腫瘤靶向治療的理論基礎(chǔ)與臨床現(xiàn)狀課件

腫瘤靶向治療的理論基礎(chǔ)與臨床現(xiàn)狀腫瘤靶向治療的理論基礎(chǔ)與臨床現(xiàn)狀1（優(yōu)選）腫瘤靶向治療的理論基礎(chǔ)與臨床現(xiàn)狀（優(yōu)選）腫瘤靶向治療的理論基礎(chǔ)與臨床現(xiàn)狀2第6、11、16及第18型人類乳頭瘤病毒（HPV）的主要外鞘蛋白(L1)血小板衍生生長因子受體（PDGFR）家族單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物正常狀態(tài)下p53的半衰期非常短，p53的蛋白表達(dá)維持在低水平Erlotinib（特羅凱）VEGF

receptor-2與腫瘤細(xì)胞表面的非內(nèi)化抗原結(jié)合發(fā)揮作用Lapatinib（Tykerb）CD20的過表達(dá)與細(xì)胞癌變有關(guān)，尤其是B系統(tǒng)淋巴瘤和白血病。B淋巴細(xì)胞系統(tǒng)標(biāo)記性抗原前藥活化酶（活化酶免疫偶聯(lián)物）單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物通過單抗偶聯(lián)或者雙特異性抗體，將LAK細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞靶向定位于腫瘤；胞嘧啶脫氨酶基因/5氟胞嘧啶系統(tǒng)（CD5FC）375mg/m2，每周一次，連用4周21世紀(jì)腫瘤治療的策略“尋找與破壞”（Seek&Destroy）“靶向與控制”（Target&Control）Pro.Eschenbach（NCI）A“smart”bomb&A“cluster”bombDr.NevinMurray第6、11、16及第18型人類乳頭瘤病毒（HPV）的主要外鞘3分子靶向治療Moleculartargetedtherapy許多腫瘤細(xì)胞存在著不同于正常組織細(xì)胞的生物學(xué)表型，它們影響著腫瘤細(xì)胞的生長、存活和轉(zhuǎn)移等惡性行為部分表型可能就是腫瘤治療的理想分子靶點，對其干預(yù)的靶向治療，從理論上就實現(xiàn)了對腫瘤抑制的特異性，而對正常組織卻沒有損傷分子靶向治療Moleculartargetedthera4腫瘤生物學(xué)特征侵襲性生長與轉(zhuǎn)移宏觀惡性增殖與無控生長細(xì)胞遺傳學(xué)表型的改變分子腫瘤生物學(xué)特征侵襲性生長與轉(zhuǎn)移宏觀惡性增殖與無控生長細(xì)胞5遺傳表型的改變惡性增殖無控生長微環(huán)境改變侵襲與轉(zhuǎn)移分子靶向治療攻擊腫瘤遺傳表型的改變惡性增殖無控生長微環(huán)境改變侵襲與轉(zhuǎn)移分子靶向治6增殖與分化正信號調(diào)控負(fù)信號調(diào)控異常增殖與分化原癌基因抑癌基因信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常DNA損傷修復(fù)異常凋亡的抑制突變與過表達(dá)突變與失活增殖與分化正信號調(diào)控負(fù)信號調(diào)控異常增殖與分化原癌基因抑癌基因7腫瘤靶向治療的典型靶點控制腫瘤細(xì)胞生長與存活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路增強抑癌基因的功能阻斷過表達(dá)的原癌基因直接作用于腫瘤細(xì)胞抗原或者激活針對腫瘤抗原的機體免疫抑制腫瘤新生血管的生成

腫瘤靶向治療的典型靶點控制腫瘤細(xì)胞生長與存活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路8腫瘤靶向治療的典型靶點控制腫瘤細(xì)胞生長與存活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路增強抑癌基因的功能阻斷過表達(dá)的原癌基因直接作用于腫瘤細(xì)胞抗原或者激活針對腫瘤抗原的機體免疫抑制腫瘤新生血管的生成腫瘤靶向治療的典型靶點控制腫瘤細(xì)胞生長與存活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路91.表皮生長因子受體（EGFR）家族4個成員:ErbB1(EGFR/HER1)ErbB2(HER2)ErbB3(HER3)ErbB4(HER4)胞外區(qū)（結(jié)合配體）跨膜區(qū)胞內(nèi)區(qū)（激酶活性區(qū)）1.表皮生長因子受體（EGFR）家族4個成員:胞外區(qū)跨10受體活化過程受體活化過程11胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路12作用HER1（EGFR）的藥物Gefitinib（易瑞沙）Erlotinib（特羅凱）Cetuximab（愛比妥）作用HER2（ErbB2）的藥物Trastuzumab（赫賽?。┳饔肏ER1&2的藥物L(fēng)apatinib（Tykerb）Neratinib（HKI272）作用HER3的藥物？作用HER1（EGFR）的藥物13腫瘤靶向治療的典型靶點抑制或改變控制腫瘤細(xì)胞生長與存活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路增強抑癌基因的功能阻斷過表達(dá)的原癌基因直接作用于腫瘤細(xì)胞抗原或者激活針對腫瘤抗原的機體免疫抑制腫瘤新生血管的生成腫瘤靶向治療的典型靶點抑制或改變控制腫瘤細(xì)胞生長與存活的信14單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物Everolimus（Certican，依維莫司）模擬腫瘤特異性抗原，為一段合成的9~15個氨基酸大小的短肽，誘導(dǎo)的抗體應(yīng)答在抗腫瘤免疫中占主導(dǎo)作用，也可能通過誘導(dǎo)特異性細(xì)胞免疫，打破腫瘤患者的免疫耐受。Trastuzumab，Herceptin，赫賽汀突變的p53基因往往表達(dá)無活性的p53蛋白，喪失了抑制腫瘤細(xì)胞生長和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力。p53基因的缺失或突變已被證實是多種腫瘤發(fā)生的原因之一，可見于高達(dá)50%以上的人類腫瘤中。小分子激酶抑制劑代表藥物2005年美國FDA快速批準(zhǔn)一線治療晚期腎細(xì)胞癌腫瘤靶向治療的典型靶點毒素（免疫毒素，Immunotoxin）線粒體膜孔不開放，就不會釋放細(xì)胞色素C等介質(zhì)，就不會引起Caspases家族激活，也就不能引發(fā)細(xì)胞凋亡。自殺基因治療（酶解前體藥物激活基因）毒素（免疫毒素，Immunotoxin）單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物腫瘤靶向治療的典型靶點2.抑癌基因p531979年發(fā)現(xiàn)定位于17號染色體p13區(qū)p53具有抑制細(xì)胞生長的特性，正常細(xì)胞內(nèi)p53的活性受到嚴(yán)格控制正常狀態(tài)下p53的半衰期非常短，p53的蛋白表達(dá)維持在低水平當(dāng)細(xì)胞處于DNA損傷等應(yīng)激狀態(tài)下，有多種機制能阻斷p53的降解，促使p53蛋白迅速增加，防止非正常生長或惡性轉(zhuǎn)化的發(fā)生單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物2.抑癌基因p531979年發(fā)現(xiàn)15激活的p53有著決定細(xì)胞命運的能力，或者誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞周期阻滯，使其停止于細(xì)胞周期的G1期，有利于損傷DNA的修復(fù)；或者誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生凋亡，清除受損細(xì)胞。突變的p53基因往往表達(dá)無活性的p53蛋白，喪失了抑制腫瘤細(xì)胞生長和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力。p53基因的缺失或突變已被證實是多種腫瘤發(fā)生的原因之一，可見于高達(dá)50%以上的人類腫瘤中。P53－－腫瘤防治的“明星分子”重組人p53腺病毒注射液（商品名“今又生”）激活的p53有著決定細(xì)胞命運的能力，或者誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞周期16腫瘤靶向治療的典型靶點抑制或改變控制腫瘤細(xì)胞生長與存活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路增強抑癌基因的功能阻斷過表達(dá)的原癌基因直接作用于腫瘤細(xì)胞抗原或者激活針對腫瘤抗原的機體免疫抑制腫瘤新生血管的生成腫瘤靶向治療的典型靶點抑制或改變控制腫瘤細(xì)胞生長與存活的信17選擇性抑制EGFR受體酪氨酸激酶活性（靶向性）抑制腫瘤新生血管的生成與腫瘤細(xì)胞表面的非內(nèi)化抗原結(jié)合發(fā)揮作用p53基因的缺失或突變已被證實是多種腫瘤發(fā)生的原因之一，可見于高達(dá)50%以上的人類腫瘤中。毒素（免疫毒素，Immunotoxin）NevinMurray人淋巴細(xì)胞分類抗原CD202004年2月美國FDA批準(zhǔn)上市通過參與細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑而對細(xì)胞周期進(jìn)行調(diào)控，促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入S期。375mg/m2，每周一次，連用4周通過與補體的結(jié)合，激活補體依賴性細(xì)胞溶解作用（CDC），導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞溶解死亡；包括整單抗藥物和單抗片段3.凋亡基因Bcl2Bcl2家族成員中重要的凋亡抑制蛋白位于染色體t（14;18）防止細(xì)胞死亡和潛在癌基因功能定位于線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)以及核膜上通過與凋亡誘導(dǎo)蛋白形成異源二聚體，阻止它們形成同源二聚體作用于線粒體膜。線粒體膜孔不開放，就不會釋放細(xì)胞色素C等介質(zhì)，就不會引起Caspases家族激活，也就不能引發(fā)細(xì)胞凋亡。多種腫瘤中存在Bcl2的過度表達(dá)抑制Bcl2表達(dá)的反義寡核苷酸策略O(shè)blimersen（G3139，靶向Bcl2第6外顯子開放閱讀框的反義寡核苷酸，用于淋巴瘤的II期臨床）選擇性抑制EGFR受體酪氨酸激酶活性（靶向性）3.凋亡基因B18腫瘤靶向治療的典型靶點抑制或改變控制腫瘤細(xì)胞生長與存活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路增強抑癌基因的功能阻斷過表達(dá)的原癌基因直接作用于腫瘤細(xì)胞抗原或者激活針對腫瘤抗原的機體免疫抑制腫瘤新生血管的生成腫瘤靶向治療的典型靶點抑制或改變控制腫瘤細(xì)胞生長與存活的信19血小板衍生生長因子受體（PDGFR）家族ErbB3(HER3)B淋巴細(xì)胞系統(tǒng)標(biāo)記性抗原他莫昔芬、托瑞米芬、氟維司群NevinMurray定位于17號染色體p13區(qū)抑制或改變控制腫瘤細(xì)胞生長與存活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路腫瘤靶向治療的典型靶點又稱DNA疫苗，是一段克隆了外源抗原基因的質(zhì)粒DNA，作為疫苗免疫機體后，可以產(chǎn)生機體的細(xì)胞免疫、體液免疫和免疫記憶。不存在單抗類藥物的免疫原性，耐受性比較好；小分子

VEGFR抑制劑

(PTK787,SU11248,ZD6474)優(yōu)勢人群亞裔、非吸煙、女性、腺癌、EGFR突變……4.人淋巴細(xì)胞分類抗原CD20B淋巴細(xì)胞系統(tǒng)標(biāo)記性抗原主要在前B細(xì)胞和成熟B淋巴細(xì)胞上表達(dá)，而在干細(xì)胞和原漿細(xì)胞上不表達(dá)通過參與細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑而對細(xì)胞周期進(jìn)行調(diào)控，促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入S期。CD20的過表達(dá)與細(xì)胞癌變有關(guān)，尤其是B系統(tǒng)淋巴瘤和白血病。持續(xù)表達(dá)的CD20獨特型抗原可以作為腫瘤特異性抗原，成為B細(xì)胞淋巴瘤治療的分子靶位。

Rituximab（MabThera，美羅華）－－人鼠嵌合的抗CD20單克隆抗體血小板衍生生長因子受體（PDGFR）家族4.人淋巴細(xì)胞分類抗20腫瘤靶向治療的典型靶點抑制或改變控制腫瘤細(xì)胞生長與存活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路增強抑癌基因的功能阻斷過表達(dá)的原癌基因直接作用于腫瘤細(xì)胞抗原或者激活針對腫瘤抗原的機體免疫抑制腫瘤新生血管的生成腫瘤靶向治療的典型靶點抑制或改變控制腫瘤細(xì)胞生長與存活的信21微小病灶腫瘤生長血管生成血管侵潤微小轉(zhuǎn)移形成轉(zhuǎn)移(無血管的腫瘤)(觸發(fā)血管生成)(血管生成的腫瘤)(腫瘤進(jìn)入血管內(nèi))(遠(yuǎn)處播種)(再次血管生成)開關(guān)開關(guān)腫瘤與血管生成微小病灶腫瘤生長血管生成血管侵潤微小轉(zhuǎn)移形成轉(zhuǎn)移(無血管的腫22...................................................................................................................................................正常和腫瘤的血管系統(tǒng)正常血管腫瘤血管減少整聯(lián)蛋白表達(dá)易漏的v3,v5,和51整聯(lián)蛋白的優(yōu)先表達(dá)外膜細(xì)胞更少生長和存活因子(例如VEGF)遞呈成熟因子遞呈更少依賴細(xì)胞存活因子.........通透性差.........支持外膜細(xì)胞遞呈..............................235.VEGF及其受體遷移

滲透

DNA合成

生存淋巴瘤再生–P–PP–P––P–PP–P––P–PP–P–VEGF-A

VEGF-B

PlGFVEGFreceptor-1VEGF-AVEGF

receptor-2VEGF-C

VEGF-DVEGFreceptor-3血管增生FerraraN.NatMed2003;9:669–765.VEGF及其受體24靶向作用于VEGF通路的藥物VEGFR-2VEGFR-1PPPPPPPP內(nèi)皮細(xì)胞小分子

VEGFR抑制劑

(PTK787,SU11248,ZD6474)抗VEGFR抗體(IMC-1121b)VEGF抗VEGF抗體(bevacizumab/貝伐單抗/Avastin)可溶性VEGF受體(VEGF-TRAP)靶向作用于VEGF通路的藥物VEGFR-2VEGFR-1PP25靶向治療的主要方式內(nèi)分泌治療單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物小分子激酶抑制劑基因治療肽疫苗與核酸疫苗靶向治療的主要方式內(nèi)分泌治療26靶向治療的主要方式內(nèi)分泌治療單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物小分子激酶抑制劑基因治療肽疫苗與核酸疫苗靶向治療的主要方式內(nèi)分泌治療271.內(nèi)分泌治療歷史最為悠久的靶向治療作用靶點是內(nèi)分泌激素相應(yīng)的受體乳腺癌是迄今內(nèi)分泌治療最為成功的典范作用于雌激素受體的藥物他莫昔芬、托瑞米芬、氟維司群作用于芳香化酶的藥物阿那曲唑、來曲唑、依西美坦作用于LHRH受體的藥物戈舍瑞林、亮丙瑞林1.內(nèi)分泌治療歷史最為悠久的靶向治療28腫瘤靶向治療的典型靶點抑制或改變控制腫瘤細(xì)胞生長與存活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路毒素（免疫毒素，Immunotoxin）單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物多種腫瘤中存在Bcl2的過度表達(dá)毒素（免疫毒素，Immunotoxin）ErbB2(HER2)Bevacizumab，AvastinRituximab，MabThera小分子

VEGFR抑制劑

(PTK787,SU11248,ZD6474)商品名“今又生”（Gendicine）單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物靶向治療的主要方式內(nèi)分泌治療單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物小分子激酶抑制劑基因治療肽疫苗與核酸疫苗腫瘤靶向治療的典型靶點靶向治療的主要方式內(nèi)分泌治療292.單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物直接作用機制通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)（ADCC），激活免疫系統(tǒng)中的效應(yīng)細(xì)胞，如NK細(xì)胞或巨噬細(xì)胞，發(fā)揮殺傷腫瘤的作用；通過與補體的結(jié)合，激活補體依賴性細(xì)胞溶解作用（CDC），導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞溶解死亡；單抗藥物直接與腫瘤細(xì)胞表面的生長因子受體或其它信號分子結(jié)合，干擾細(xì)胞的生長與分化，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；通過單抗的免疫活性，消除機體免疫耐受，激活抗原特異性地免疫反應(yīng)，殺傷腫瘤。間接作用機制作為腫瘤組織靶向定位載體，將與之偶聯(lián)的有效物質(zhì)（如細(xì)胞毒藥物、核素或毒素）帶到腫瘤部位，通過有效物質(zhì)殺傷腫瘤；通過單抗偶聯(lián)或者雙特異性抗體，將LAK細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞靶向定位于腫瘤；激活生物反應(yīng)劑，如IL2或IFN，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。2.單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物直接作用機制間接作用機制30免疫效應(yīng)細(xì)胞與補體偶聯(lián)核素或放射源偶聯(lián)毒素或細(xì)胞毒藥物影響信號通路：誘導(dǎo)凋亡單抗類藥物抑瘤示意圖免疫效應(yīng)細(xì)胞偶聯(lián)核素偶聯(lián)毒素或影響信號通路：單抗類藥物抑瘤示31包括整單抗藥物和單抗片段與腫瘤細(xì)胞表面的非內(nèi)化抗原結(jié)合發(fā)揮作用代表藥物美羅華（Rituximab，MabThera）赫賽汀（Trastuzumab，Herceptin）貝伐單抗（Bevacizumab，Avastin）愛比妥（Cetuximab，c225）單克隆抗體（非結(jié)合單抗）包括整單抗藥物和單抗片段單克隆抗體32單抗偶聯(lián)物偶聯(lián)物包括細(xì)胞毒藥物（化學(xué)免疫偶聯(lián)物）放射性核素（放射免疫偶聯(lián)物）毒素（免疫毒素，Immunotoxin）前藥活化酶（活化酶免疫偶聯(lián)物）代表藥物Gemtuzumabozogamicin（Mylotarg，美羅他格，抗CD33單抗和抗腫瘤抗生素calicheamicin偶聯(lián)物）T-DM1（Trastuzumab和mertansine的偶聯(lián)物）IbrtumomabTiuxet（Zevalin，90Y標(biāo)記的放射性鼠源性抗CD20單抗）

以單抗為靶向定位的載體，偶聯(lián)以藥物“彈頭”，單抗與腫瘤細(xì)胞表面內(nèi)化的抗原結(jié)合，導(dǎo)致偶聯(lián)物內(nèi)化，殺傷腫瘤細(xì)胞；單抗偶聯(lián)物偶聯(lián)物包括以單抗為靶向定位的載體，偶聯(lián)以藥物“彈頭33靶向治療的主要方式內(nèi)分泌治療單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物小分子激酶抑制劑基因治療肽疫苗與核酸疫苗靶向治療的主要方式內(nèi)分泌治療343.小分子激酶抑制劑細(xì)胞分化增殖相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的關(guān)鍵酶蛋白酪氨酸激酶受體表皮生長因子受體（EGFR）家族血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（VEGFR）家族血小板衍生生長因子受體（PDGFR）家族成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）家族非受體分子Src、Abl、Jak絲/蘇氨酸激酶MAPKs、Raf、Akt3.小分子激酶抑制劑細(xì)胞分化增殖相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的關(guān)鍵酶35小分子激酶抑制劑代表藥物作用于受體酪氨酸激酶Gefitinib(Irresa，易瑞沙)Erlotinib(Tarceva，特羅凱)作用于非受體酪氨酸激酶Imatinib(Gleevec，格列衛(wèi))作用于絲氨酸/蘇氨酸激酶Everolimus（Certican，依維莫司）作用于多個途徑的激酶Sorafenib(Nexavar，多吉美)Sunitinib(Sutent，索坦)Lapatinib(Tykerb，拉帕替尼)小分子激酶抑制劑代表藥物作用于受體酪氨酸激酶36分子量小，能夠穿透細(xì)胞膜進(jìn)入胞內(nèi)，直接作用于胞內(nèi)具有激酶活性的分子；其作用一般不受細(xì)胞表面受體胞外區(qū)表達(dá)強度的影響，也不受細(xì)胞表面抗原調(diào)變的影響；這一類藥物為化合物，制備成本相對低；多數(shù)不受胃腸道消化酶的降解，可以口服給藥，患者依從性好；不存在單抗類藥物的免疫原性，耐受性比較好；可能作用于多種具有激酶活性的分子，靶向性不如單抗類藥物特異。小分子激酶抑制劑的優(yōu)缺點分子量小，能夠穿透細(xì)胞膜進(jìn)入胞內(nèi)，直接作用于胞內(nèi)具有激酶活性37靶向治療的主要方式內(nèi)分泌治療單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物小分子激酶抑制劑基因治療肽疫苗與核酸疫苗靶向治療的主要方式內(nèi)分泌治療384.基因治療基因治療臨床試驗的數(shù)目：1200余項4.基因治療基因治療臨床試驗的數(shù)目：1200余項39腫瘤基因治療的臨床研究腫瘤基因治療的臨床研究40Src、Abl、Jak作用于芳香化酶的藥物Gefitinib(Irresa，易瑞沙)2002年2月美國FDA批準(zhǔn)用于治療GISTsBcl2家族成員中重要的凋亡抑制蛋白Everolimus（Certican，依維莫司）腫瘤靶向治療的典型靶點靶向作用于VEGF通路的藥物成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）家族作用靶點是內(nèi)分泌激素相應(yīng)的受體模擬腫瘤特異性抗原，為一段合成的9~15個氨基酸大小的短肽，誘導(dǎo)的抗體應(yīng)答在抗腫瘤免疫中占主導(dǎo)作用，也可能通過誘導(dǎo)特異性細(xì)胞免疫，打破腫瘤患者的免疫耐受。NevinMurray腫瘤基因治療原理自殺基因治療（酶解前體藥物激活基因）胞嘧啶脫氨酶基因/5氟胞嘧啶系統(tǒng)（CD5FC）抑癌基因治療P53、p16、RB反義癌基因治療反義Myc、Neu、kras免疫基因治療細(xì)胞因子、MHC抗原Src、Abl、Jak腫瘤基因治療原理自殺基因治療（酶解前體41基因治療代表藥物Oblimersen（G3139）靶向Bcl2第6外顯子開放閱讀框的反義寡核苷酸用于淋巴瘤的II期臨床重組人p53腺病毒注射液商品名“今又生”（Gendicine）全球第一個上市的基因治療藥物用于聯(lián)合放療治療鼻咽癌基因治療代表藥物Oblimersen（G3139）42靶向治療的主要方式內(nèi)分泌治療單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物小分子激酶抑制劑基因治療肽疫苗與核酸疫苗靶向治療的主要方式內(nèi)分泌治療43部分表型可能就是腫瘤治療的理想分子靶點，對其干預(yù)的靶向治療，從理論上就實現(xiàn)了對腫瘤抑制的特異性，而對正常組織卻沒有損傷成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）家族單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物(VEGF-TRAP)前藥活化酶（活化酶免疫偶聯(lián)物）當(dāng)細(xì)胞處于DNA損傷等應(yīng)激狀態(tài)下，有多種機制能阻斷p53的降解，促使p53蛋白迅速增加，防止非正常生長或惡性轉(zhuǎn)化的發(fā)生用于HER2陽性乳腺癌的晚期解救治療和早期輔助治療（靶向性）CD20的過表達(dá)與細(xì)胞癌變有關(guān)，尤其是B系統(tǒng)淋巴瘤和白血病。小分子

VEGFR抑制劑

(PTK787,SU11248,ZD6474)常見AE惡心、嘔吐、腹瀉、乏力及眶周水腫SAE胃腸穿孔、出血、高血壓危象、腎病綜合癥、充血性心衰等通過與凋亡誘導(dǎo)蛋白形成異源二聚體，阻止它們形成同源二聚體作用于線粒體膜。5.肽疫苗與核酸疫苗肽疫苗模擬腫瘤特異性抗原，為一段合成的9~15個氨基酸大小的短肽，誘導(dǎo)的抗體應(yīng)答在抗腫瘤免疫中占主導(dǎo)作用，也可能通過誘導(dǎo)特異性細(xì)胞免疫，打破腫瘤患者的免疫耐受。核酸疫苗又稱DNA疫苗，是一段克隆了外源抗原基因的質(zhì)粒DNA，作為疫苗免疫機體后，可以產(chǎn)生機體的細(xì)胞免疫、體液免疫和免疫記憶。Gardasil世界上第一個上市的腫瘤疫苗（基因工程疫苗，Merck）第6、11、16及第18型人類乳頭瘤病毒（HPV）的主要外鞘蛋白(L1)預(yù)防HPV所致的癌癥、癌前病變部分表型可能就是腫瘤治療的理想分子靶點，對其干預(yù)的靶向治療，44腫瘤靶向治療的理論基礎(chǔ)與臨床現(xiàn)狀課件45靶向治療的典范靶向治療的典范46赫賽汀與乳腺癌Trastuzumab，Herceptin，赫賽汀人源化抗HER2的單克隆抗體HER2陽性乳腺癌的特點易復(fù)發(fā)、易耐藥、預(yù)后差赫賽汀的作用抑制過表達(dá)HER2的功能，抑制腫瘤生長，還能夠增強多種化療藥的抗腫瘤作用1998年美國FDA批準(zhǔn)上市，2002年在中國上市用于HER2陽性乳腺癌的晚期解救治療和早期輔助治療（靶向性）赫賽汀單藥有效率約15%（控制性）化療單藥有效率約3050%，聯(lián)合治療可達(dá)5070%赫賽汀與乳腺癌Trastuzumab，Herceptin，赫47療前療后療前療后48通過單抗偶聯(lián)或者雙特異性抗體，將LAK細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞靶向定位于腫瘤；激活生物反應(yīng)劑，如IL2或IFN，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。Bevacizumab，Avastin小分子

VEGFR抑制劑

(PTK787,SU11248,ZD6474)通過與凋亡誘導(dǎo)蛋白形成異源二聚體，阻止它們形成同源二聚體作用于線粒體膜。常見AE惡心、嘔吐、腹瀉、乏力及眶周水腫選擇性抑制EGFR受體酪氨酸激酶活性（靶向性）基因治療臨床試驗的數(shù)目：1200余項模擬腫瘤特異性抗原，為一段合成的9~15個氨基酸大小的短肽，誘導(dǎo)的抗體應(yīng)答在抗腫瘤免疫中占主導(dǎo)作用，也可能通過誘導(dǎo)特異性細(xì)胞免疫，打破腫瘤患者的免疫耐受。晚期非小細(xì)胞肺癌的二、三線治療優(yōu)勢人群亞裔、非吸煙、女性、腺癌、EGFR突變……正常狀態(tài)下p53的半衰期非常短，p53的蛋白表達(dá)維持在低水平易瑞沙與非小細(xì)胞肺癌ZD1839，Gefitinib，Iressa，易瑞沙口服小分子激酶抑制劑選擇性抑制EGFR受體酪氨酸激酶活性（靶向性）2003年美國FDA經(jīng)“快速通道”批準(zhǔn)上市，2005年在中國上市晚期非小細(xì)胞肺癌的二、三線治療單藥有效率8.969%（控制性）優(yōu)勢人群亞裔、非吸煙、女性、腺癌、EGFR突變……個體化分子靶向治療ATP通過單抗偶聯(lián)或者雙特異性抗體，將LAK細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞靶向定位49美羅華與NHLRituximab，MabThera絕大部分NHL來自B淋巴系統(tǒng)，90%以上的B細(xì)胞淋巴瘤均有CD20的表達(dá)人鼠嵌合的抗CD20單克隆抗體1997年11月美國FDA批準(zhǔn)用于CD20陽性NHL375mg/m2，每周一次，連用4周夠增強許多化療藥的抗腫瘤作用常見AE與輸注相關(guān)的發(fā)熱、寒戰(zhàn)、呼吸道癥狀和低血壓沒有劑量限制性毒性美羅華與NHLRituximab，MabThera50貝伐單抗與大腸癌Bevacizumab，Avastin2004年2月美國FDA批準(zhǔn)上市重組人源化抗VEGF單克隆IgG1抗體常見AE乏力、高血壓、頭痛、發(fā)熱、惡心、呼吸困難、蛋白尿等SAE胃腸穿孔、出血、高血壓危象、腎病綜合癥、充血性心衰等平均清除半衰期21天，達(dá)到穩(wěn)態(tài)需要100天多數(shù)為5mg/kg，每2周靜脈注射一次貝伐單抗與大腸癌Bevacizumab，Avastin51格列衛(wèi)與胃腸道間質(zhì)瘤Imatinibmesylate，Gleevec，GlivecGISTs起源于胃腸道多能間質(zhì)干細(xì)胞，具有原癌基因cKit突變和KIT蛋白表達(dá)的生物學(xué)特點。KIT蛋白具有內(nèi)源性酪氨酸激酶活性CD117是KIT蛋白胞外區(qū)細(xì)胞表面抗原，95%以上的GIST表現(xiàn)為CD117陽性。2002年2月美國FDA批準(zhǔn)用于治療GISTs常見AE惡心、嘔吐、腹瀉、乏力及眶周水腫格列衛(wèi)與胃腸道間質(zhì)瘤Imatinibmesylate，52索拉非尼與肝癌Sorafenib，Nexavar，多吉美新型多靶點抗腫瘤藥物，它具有雙重的抗腫瘤作用通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長通過抑制VEGF和血小板衍生生長因子(PDGF)受體而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長2005年美國FDA快速批準(zhǔn)一線治療晚期腎細(xì)胞癌2006年6月13日，治療轉(zhuǎn)移性肝癌適應(yīng)癥獲得美國FDA快速審批資格延長晚期肝癌患者生存時間超過40%（約3月）常見AE腹瀉、手足綜合征、乏力等索拉非尼與肝癌Sorafenib，Nexavar，多吉美53腫瘤靶向治療的理論基礎(chǔ)與臨床現(xiàn)狀腫瘤靶向治療的理論基礎(chǔ)與臨床現(xiàn)狀54（優(yōu)選）腫瘤靶向治療的理論基礎(chǔ)與臨床現(xiàn)狀（優(yōu)選）腫瘤靶向治療的理論基礎(chǔ)與臨床現(xiàn)狀55第6、11、16及第18型人類乳頭瘤病毒（HPV）的主要外鞘蛋白(L1)血小板衍生生長因子受體（PDGFR）家族單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物正常狀態(tài)下p53的半衰期非常短，p53的蛋白表達(dá)維持在低水平Erlotinib（特羅凱）VEGF

receptor-2與腫瘤細(xì)胞表面的非內(nèi)化抗原結(jié)合發(fā)揮作用Lapatinib（Tykerb）CD20的過表達(dá)與細(xì)胞癌變有關(guān)，尤其是B系統(tǒng)淋巴瘤和白血病。B淋巴細(xì)胞系統(tǒng)標(biāo)記性抗原前藥活化酶（活化酶免疫偶聯(lián)物）單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物通過單抗偶聯(lián)或者雙特異性抗體，將LAK細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞靶向定位于腫瘤；胞嘧啶脫氨酶基因/5氟胞嘧啶系統(tǒng)（CD5FC）375mg/m2，每周一次，連用4周21世紀(jì)腫瘤治療的策略“尋找與破壞”（Seek&Destroy）“靶向與控制”（Target&Control）Pro.Eschenbach（NCI）A“smart”bomb&A“cluster”bombDr.NevinMurray第6、11、16及第18型人類乳頭瘤病毒（HPV）的主要外鞘56分子靶向治療Moleculartargetedtherapy許多腫瘤細(xì)胞存在著不同于正常組織細(xì)胞的生物學(xué)表型，它們影響著腫瘤細(xì)胞的生長、存活和轉(zhuǎn)移等惡性行為部分表型可能就是腫瘤治療的理想分子靶點，對其干預(yù)的靶向治療，從理論上就實現(xiàn)了對腫瘤抑制的特異性，而對正常組織卻沒有損傷分子靶向治療Moleculartargetedthera57腫瘤生物學(xué)特征侵襲性生長與轉(zhuǎn)移宏觀惡性增殖與無控生長細(xì)胞遺傳學(xué)表型的改變分子腫瘤生物學(xué)特征侵襲性生長與轉(zhuǎn)移宏觀惡性增殖與無控生長細(xì)胞58遺傳表型的改變惡性增殖無控生長微環(huán)境改變侵襲與轉(zhuǎn)移分子靶向治療攻擊腫瘤遺傳表型的改變惡性增殖無控生長微環(huán)境改變侵襲與轉(zhuǎn)移分子靶向治59增殖與分化正信號調(diào)控負(fù)信號調(diào)控異常增殖與分化原癌基因抑癌基因信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常DNA損傷修復(fù)異常凋亡的抑制突變與過表達(dá)突變與失活增殖與分化正信號調(diào)控負(fù)信號調(diào)控異常增殖與分化原癌基因抑癌基因60腫瘤靶向治療的典型靶點控制腫瘤細(xì)胞生長與存活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路增強抑癌基因的功能阻斷過表達(dá)的原癌基因直接作用于腫瘤細(xì)胞抗原或者激活針對腫瘤抗原的機體免疫抑制腫瘤新生血管的生成

腫瘤靶向治療的典型靶點控制腫瘤細(xì)胞生長與存活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路61腫瘤靶向治療的典型靶點控制腫瘤細(xì)胞生長與存活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路增強抑癌基因的功能阻斷過表達(dá)的原癌基因直接作用于腫瘤細(xì)胞抗原或者激活針對腫瘤抗原的機體免疫抑制腫瘤新生血管的生成腫瘤靶向治療的典型靶點控制腫瘤細(xì)胞生長與存活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路621.表皮生長因子受體（EGFR）家族4個成員:ErbB1(EGFR/HER1)ErbB2(HER2)ErbB3(HER3)ErbB4(HER4)胞外區(qū)（結(jié)合配體）跨膜區(qū)胞內(nèi)區(qū)（激酶活性區(qū)）1.表皮生長因子受體（EGFR）家族4個成員:胞外區(qū)跨63受體活化過程受體活化過程64胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路65作用HER1（EGFR）的藥物Gefitinib（易瑞沙）Erlotinib（特羅凱）Cetuximab（愛比妥）作用HER2（ErbB2）的藥物Trastuzumab（赫賽汀）作用HER1&2的藥物L(fēng)apatinib（Tykerb）Neratinib（HKI272）作用HER3的藥物？作用HER1（EGFR）的藥物66腫瘤靶向治療的典型靶點抑制或改變控制腫瘤細(xì)胞生長與存活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路增強抑癌基因的功能阻斷過表達(dá)的原癌基因直接作用于腫瘤細(xì)胞抗原或者激活針對腫瘤抗原的機體免疫抑制腫瘤新生血管的生成腫瘤靶向治療的典型靶點抑制或改變控制腫瘤細(xì)胞生長與存活的信67單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物Everolimus（Certican，依維莫司）模擬腫瘤特異性抗原，為一段合成的9~15個氨基酸大小的短肽，誘導(dǎo)的抗體應(yīng)答在抗腫瘤免疫中占主導(dǎo)作用，也可能通過誘導(dǎo)特異性細(xì)胞免疫，打破腫瘤患者的免疫耐受。Trastuzumab，Herceptin，赫賽汀突變的p53基因往往表達(dá)無活性的p53蛋白，喪失了抑制腫瘤細(xì)胞生長和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力。p53基因的缺失或突變已被證實是多種腫瘤發(fā)生的原因之一，可見于高達(dá)50%以上的人類腫瘤中。小分子激酶抑制劑代表藥物2005年美國FDA快速批準(zhǔn)一線治療晚期腎細(xì)胞癌腫瘤靶向治療的典型靶點毒素（免疫毒素，Immunotoxin）線粒體膜孔不開放，就不會釋放細(xì)胞色素C等介質(zhì)，就不會引起Caspases家族激活，也就不能引發(fā)細(xì)胞凋亡。自殺基因治療（酶解前體藥物激活基因）毒素（免疫毒素，Immunotoxin）單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物腫瘤靶向治療的典型靶點2.抑癌基因p531979年發(fā)現(xiàn)定位于17號染色體p13區(qū)p53具有抑制細(xì)胞生長的特性，正常細(xì)胞內(nèi)p53的活性受到嚴(yán)格控制正常狀態(tài)下p53的半衰期非常短，p53的蛋白表達(dá)維持在低水平當(dāng)細(xì)胞處于DNA損傷等應(yīng)激狀態(tài)下，有多種機制能阻斷p53的降解，促使p53蛋白迅速增加，防止非正常生長或惡性轉(zhuǎn)化的發(fā)生單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物2.抑癌基因p531979年發(fā)現(xiàn)68激活的p53有著決定細(xì)胞命運的能力，或者誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞周期阻滯，使其停止于細(xì)胞周期的G1期，有利于損傷DNA的修復(fù)；或者誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生凋亡，清除受損細(xì)胞。突變的p53基因往往表達(dá)無活性的p53蛋白，喪失了抑制腫瘤細(xì)胞生長和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力。p53基因的缺失或突變已被證實是多種腫瘤發(fā)生的原因之一，可見于高達(dá)50%以上的人類腫瘤中。P53－－腫瘤防治的“明星分子”重組人p53腺病毒注射液（商品名“今又生”）激活的p53有著決定細(xì)胞命運的能力，或者誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞周期69腫瘤靶向治療的典型靶點抑制或改變控制腫瘤細(xì)胞生長與存活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路增強抑癌基因的功能阻斷過表達(dá)的原癌基因直接作用于腫瘤細(xì)胞抗原或者激活針對腫瘤抗原的機體免疫抑制腫瘤新生血管的生成腫瘤靶向治療的典型靶點抑制或改變控制腫瘤細(xì)胞生長與存活的信70選擇性抑制EGFR受體酪氨酸激酶活性（靶向性）抑制腫瘤新生血管的生成與腫瘤細(xì)胞表面的非內(nèi)化抗原結(jié)合發(fā)揮作用p53基因的缺失或突變已被證實是多種腫瘤發(fā)生的原因之一，可見于高達(dá)50%以上的人類腫瘤中。毒素（免疫毒素，Immunotoxin）NevinMurray人淋巴細(xì)胞分類抗原CD202004年2月美國FDA批準(zhǔn)上市通過參與細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑而對細(xì)胞周期進(jìn)行調(diào)控，促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入S期。375mg/m2，每周一次，連用4周通過與補體的結(jié)合，激活補體依賴性細(xì)胞溶解作用（CDC），導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞溶解死亡；包括整單抗藥物和單抗片段3.凋亡基因Bcl2Bcl2家族成員中重要的凋亡抑制蛋白位于染色體t（14;18）防止細(xì)胞死亡和潛在癌基因功能定位于線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)以及核膜上通過與凋亡誘導(dǎo)蛋白形成異源二聚體，阻止它們形成同源二聚體作用于線粒體膜。線粒體膜孔不開放，就不會釋放細(xì)胞色素C等介質(zhì)，就不會引起Caspases家族激活，也就不能引發(fā)細(xì)胞凋亡。多種腫瘤中存在Bcl2的過度表達(dá)抑制Bcl2表達(dá)的反義寡核苷酸策略O(shè)blimersen（G3139，靶向Bcl2第6外顯子開放閱讀框的反義寡核苷酸，用于淋巴瘤的II期臨床）選擇性抑制EGFR受體酪氨酸激酶活性（靶向性）3.凋亡基因B71腫瘤靶向治療的典型靶點抑制或改變控制腫瘤細(xì)胞生長與存活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路增強抑癌基因的功能阻斷過表達(dá)的原癌基因直接作用于腫瘤細(xì)胞抗原或者激活針對腫瘤抗原的機體免疫抑制腫瘤新生血管的生成腫瘤靶向治療的典型靶點抑制或改變控制腫瘤細(xì)胞生長與存活的信72血小板衍生生長因子受體（PDGFR）家族ErbB3(HER3)B淋巴細(xì)胞系統(tǒng)標(biāo)記性抗原他莫昔芬、托瑞米芬、氟維司群NevinMurray定位于17號染色體p13區(qū)抑制或改變控制腫瘤細(xì)胞生長與存活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路腫瘤靶向治療的典型靶點又稱DNA疫苗，是一段克隆了外源抗原基因的質(zhì)粒DNA，作為疫苗免疫機體后，可以產(chǎn)生機體的細(xì)胞免疫、體液免疫和免疫記憶。不存在單抗類藥物的免疫原性，耐受性比較好；小分子

VEGFR抑制劑

(PTK787,SU11248,ZD6474)優(yōu)勢人群亞裔、非吸煙、女性、腺癌、EGFR突變……4.人淋巴細(xì)胞分類抗原CD20B淋巴細(xì)胞系統(tǒng)標(biāo)記性抗原主要在前B細(xì)胞和成熟B淋巴細(xì)胞上表達(dá)，而在干細(xì)胞和原漿細(xì)胞上不表達(dá)通過參與細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑而對細(xì)胞周期進(jìn)行調(diào)控，促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入S期。CD20的過表達(dá)與細(xì)胞癌變有關(guān)，尤其是B系統(tǒng)淋巴瘤和白血病。持續(xù)表達(dá)的CD20獨特型抗原可以作為腫瘤特異性抗原，成為B細(xì)胞淋巴瘤治療的分子靶位。

Rituximab（MabThera，美羅華）－－人鼠嵌合的抗CD20單克隆抗體血小板衍生生長因子受體（PDGFR）家族4.人淋巴細(xì)胞分類抗73腫瘤靶向治療的典型靶點抑制或改變控制腫瘤細(xì)胞生長與存活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路增強抑癌基因的功能阻斷過表達(dá)的原癌基因直接作用于腫瘤細(xì)胞抗原或者激活針對腫瘤抗原的機體免疫抑制腫瘤新生血管的生成腫瘤靶向治療的典型靶點抑制或改變控制腫瘤細(xì)胞生長與存活的信74微小病灶腫瘤生長血管生成血管侵潤微小轉(zhuǎn)移形成轉(zhuǎn)移(無血管的腫瘤)(觸發(fā)血管生成)(血管生成的腫瘤)(腫瘤進(jìn)入血管內(nèi))(遠(yuǎn)處播種)(再次血管生成)開關(guān)開關(guān)腫瘤與血管生成微小病灶腫瘤生長血管生成血管侵潤微小轉(zhuǎn)移形成轉(zhuǎn)移(無血管的腫75...................................................................................................................................................正常和腫瘤的血管系統(tǒng)正常血管腫瘤血管減少整聯(lián)蛋白表達(dá)易漏的v3,v5,和51整聯(lián)蛋白的優(yōu)先表達(dá)外膜細(xì)胞更少生長和存活因子(例如VEGF)遞呈成熟因子遞呈更少依賴細(xì)胞存活因子.........通透性差.........支持外膜細(xì)胞遞呈..............................765.VEGF及其受體遷移

滲透

DNA合成

生存淋巴瘤再生–P–PP–P––P–PP–P––P–PP–P–VEGF-A

VEGF-B

PlGFVEGFreceptor-1VEGF-AVEGF

receptor-2VEGF-C

VEGF-DVEGFreceptor-3血管增生FerraraN.NatMed2003;9:669–765.VEGF及其受體77靶向作用于VEGF通路的藥物VEGFR-2VEGFR-1PPPPPPPP內(nèi)皮細(xì)胞小分子

VEGFR抑制劑

(PTK787,SU11248,ZD6474)抗VEGFR抗體(IMC-1121b)VEGF抗VEGF抗體(bevacizumab/貝伐單抗/Avastin)可溶性VEGF受體(VEGF-TRAP)靶向作用于VEGF通路的藥物VEGFR-2VEGFR-1PP78靶向治療的主要方式內(nèi)分泌治療單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物小分子激酶抑制劑基因治療肽疫苗與核酸疫苗靶向治療的主要方式內(nèi)分泌治療79靶向治療的主要方式內(nèi)分泌治療單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物小分子激酶抑制劑基因治療肽疫苗與核酸疫苗靶向治療的主要方式內(nèi)分泌治療801.內(nèi)分泌治療歷史最為悠久的靶向治療作用靶點是內(nèi)分泌激素相應(yīng)的受體乳腺癌是迄今內(nèi)分泌治療最為成功的典范作用于雌激素受體的藥物他莫昔芬、托瑞米芬、氟維司群作用于芳香化酶的藥物阿那曲唑、來曲唑、依西美坦作用于LHRH受體的藥物戈舍瑞林、亮丙瑞林1.內(nèi)分泌治療歷史最為悠久的靶向治療81腫瘤靶向治療的典型靶點抑制或改變控制腫瘤細(xì)胞生長與存活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路毒素（免疫毒素，Immunotoxin）單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物多種腫瘤中存在Bcl2的過度表達(dá)毒素（免疫毒素，Immunotoxin）ErbB2(HER2)Bevacizumab，AvastinRituximab，MabThera小分子

VEGFR抑制劑

(PTK787,SU11248,ZD6474)商品名“今又生”（Gendicine）單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物靶向治療的主要方式內(nèi)分泌治療單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物小分子激酶抑制劑基因治療肽疫苗與核酸疫苗腫瘤靶向治療的典型靶點靶向治療的主要方式內(nèi)分泌治療822.單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物直接作用機制通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)（ADCC），激活免疫系統(tǒng)中的效應(yīng)細(xì)胞，如NK細(xì)胞或巨噬細(xì)胞，發(fā)揮殺傷腫瘤的作用；通過與補體的結(jié)合，激活補體依賴性細(xì)胞溶解作用（CDC），導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞溶解死亡；單抗藥物直接與腫瘤細(xì)胞表面的生長因子受體或其它信號分子結(jié)合，干擾細(xì)胞的生長與分化，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；通過單抗的免疫活性，消除機體免疫耐受，激活抗原特異性地免疫反應(yīng)，殺傷腫瘤。間接作用機制作為腫瘤組織靶向定位載體，將與之偶聯(lián)的有效物質(zhì)（如細(xì)胞毒藥物、核素或毒素）帶到腫瘤部位，通過有效物質(zhì)殺傷腫瘤；通過單抗偶聯(lián)或者雙特異性抗體，將LAK細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞靶向定位于腫瘤；激活生物反應(yīng)劑，如IL2或IFN，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。2.單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物直接作用機制間接作用機制83免疫效應(yīng)細(xì)胞與補體偶聯(lián)核素或放射源偶聯(lián)毒素或細(xì)胞毒藥物影響信號通路：誘導(dǎo)凋亡單抗類藥物抑瘤示意圖免疫效應(yīng)細(xì)胞偶聯(lián)核素偶聯(lián)毒素或影響信號通路：單抗類藥物抑瘤示84包括整單抗藥物和單抗片段與腫瘤細(xì)胞表面的非內(nèi)化抗原結(jié)合發(fā)揮作用代表藥物美羅華（Rituximab，MabThera）赫賽汀（Trastuzumab，Herceptin）貝伐單抗（Bevacizumab，Avastin）愛比妥（Cetuximab，c225）單克隆抗體（非結(jié)合單抗）包括整單抗藥物和單抗片段單克隆抗體85單抗偶聯(lián)物偶聯(lián)物包括細(xì)胞毒藥物（化學(xué)免疫偶聯(lián)物）放射性核素（放射免疫偶聯(lián)物）毒素（免疫毒素，Immunotoxin）前藥活化酶（活化酶免疫偶聯(lián)物）代表藥物Gemtuzumabozogamicin（Mylotarg，美羅他格，抗CD33單抗和抗腫瘤抗生素calicheamicin偶聯(lián)物）T-DM1（Trastuzumab和mertansine的偶聯(lián)物）IbrtumomabTiuxet（Zevalin，90Y標(biāo)記的放射性鼠源性抗CD20單抗）

以單抗為靶向定位的載體，偶聯(lián)以藥物“彈頭”，單抗與腫瘤細(xì)胞表面內(nèi)化的抗原結(jié)合，導(dǎo)致偶聯(lián)物內(nèi)化，殺傷腫瘤細(xì)胞；單抗偶聯(lián)物偶聯(lián)物包括以單抗為靶向定位的載體，偶聯(lián)以藥物“彈頭86靶向治療的主要方式內(nèi)分泌治療單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物小分子激酶抑制劑基因治療肽疫苗與核酸疫苗靶向治療的主要方式內(nèi)分泌治療873.小分子激酶抑制劑細(xì)胞分化增殖相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的關(guān)鍵酶蛋白酪氨酸激酶受體表皮生長因子受體（EGFR）家族血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（VEGFR）家族血小板衍生生長因子受體（PDGFR）家族成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）家族非受體分子Src、Abl、Jak絲/蘇氨酸激酶MAPKs、Raf、Akt3.小分子激酶抑制劑細(xì)胞分化增殖相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的關(guān)鍵酶88小分子激酶抑制劑代表藥物作用于受體酪氨酸激酶Gefitinib(Irresa，易瑞沙)Erlotinib(Tarceva，特羅凱)作用于非受體酪氨酸激酶Imatinib(Gleevec，格列衛(wèi))作用于絲氨酸/蘇氨酸激酶Everolimus（Certican，依維莫司）作用于多個途徑的激酶Sorafenib(Nexavar，多吉美)Sunitinib(Sutent，索坦)Lapatinib(Tykerb，拉帕替尼)小分子激酶抑制劑代表藥物作用于受體酪氨酸激酶89分子量小，能夠穿透細(xì)胞膜進(jìn)入胞內(nèi)，直接作用于胞內(nèi)具有激酶活性的分子；其作用一般不受細(xì)胞表面受體胞外區(qū)表達(dá)強度的影響，也不受細(xì)胞表面抗原調(diào)變的影響；這一類藥物為化合物，制備成本相對低；多數(shù)不受胃腸道消化酶的降解，可以口服給藥，患者依從性好；不存在單抗類藥物的免疫原性，耐受性比較好；可能作用于多種具有激酶活性的分子，靶向性不如單抗類藥物特異。小分子激酶抑制劑的優(yōu)缺點分子量小，能夠穿透細(xì)胞膜進(jìn)入胞內(nèi)，直接作用于胞內(nèi)具有激酶活性90靶向治療的主要方式內(nèi)分泌治療單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物小分子激酶抑制劑基因治療肽疫苗與核酸疫苗靶向治療的主要方式內(nèi)分泌治療914.基因治療基因治療臨床試驗的數(shù)目：1200余項4.基因治療基因治療臨床試驗的數(shù)目：1200余項92腫瘤基因治療的臨床研究腫瘤基因治療的臨床研究93Src、Abl、Jak作用于芳香化酶的藥物Gefitinib(Irresa，易瑞沙)2002年2月美國FDA批準(zhǔn)用于治療GISTsBcl2家族成員中重要的凋亡抑制蛋白Everolimus（Certican，依維莫司）腫瘤靶向治療的典型靶點靶向作用于VEGF通路的藥物成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）家族作用靶點是內(nèi)分泌激素相應(yīng)的受體模擬腫瘤特異性抗原，為一段合成的9~15個氨基酸大小的短肽，誘導(dǎo)的抗體應(yīng)答在抗腫瘤免疫中占主導(dǎo)作用，也可能通過誘導(dǎo)特異性細(xì)胞免疫，打破腫瘤患者的免疫耐受。NevinMurray腫瘤基因治療原理自殺基因治療（酶解前體藥物激活基因）胞嘧啶脫氨酶基因/5氟胞嘧啶系統(tǒng)（CD5FC）抑癌基因治療P53、p16、RB反義癌基因治療反義Myc、Neu、kras免疫基因治療細(xì)胞因子、MHC抗原Src、Abl、Jak腫瘤基因治療原理自殺基因治療（酶解前體94基因治療代表藥物Oblimersen（G3139）靶向Bcl2第6外顯子開放閱讀框的反義寡核苷酸用于淋巴瘤的II期臨床重組人p53腺病毒注射液商品名“今又生”（Gendicine）全球第一個上市的基因治療藥物用于聯(lián)合放療治療鼻咽癌基因治療代表藥物Oblimersen（G3139）95靶向治療的主要方式內(nèi)分泌治療單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物小分子激酶抑制劑基因治療肽疫苗與核酸疫苗靶向治療的主要方式內(nèi)分泌治療96部分表型可能就是腫瘤治療的理想分子靶點，對其干預(yù)的靶向治療，從理論上就實現(xiàn)了對腫瘤抑制的特異性，而對正常組織卻沒有損傷成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）家族單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物(VEGF-TRAP)前藥活化酶（活化酶免疫偶聯(lián)物）當(dāng)細(xì)胞處于DNA損傷等應(yīng)激狀態(tài)下，有多種機制能阻斷p53的降解，促使p53蛋白迅速增加，防止非正常生長或惡性轉(zhuǎn)化的發(fā)生用于HER2陽性乳腺癌的晚期解救治療和早期輔助治療（靶向性）CD20的過表達(dá)與細(xì)胞癌變有關(guān)，尤其是B系統(tǒng)淋巴瘤和白血病。小分子

VEGFR抑制劑

(PTK787,SU11248,ZD6474)常見AE惡心、嘔吐、腹瀉、乏力及眶周水腫SAE胃腸穿孔、出血、高血壓危象、腎病綜合癥、充血性心衰等通