產(chǎn)前診斷相關(guān)知識(shí)

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳咨詢——產(chǎn)前診斷PrenatalDiagnosis苯丙酮尿癥先天愚型軟骨發(fā)育不全綜合癥13三體綜合癥無腦兒視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤病案：

李某，男，32歲；林某，女，29歲。自述現(xiàn)已有一個(gè)智力低下兒子，5歲，醫(yī)院診斷為先天愚型；2年前再次妊娠，于妊娠9周時(shí)流產(chǎn)；現(xiàn)第三次妊娠20周，擔(dān)心再次生育智力低下患兒前來進(jìn)行遺傳咨詢。

1、定義

2、適應(yīng)癥

3、基本方法產(chǎn)前診斷1、定義Prenataldiagnosisistestingfordiseasesorconditionsinafetusorembryobeforeitisborn．Theaimistodetectbirthdefects．產(chǎn)前診斷(prenataldiagnosis)又稱宮內(nèi)診斷。是在遺傳咨詢的基礎(chǔ)上，對(duì)胚胎或胎兒在出生前是否患有某種遺傳病或先天畸形做出準(zhǔn)確的診斷。1、定義產(chǎn)前診斷是優(yōu)生的重要措施之一產(chǎn)前診斷

適應(yīng)癥1、風(fēng)險(xiǎn)高、危害大的遺傳??；2、目前已有針對(duì)該病進(jìn)行產(chǎn)前診斷的方法。適應(yīng)癥(1)孕婦年齡≥35歲。(2)夫婦一方染色體異?；蛟^染色體病患兒。(3)曾生育過某種單基因病患兒、AR或XR遺傳病攜帶者。(4)曾生育過先天畸形患者。(5)有原因不明的流產(chǎn)、死產(chǎn)、畸胎和新生兒死亡史等。(6)具有遺傳病家族史又系近親婚配的孕婦。(7)夫婦之一有致畸因素接觸史。(8)羊水過多、宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩或疑為嚴(yán)重宮內(nèi)感染的孕婦。非侵襲性（non-invasive）

影像學(xué)：超聲波、X線、CT、磁共振母親血清與尿液成分檢測(cè)侵襲性（invasive）羊膜穿刺法絨毛取樣法臍帶穿刺術(shù)胎兒鏡檢查3、產(chǎn)前診斷方法影像學(xué)：超聲波、X線、CT、磁共振（P214）超聲波檢查（最常用）：操作簡(jiǎn)單、無創(chuàng)傷超聲篩查：針對(duì)某些有比較特定的結(jié)構(gòu)異常表現(xiàn)的遺傳病。如：21三體超聲診斷：針對(duì)以形態(tài)異常為主要表現(xiàn)的遺傳病。如：神經(jīng)管畸形、內(nèi)臟畸形等。此外還可用于胎心和胎動(dòng)的動(dòng)態(tài)觀察，胎盤定位，選擇羊膜穿刺部位，引導(dǎo)胎兒鏡操作等。

非侵襲性（non-invasive）

遺傳學(xué)超聲（geneticsonogram）母親親血血清清與與尿尿液液成成分分檢檢測(cè)測(cè)間接接指指標(biāo)標(biāo)，，主主要要用用于于篩篩查查。。先天天愚愚型型患患兒兒：：母母親親血血清清中中AFP↓、hCG↑、uE3↓開放放性性神神經(jīng)經(jīng)管管畸畸形形：：（1）妊妊娠娠期期應(yīng)應(yīng)用用超超聲聲波波檢檢查查胎胎兒兒，，可可準(zhǔn)準(zhǔn)確確地地查查出出無無腦腦兒兒和和脊脊柱柱裂裂畸畸形形；；妊妊娠娠期期進(jìn)進(jìn)行行胎胎兒兒X線攝攝片片檢檢查查可可以以發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)無無顱顱骨骨。。（2）妊妊娠娠期期孕孕婦婦血血清清及及羊羊水水中中甲甲胎胎球球蛋蛋白白升升高高。。（3）妊妊娠娠期期孕孕婦婦血血漿漿及及尿尿中中雌雌三三醇醇濃濃度度顯顯著著降降低低，，這這是是由由于于胎胎兒兒腎腎上上腺腺皮皮質(zhì)質(zhì)發(fā)發(fā)育育不不全全，，皮皮質(zhì)質(zhì)激激素素降降低低所所致致。。非侵襲性（non-invasive）

①羊羊膜膜穿穿刺刺法法(amniocentesis)時(shí)間間：：妊妊娠娠18～22周離心外觀觀上清液細(xì)胞測(cè)定定酶酶含含量量核型型分分析析基因因診診斷斷體外培養(yǎng)提取DNA

基因診斷

核型分析

生物化學(xué)分析

②絨絨毛毛取取樣樣法法（chorionicvillussampling，CVS）時(shí)間間：：妊妊娠娠11～13周測(cè)定酶含量核型分析基因診斷診斷宮內(nèi)感染診斷血液系統(tǒng)疾病宮內(nèi)治療

③臍臍帶帶穿穿刺刺術(shù)術(shù)（（cordocentesis）時(shí)間間：：妊妊娠娠22-26周宮內(nèi)內(nèi)治治療療直接觀觀察胎胎兒抽取羊羊水或或胎血作各各種檢檢查④胎胎兒鏡鏡檢查查（fetoscope）時(shí)間：：妊娠娠20~28周最理想想?非侵襲襲性（non-invasive）母親血血清與與尿液液成分分檢測(cè)測(cè)影像學(xué)學(xué)：B超、X線、CT、磁共共振侵襲性性（invasive）羊膜穿穿刺法法絨毛取取樣法法臍帶穿穿刺術(shù)術(shù)胎兒鏡鏡檢查查產(chǎn)前診斷方法新進(jìn)展：1、植入前診斷（preplantationgeneticdiagnosis）

2、孕婦外周血中胎兒細(xì)胞（fetalcells）或胎兒DNA（

fetalDNA）檢查植入前前診斷斷（preimplantationgeneticdiagnosis,PGD)是對(duì)體體外受受精胚胚胎的的的遺遺傳物物質(zhì)進(jìn)進(jìn)行分分析，，診斷斷胚胎胎是否否具有有遺傳傳異常常，選選擇沒沒有遺遺傳學(xué)學(xué)疾患患的胚胚胎植植入子子宮，，從而而獲得得正常常胎兒兒的診診斷方方法。。取材：：極體、、6~8細(xì)胞期期卵裂裂球、、囊胚胚期滋滋養(yǎng)層層細(xì)胞胞植入前前診斷斷（preimplantationgeneticdiagnosis,PGD)體外受受精6～8細(xì)胞期期，獲獲得1～2個(gè)細(xì)胞胞染色體體或基基因診診斷（（FISHorPCR）植入入植入前前診斷斷（preimplantationgeneticdiagnosis,PGD)1990年英國(guó)國(guó)首例例PDG嬰兒出出生。。目前已已應(yīng)用用PDG的10種疾病病。AD：Huntington舞蹈癥癥、強(qiáng)強(qiáng)直性性肌營(yíng)營(yíng)養(yǎng)不不良癥癥、腓腓骨肌肌萎縮縮癥。。AR：β-地中海海貧血血、纖纖維囊囊性變變、脊脊肌萎萎縮癥癥、鐮鐮狀細(xì)細(xì)胞貧貧血性連鎖鎖遺傳傳?。海捍嘈訶染色體體綜合合征、、進(jìn)行行性肌肌營(yíng)養(yǎng)養(yǎng)不良良、血血友病病滋養(yǎng)養(yǎng)細(xì)細(xì)胞胞粒細(xì)細(xì)胞胞淋巴巴細(xì)細(xì)胞胞有核紅紅細(xì)胞胞1、孕婦婦外周周血胎兒有有核細(xì)細(xì)胞孕婦外外周血血中胎胎兒遺遺傳物物質(zhì)檢檢查2、孕婦婦外周周血中中胎兒兒游離離DNA唐氏綜綜合征征產(chǎn)前前篩查查1886年英國(guó)國(guó)醫(yī)生生LangdonDown首先描描述了了先天天愚型型的臨臨床表表現(xiàn)，，因此此將此此病命命名為為唐氏氏綜合合。1959年法國(guó)國(guó)遺傳傳學(xué)家家Lejeune證實(shí)此此癥是是由于于21號(hào)染色色體三三體所所致，，故又又名21三體綜綜合征征。最常見見的一一種染染色體體疾病病，在在新生生兒中中發(fā)病病率1/600～1/800，隨孕孕婦年年齡增增加發(fā)發(fā)病率率升高高。我國(guó)每每年有有26600例唐氏氏兒出出生，，平均均20分鐘就就有一一個(gè)唐唐氏兒兒出生生。目目前，，我國(guó)國(guó)已有有100萬例。。21-三體核型圖圖譜主要特特征：先天天性智智力障障礙、、特殊殊面容容、精精神體體格發(fā)發(fā)育遲遲滯，，并伴伴有其其他嚴(yán)嚴(yán)重的的多發(fā)發(fā)畸形形。特殊面面容：：臉扁扁平、、塌鼻鼻梁、、眼距距寬、、外眼眼角上上斜、、張口口結(jié)舌舌、流流涎等等；通貫掌掌、身身體畸畸形、、肢體體短小小、發(fā)發(fā)育不不良、、肌張張力低低下等等。多發(fā)畸畸形智力遲遲鈍(智商通通常<50)先天性性心臟臟發(fā)育育畸形形(46%)消化系系統(tǒng)發(fā)發(fā)育畸畸形(7%)聽力障障礙視力障障礙(70%；視力力嚴(yán)重重障礙礙3%)白血病病(3%)60歲出現(xiàn)現(xiàn)臨床床癡呆呆癥狀狀(66%)腦組織織出現(xiàn)現(xiàn)Alzheimer病相關(guān)關(guān)病理理改變變疾病的的偶發(fā)發(fā)性：：每個(gè)個(gè)孕婦婦都有有生育育唐氏氏患兒兒的可可能。。無有效效治療療措施施：只只能通通過產(chǎn)產(chǎn)前診診斷選選擇性性流產(chǎn)產(chǎn),預(yù)防患患兒出出生。。預(yù)防疾疾病的的經(jīng)濟(jì)濟(jì)因素素：DS發(fā)病率率低，，并非非每位位孕婦婦都有有作產(chǎn)產(chǎn)前診診斷的的必要要；而而且產(chǎn)產(chǎn)前診診斷是是侵入入性檢檢查，，可能能會(huì)引引起0.5%左右的的自發(fā)發(fā)性流流產(chǎn)。。所以以先進(jìn)進(jìn)行篩篩查，，陽性性者進(jìn)進(jìn)行產(chǎn)產(chǎn)前診診斷。。為什么么要進(jìn)進(jìn)行孕孕期唐唐氏篩篩查唐氏篩篩查覆覆蓋的的人群群原則上上所有的的孕婦婦均應(yīng)應(yīng)進(jìn)行行唐氏氏篩查查。以往用用年齡齡（35歲）作作為產(chǎn)產(chǎn)前診診斷指指征。。但是是若對(duì)對(duì)高齡齡孕婦婦（≥≥35歲））進(jìn)進(jìn)行行唐唐氏氏篩篩查查，，檢檢出出率率約約30%，也也就就是是說說70%的唐唐氏氏兒兒會(huì)會(huì)漏漏診診。。應(yīng)注注意意：高高齡齡因因素素本本身身是是傳傳統(tǒng)統(tǒng)產(chǎn)產(chǎn)前前診診斷斷指指征征，，而而且且篩篩查查的的效效率率尚尚達(dá)達(dá)不不到到100%，因此對(duì)這類類孕婦，醫(yī)師師應(yīng)詳細(xì)解釋釋篩查的優(yōu)越越性和局限性性，仍留給孕孕婦選擇侵入入性產(chǎn)前診斷斷的機(jī)會(huì)。胎兒頸項(xiàng)透明明層（nuchaltranslucecy,NT)胎兒頸部半透透明組織厚度度，是10～13孕周圍繞在胎胎兒頸項(xiàng)后部部流動(dòng)性的半半透明蛋白膜膜。NT常用的判斷指指標(biāo)為妊娠10～14周時(shí)，NT≥2．5mm視為異常；14～22周時(shí)，NF≥6mm視為異常。超聲檢查和先先天愚型21三體：fb-hCG↑AFP↓uE3↓18三體：fb-hCG↓AFP↓uE3↓NTD：AFP↑孕中期生化篩篩查填寫唐氏篩查查申請(qǐng)單應(yīng)注注意的問題1.孕早期篩查時(shí)時(shí)間9-13+6周；孕中期篩篩查時(shí)間15-20周。2.最重要的是孕孕周應(yīng)準(zhǔn)確：：建議每例孕婦婦行超聲檢查查，孕周的確定以早孕期測(cè)量量胎兒頭臀徑徑最為精確；因?yàn)樵兄苁鞘侵苯佑绊懺性袐D篩查風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)的關(guān)鍵因素素，不準(zhǔn)確的的孕周易導(dǎo)致致“假陽性””或“假陰性性”的結(jié)果。3.孕婦的年齡、體重亦是影響孕婦婦篩查風(fēng)險(xiǎn)的的關(guān)鍵因素，，請(qǐng)準(zhǔn)確填寫寫相關(guān)信息。。孕婦體重應(yīng)為為抽血當(dāng)天體體重。關(guān)于唐氏篩查查的幾個(gè)概念念1、MOM值：取每一孕周周正常妊娠人人群檢測(cè)值得得中位數(shù)代表表該孕周下的的最正常水平平。用同孕周周下每例篩查查病例的實(shí)際際測(cè)定值與中中位數(shù)的比值值來代表該測(cè)測(cè)定值偏離正正常的程度。。該比值即為為中位數(shù)倍數(shù)數(shù)（multipleofmedian,MOM）MOM=實(shí)際測(cè)量值該孕周正常妊妊娠人群測(cè)定定中位數(shù)值所有實(shí)際測(cè)定定值都必須先先轉(zhuǎn)換為MOM值再進(jìn)行唐氏氏綜合征風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)計(jì)算。2、檢出率(detectionrate,DR），DR值體現(xiàn)了一個(gè)個(gè)產(chǎn)前篩查體體系的檢出能能力。DR=產(chǎn)前篩查為高高危的唐氏妊妊娠人群所有唐氏妊娠娠人群3、假陽性率（（falsepositiverate,FPR）FPR=經(jīng)過產(chǎn)前篩查查被識(shí)別為高高危的正常妊妊娠人數(shù)所有參與篩查查的正常人數(shù)數(shù)假陽性率越低低，說明這個(gè)個(gè)系統(tǒng)的準(zhǔn)確確性越高。國(guó)內(nèi)外的臨床床實(shí)踐和科學(xué)學(xué)研究習(xí)慣上上將假陽性率率控制在5%左右，此時(shí)的的風(fēng)險(xiǎn)切割值值在1/250-1/270，檢出率在60-70%。所以唐氏篩查查的漏診率高高，約30-40%，絕大多數(shù)漏漏診發(fā)生在1/270或1/380>風(fēng)險(xiǎn)>1/1000關(guān)于唐氏篩查查的幾個(gè)概念念檢查結(jié)果的意意義陰性的意義:一個(gè)陰性的篩篩查報(bào)告并不不能完全排除除患有唐氏綜綜合癥及染色色體異常的可可能性,其只表明同其其它胎兒相比比,患有唐氏綜合合癥胎兒的機(jī)機(jī)會(huì)很低。陽性的意義:一個(gè)陽性的篩篩查報(bào)告只表明患有唐氏綜合合癥的機(jī)會(huì)較較其它胎兒高高,為了進(jìn)一步證證實(shí)胎兒是否否患有異常的的胎兒,建議進(jìn)行產(chǎn)前診斷作染色體檢查查。唐氏篩查的遺遺傳咨詢?nèi)粼袐D在產(chǎn)前前篩查之前未未行超聲檢查查，則建議篩篩查陽性結(jié)果果者接受超聲聲診斷。超聲聲診斷既可排排除諸如結(jié)構(gòu)構(gòu)性畸形等病病理情況，又又可進(jìn)一步確確定孕周的正正確與否。若超聲檢查孕孕周無誤，篩篩查陽性孕婦婦視為高危之之列。若孕周有誤，，則使用超聲聲確定的孕周周重新計(jì)算風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)率。唐氏篩查的遺遺傳咨詢對(duì)于產(chǎn)前篩查查確定的21三體、18三體高風(fēng)險(xiǎn)孕孕婦，醫(yī)生應(yīng)應(yīng)在核對(duì)孕周后建議其進(jìn)行行侵入性產(chǎn)前前診斷，行胎胎兒染色體核核型分析以排排除染色體病病。對(duì)于NTD高風(fēng)險(xiǎn)孕婦（（AFP↑），應(yīng)建議超超聲檢查排除除胎兒結(jié)構(gòu)異異常。唐氏篩查的遺遺傳咨詢?nèi)粼袐D篩查結(jié)結(jié)果陰性（低低風(fēng)險(xiǎn)），應(yīng)應(yīng)告知孕婦所所用篩查方法法的檢出率，，即使篩查結(jié)結(jié)果為陰性也也不能排除生育唐氏氏兒的可能性性。最緊迫任務(wù)：：新方法的探索：提高檢測(cè)的準(zhǔn)準(zhǔn)確性與檢出出率、降低檢檢測(cè)過程中的假陽性率率和假陰性率率。sd_bao@胎兒DNA來源和特點(diǎn)來源：1胎兒細(xì)胞通過過胎盤滲透到到母血中，被被母體免疫系系統(tǒng)破壞，胎胎兒DNA殘留下來；2胎兒細(xì)胞凋亡亡；3胎盤滋養(yǎng)層細(xì)細(xì)胞的凋亡基本特點(diǎn)：1含量有一定的的變化規(guī)律。。妊娠第4周開始可檢出出胎兒游離DNA，隨著孕周增加加而增加，存存在個(gè)體差異異，平均濃度度。2分娩后短時(shí)間間內(nèi)消失，平均半衰期期為16.3min(4-30min)，2h就無法檢出。。再次妊娠不影影響檢測(cè)結(jié)果果。3DNA片段較小，平平均166bp左右。常規(guī)技術(shù)很難難檢測(cè)理論模型母親Chr21：95×2=190母體外周血中Chr21=190+10=200以21-三體為例：100DNA單位/毫升血漿。其其中，95個(gè)單位來源于于母親，5個(gè)單位來源于于胎兒通過大規(guī)模并并行測(cè)序，獲獲得分布在每每條染色體上上的真實(shí)的核核酸片段數(shù)量量，經(jīng)過計(jì)數(shù)數(shù)與比較：正正常胎兒或或者21-三體胎兒正常胎兒Chr21：5×2=10母親Chr21：95×2=19021-三體胎兒Chr21：5×3=15母體外周血中Chr21=190+15=205非侵襲性（non-invasive）母親血清與尿尿液成分檢測(cè)測(cè)影像學(xué)：B超、X線、CT、磁共振侵襲性（invasive）羊膜穿刺法絨毛取樣法臍帶穿刺術(shù)胎兒鏡檢查臨床試用范圍所所有所有12-24周單胎或雙胎人群，包括IVF人群孕周超過20周，錯(cuò)過做唐氏篩查的孕婦。高齡孕婦，分娩時(shí)年齡超過35歲。（丈夫年齡超過40歲。）唐氏篩查高風(fēng)險(xiǎn)或臨界風(fēng)險(xiǎn)。唐氏篩查高危，對(duì)侵入性檢查有顧慮的孕婦。唐氏篩查高危，有做侵入性檢查禁忌的孕婦。（胎盤低置，先兆流產(chǎn)，感染等）非侵襲性（non-invasive）母親血清與尿尿液成分檢測(cè)測(cè)影像學(xué)：B超、X線、CT、磁共振侵襲性（invasive）羊膜穿刺法絨毛取樣法臍帶穿刺術(shù)胎兒鏡檢查不試用范圍所所有有直接產(chǎn)前診斷指征的孕婦（B超提示胎兒多發(fā)畸形）多胎的孕婦夫妻雙方有明確染色體異常的孕婦。胎兒懷疑有微缺失綜合征或其他染色體結(jié)構(gòu)異常的。經(jīng)過可能引入外源性DNA治療的孕婦（異體輸血，抑制或免疫治療。）非侵襲性（non-invasive）母親血清與尿尿液成分檢測(cè)測(cè)影像學(xué)：B超、X線、CT、磁共振侵襲性（invasive）羊膜穿刺法絨毛取樣法臍帶穿刺術(shù)胎兒鏡檢查無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)：所所有準(zhǔn)確性高于99%；早期診斷，12孕周即可檢測(cè)測(cè)；減少妊娠娠晚期引產(chǎn)對(duì)對(duì)孕婦造成的的傷害；非侵入性，減輕孕婦心心理負(fù)擔(dān)，無無流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)以以及產(chǎn)前診斷斷引起的并發(fā)發(fā)癥；可以同時(shí)檢測(cè)測(cè)其它染色體異異常所需樣本量少，只需5毫升母體外周血。。生育指導(dǎo)染色體核型分析體外細(xì)胞培養(yǎng)羊膜穿刺獲取羊水細(xì)胞唐氏/無創(chuàng)9、靜夜四無鄰鄰，荒居舊業(yè)業(yè)貧。。12月-2212月-22Tuesday,December20,202210、雨中黃葉樹樹，燈下白頭頭人。。23:37:5923:37:5923:3712/20/202211:37:59PM11、以我獨(dú)沈沈久，愧君君相見頻。。。12月-2223:37:5923:37Dec-2220-Dec-2212、故人江海海別，幾度度隔山川。。。23:37:5923:37:5923:37Tuesday,December20,202213、乍見翻翻疑夢(mèng)，，相悲各各問年。。。12月-2212月-2223:37:5923:37:59December20,202214、他鄉(xiāng)生生白發(fā)，，舊國(guó)見見青山。。。20十十二月202211:37:59下下午23:37:5912月-2215、比不了得得就不比，，得不到的的就不要。。。。十二月2211:37下午12月-2223:37December20,202216、行動(dòng)出成成果，工作作出財(cái)富。。。2022/12/2023:37:5923:37:5920December202217、做前，能夠夠環(huán)視四周；；做時(shí)，你只只能或者最好好沿著以腳為為起點(diǎn)的射線線向前。。11:37:59下午午11:37下下午23:37:5912月-229、沒有失敗，，只有暫時(shí)停停止成功！。。12月-2212月-22Tuesday,December20,202210、很多事情努努力了未必有有結(jié)果，但是是不努力卻什什么改變也沒沒有。。23:37:5923:37:5923:3712/20/202211:37:59PM11、成成功功就就是是日日復(fù)復(fù)一一日日那那一一點(diǎn)點(diǎn)點(diǎn)點(diǎn)小小小小努努力力的的積積累累。。。。12月月-2223:37:5923:37Dec-2220-Dec-2212、世間成事事，不求其其絕對(duì)圓滿滿，留一份份不足，可可得無限完完美。。23:37:5923:37:5923:37Tuesday,December20,202213、不知香積寺寺，數(shù)里入云云峰。。12月-2212月-2223:37:5923:37:59December20,202214、意志堅(jiān)強(qiáng)的的人能把世界界放在手中像像泥塊一樣任任意揉捏。20十二月月202211:37:59下午午23:37:5912月-2215、楚塞塞三湘湘接，，荊門門九派派通。。。。。十二月月2211:37下下午12月月-2223:37December20,202216、少年年十五五二十十時(shí)，