiàn)FP和O63最新慢性粒細(xì)胞白血病課件64最新慢性粒細(xì)胞白血病課件65在新診斷的患者，早期高劑量伊馬替尼比標(biāo)準(zhǔn)劑量伊馬替尼誘導(dǎo)更高更快的CCyR和MMR，但在12個(gè)月沒(méi)有明顯差異。在目前任何研究中伊馬替尼800毫克已被證明并沒(méi)有比標(biāo)準(zhǔn)劑量有更低的疾病進(jìn)展率。高劑量伊馬替尼與停藥、減量等相關(guān)，由于3或4級(jí)不良反應(yīng)。然而，數(shù)據(jù)顯示能耐受高劑量伊馬替尼的患者比那些接受標(biāo)準(zhǔn)劑量伊馬替尼的患者能達(dá)到更好的反應(yīng)率。在新診斷的患者，早期高劑量伊馬替尼比標(biāo)準(zhǔn)劑量伊馬替尼誘導(dǎo)更高66最新慢性粒細(xì)胞白血病課件67最新慢性粒細(xì)胞白血病課件68最新慢性粒細(xì)胞白血病課件69最新慢性粒細(xì)胞白血病課件70CML患者治療反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)CML患者治療反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)71調(diào)整治療方案調(diào)整治療方案72最新慢性粒細(xì)胞白血病課件73二線TKI治療患者反應(yīng)評(píng)估二線TKI治療患者反應(yīng)評(píng)估74最新慢性粒細(xì)胞白血病課件75最新慢性粒細(xì)胞白血病課件76伊馬替尼（600mg每天一次），達(dá)沙替尼（140mg每天一次）或尼洛替尼（400mg每天兩次）或博舒替尼（500mg每天一次）均是對(duì)于新發(fā)AP-CML患者合適的選擇。異基因HCT可以基于TKI治療反應(yīng)給與考慮。Omacetaxine是一種耐藥和/或不能耐受兩個(gè)或兩個(gè)以上TKIs治療的患者選擇。伊馬替尼（600mg每天一次），達(dá)沙替尼（140mg每天77第二代TKI的選擇第二代TKI的選擇78①T315I：二者均耐藥，有條件者可進(jìn)入臨床試驗(yàn)，或選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼桨?；②F317L/V/I/C、V299L、T315A：采用尼洛替尼治療更易獲得臨床療效；③Y253H、E255K/V、F359C/V/I：采用達(dá)沙替尼治療更易獲得臨床療效。①T315I：二者均耐藥，有條件者可進(jìn)入臨床試79最新慢性粒細(xì)胞白血病課件80最新慢性粒細(xì)胞白血病課件81最新慢性粒細(xì)胞白血病課件82最新慢性粒細(xì)胞白血病課件83伊馬替尼一般耐受性良好。經(jīng)常報(bào)告的3級(jí)或4級(jí)血液學(xué)毒性包括中性粒細(xì)胞減少和血小板減少。最常見(jiàn)的非血液不良反應(yīng)包括胃腸道紊亂，水腫，皮疹和肌肉骨骼的不適，但這些都不會(huì)導(dǎo)致停止治療。皮膚色素減退也報(bào)道是伊馬替尼的良性副作用，停藥或減量后是可逆的。在最近的一份報(bào)告，慢性疲勞（與肌肉骨骼疼痛和肌肉痙攣的最相關(guān)的）也會(huì)影響生活質(zhì)量。低磷血癥和骨密度的降低已在一小部分患者出現(xiàn)。在最近的試驗(yàn)，伊馬替尼長(zhǎng)期治療與充血性心力衰竭（CHF）和心臟毒性有關(guān)。MDAnderson癌癥中心伊馬替尼治療的1276例最近的分析，中位隨訪47個(gè)月，22例（1.7%）患者在伊馬替尼治療期間有慢性充血性心力衰竭。在這些患者中，13例接受治療前心臟毒性藥物。作者的結(jié)論是接受伊馬替尼的患者出現(xiàn)慢性充血性心力衰竭患是罕見(jiàn)的，其發(fā)病率是類似的那些發(fā)生在一般人群中。既往心臟病史的患者應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)。積極的藥物治療被推薦用于有癥狀的患者，心電圖（ECG）應(yīng)考慮應(yīng)用于同時(shí)應(yīng)用QT間期延長(zhǎng)藥物的患者。伊馬替尼一般耐受性良好。經(jīng)常報(bào)告的3級(jí)或4級(jí)血液學(xué)毒性包括中84最新慢性粒細(xì)胞白血病課件85尼洛替尼是一種選擇性高的BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制劑，比伊馬替尼更有效（伊馬替尼耐藥細(xì)胞株有20–50倍有效性，伊馬替尼敏感細(xì)胞株3–7倍的有效性）?；贓NESTND試驗(yàn)結(jié)果，F(xiàn)DA2010六月批準(zhǔn)尼洛替尼（300mg每天兩次）在新診斷Ph+CP-CML成年患者的一線治療。尼洛替尼是一種選擇性高的BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制劑，比86尼洛替尼是很少出現(xiàn)體液潴留、水腫，或肌肉痙攣。中性粒細(xì)胞減少和血小板減少（3-4級(jí)）僅在29%的CP-CML患者報(bào)道。3級(jí)或4脂肪酶和膽紅素升高、低磷血癥、高血糖分別在17%，8%，16%和12%的CP-CML患者中觀察到。既往胰腺炎患者血清脂肪酶升高的風(fēng)險(xiǎn)更大。然而，這些異常是短暫的，無(wú)臨床癥狀。QT間期延長(zhǎng)是一種非血液學(xué)不良反應(yīng)。尼洛替尼的標(biāo)簽包含一個(gè)關(guān)于QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)的黑框警告，心源性猝死的接受尼羅替尼患者已報(bào)道。電解質(zhì)異常應(yīng)在尼洛替尼開(kāi)始治療之前矯正，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)。QT間期延長(zhǎng)的藥物應(yīng)避免。應(yīng)描記心電圖監(jiān)測(cè)QT間期在治療前，尼洛替尼治療后的每7天，以及任何劑量調(diào)整時(shí)候。尼洛替尼可能與血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，包括外周動(dòng)脈閉塞性疾病（PAOD）。應(yīng)該尼洛替尼治療前評(píng)估患者的預(yù)先存在的PAOD和血管危險(xiǎn)因素。如果存在PAOD，尼洛替尼應(yīng)永久停用。尼洛替尼是很少出現(xiàn)體液潴留、水腫，或肌肉痙攣。中性粒細(xì)胞減少87最新慢性粒細(xì)胞白血病課件88最新慢性粒細(xì)胞白血病課件89達(dá)沙替尼是一種有效的、可口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑，同時(shí)抑制ABL1和SRC家族激酶。達(dá)沙替尼能同時(shí)結(jié)合激活和非激活的ABL1激酶結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象。因此，達(dá)沙替尼對(duì)幾乎所有的伊馬替尼耐藥BCR-ABL1突變有效，除了T315I。達(dá)沙替尼是一種有效的、可口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑，同時(shí)抑90達(dá)沙替尼毒性耐受性好。非血液學(xué)不良反應(yīng)是輕度至中度和血細(xì)胞減少，通過(guò)劑量調(diào)整可控。在QT間期延長(zhǎng)藥物的患者應(yīng)考慮心電圖。達(dá)沙替尼，和顯著但可逆性血小板聚集相關(guān)，可能會(huì)導(dǎo)致一些患者出血。胸腔積液是達(dá)沙替尼的不良反應(yīng)。既往心臟病史的患者，高血壓患者，以及那些接受每日兩次給藥達(dá)沙替尼70毫克患胸腔積液的風(fēng)險(xiǎn)增加?？赡嫘苑蝿?dòng)脈高壓已作為一種罕見(jiàn)但嚴(yán)重的副作用，如果肺動(dòng)脈高壓證實(shí)，達(dá)沙替尼應(yīng)永久停用。推薦起始劑量達(dá)沙替尼100毫克每日一次治療CP-CML和140毫克每日一次治療AP-CML或BP-CML。然而，最小有效劑量尚未在隨機(jī)臨床試驗(yàn)確定。病例報(bào)告和回顧性分析的數(shù)據(jù)表明，低劑量達(dá)沙替尼可能具有與標(biāo)準(zhǔn)劑量類似的療效。達(dá)沙替尼毒性耐受性好。非血液學(xué)不良反應(yīng)是輕度至中度和血細(xì)胞減91最新慢性粒細(xì)胞白血病課件92最新慢性粒細(xì)胞白血病課件93帕納替尼最常見(jiàn)的非血液學(xué)毒性不良反應(yīng)為皮疹（34%）、皮膚干燥（32%）、腹痛（22%）。血小板減少（37%），中性粒細(xì)胞減少（19%），貧血（13%）是最常見(jiàn)的3-4級(jí)的血液學(xué)毒性。臨床胰腺炎導(dǎo)致治療中止已在使用ponatinib治療的患者報(bào)告。推薦血清脂肪酶的常規(guī)監(jiān)測(cè)（前2個(gè)月每2周，然后每月一次或根據(jù)臨床指征）。可能需要?jiǎng)┝繙p少或中斷。血小板減少，中性粒細(xì)胞減少，和胰腺炎患者早期治療典型報(bào)道進(jìn)