缺血性卒中的個體化治療

個體化抗栓治療的臨床研究南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院屬鼓樓醫(yī)院

神經(jīng)科

研究內(nèi)容卒中患者特殊人群的rt-PA溶栓基因多態(tài)性與氯吡咯雷抗血小板作用NINDS-I,II:TheNationalInstituteofNeurologicalDisordersAndStrokert-PAstrokeStudyGroup:Tissueplasminogenactivatorforacuteischemicstroke.Intravenousrt-PA:within3hours2.ECASS-III:EuropeanCooperativeAcuteStrokeStudyIntravenousrt-PA:within4.5hours3.IST-3:ThethirdinternationalstroketrialIntravenousrt-PA:within6hours

TheNewEnglandjournalofmedicine1995TheNewEnglandjournalofmedicine2008

Lancet2012研究背景1

rt-PA靜脈溶栓重要的循證學(xué)依據(jù)合并特殊病史（房顫、惡性腫瘤、腦動脈夾層、近期手術(shù)史等等）；2.合并影響預(yù)后的高危因素（高血糖、高血壓、意識障礙、癲癇、抗凝或抗血小板藥物的應(yīng)用等等）；3.其他（年齡、小卒中、嚴重卒中、后循環(huán)卒中、溶栓藥物劑量、擴大時間窗等等）。

Archivesofneurology.2011;Stroke.2012;Neurology.2012研究背景2

rt-PA靜脈溶栓有效性和安全性影響因素

卒中發(fā)病后6小時內(nèi)給予rt-PA，顯著增加隨訪結(jié)束時存活和無殘障(mRS0～2)患者比列,其中發(fā)病后3小時內(nèi)接受rt-PA的患者獲益最大。80歲以上患者的獲益與80歲及以下患者的獲益相似，尤其是早期治療時。Recombinanttissueplasminogenactivatorforacuteischaemicstroke:anupdatedsystematicreviewandmeta-analysis..Lancet.2012Jun23;379:2364-72.研究背景3最新薈萃分析結(jié)果3h內(nèi)合并房顫缺血性卒中患者較未合并房顫患者靜脈溶栓后整體預(yù)后差；2.IST-3亞組分析，合并房顫缺血性卒中患者無論溶栓與否，預(yù)后都差于無合并房顫患者，其溶栓后獲益至少不差于無房顫患者JNeurology2010Stroke2012

Lancet2012研究背景4

房顫腦栓塞rt-PA靜脈溶栓循證醫(yī)學(xué)加拿大卒中登記中心2003-2008年12686急性缺血性卒中患者，其中2185(17.2%)伴有房顫；

溶栓對無房顫患者預(yù)后好，

但對房顫患者無益(relativerisk,0.91;95%CI,0.71–1.17).

與無房顫患者相比，合并房顫患者溶栓后增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(16.5%vs11.6%;relativerisk,1.42;95%CI,1.05–1.91)。SaposnikG,etal.Stroke2013研究背景5

房顫腦栓塞rt-PA靜脈溶栓☆

缺血性卒中伴有意識障礙的患者神經(jīng)功能缺損嚴重（NIHSS），致殘率、死亡率高，預(yù)后差。☆

目前缺乏rt-PA靜脈溶栓治療伴有意識障礙的腦梗死的臨床研究資料?！?/p>

溶栓指南-對這一特殊人群尚無明確指南合并意識障礙患者溶栓研究背景61、回顧性分析江蘇省內(nèi)8家醫(yī)院（2009-2011年）2、136伴有意識障礙的腦血栓形成患者3、rt-PA0.9mg/kg靜脈溶栓70例4、非溶栓66例伴有意識障礙患者的溶栓安全性和有效性研究（一）研究方法

江蘇省卒中研究協(xié)作組意識障礙患者的rt-PA溶栓研究CNSNeuroscience&Therapeutics.2013,

19:48-52.

IF:4.443

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院揚州大學(xué)附屬蘇北人民醫(yī)院徐州醫(yī)學(xué)院附屬徐州中心醫(yī)院南京醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院南京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院淮安市第一人民醫(yī)院南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬江蘇省中醫(yī)院本項研究參加單位年齡大于18歲確診為導(dǎo)致明顯神經(jīng)功能缺損的缺血性卒中發(fā)病4.5小時以內(nèi)CT或者MRI已排除顱內(nèi)出血入院時有意識障礙（GCS評分<15）入組標(biāo)準神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征非常輕微或者自動消失既往顱內(nèi)出血史近三個月有腦梗死，心肌梗死或者頭顱外傷史近三周內(nèi)有胃腸或者泌尿系統(tǒng)出血近兩周內(nèi)進行過大的外科手術(shù)或者嚴重創(chuàng)傷近一周內(nèi)有在不易壓迫止血部位的動脈穿刺。入院前48小時內(nèi)接受過肝素治療，APTT超出正常范圍已口服抗凝藥，且INR>1.5血小板計數(shù)<100,000/mm3;血糖<50mg/dLor>400mg/dL;血壓：收縮壓>185mmHg,舒張壓>110mmHg;妊娠排除標(biāo)準江蘇省卒中研究協(xié)作組（2009to2012-2月）研究結(jié)果--基線資料對比江蘇省卒中研究協(xié)作組

rt-PA溶栓組和對照組相比，基線資料幾乎沒有統(tǒng)計學(xué)差異。研究結(jié)果--基線資料對比江蘇省卒中研究協(xié)作組

rt-PA溶栓組3個月時的神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸明顯優(yōu)于對照組研究結(jié)果--有效性指標(biāo)單向有序資料的Mann–WhitneyU檢驗，P=0.042<0.05江蘇省卒中研究協(xié)作組

有序分析顯示，3個月時mRS評分的構(gòu)成比有統(tǒng)計學(xué)差異。研究結(jié)果--有效性指標(biāo)江蘇省卒中研究協(xié)作組

rt-PA溶栓組和對照組相比，死亡率和出血率沒有統(tǒng)計學(xué)差異。研究結(jié)果--安全性指標(biāo)對伴有意識障礙的急性卒中患者溶栓，3月后神經(jīng)功能恢復(fù)優(yōu)于對照組rt-PA溶栓組和對照組相比，死亡率和出血率沒有統(tǒng)計學(xué)差異。結(jié)論1、前瞻性、對照、開放性多中心研究

江蘇省內(nèi)15家醫(yī)院（2010-2012年）2、隨機入組267房顫腦栓塞患者，分為溶栓和非溶栓組3、rt-PA0.9mg/kg靜脈溶栓151例4、非溶栓116例5、安全性：顱內(nèi)出血和死亡率6、有效性：7、14天和3月隨訪，mRS1、研究rt-PA脈靜溶栓房顫腦栓塞的有效性和安全性2、分析rt-PA脈靜溶栓對合并房顫患者安全性的獨立危險因素研究（二）研究方法南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院揚州大學(xué)附屬蘇北人民醫(yī)院南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院蘇州大學(xué)第二附屬醫(yī)院蘇州大學(xué)第一附屬醫(yī)院淮安市第一人民醫(yī)院南京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院徐州醫(yī)學(xué)院附屬徐州中心醫(yī)院江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院江陰市人民醫(yī)院徐州醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院連云港市第一人民醫(yī)院徐州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院南京高淳醫(yī)院本項研究參加單位（15家醫(yī)院）Unpublished臨床研究注冊：ChiCTR-TRC-13003024年齡大于18歲確診為房顫性腦栓塞發(fā)病4.5小時以內(nèi)CT或者MRI已排除顱內(nèi)出血簽署知情同意書（不管是否同意溶栓者）入組標(biāo)準神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征非常輕微或者自動消失既往顱內(nèi)出血史近三個月有腦梗死，心肌梗死或者頭顱外傷史近三周內(nèi)有胃腸或者泌尿系統(tǒng)出血近兩周內(nèi)進行過大的外科手術(shù)或者嚴重創(chuàng)傷近一周內(nèi)有在不易壓迫止血部位的動脈穿刺。入院前48小時內(nèi)接受過肝素治療，APTT超出正常范圍已口服抗凝藥，且INR>1.5血小板計數(shù)<100,000/mm3;血糖<50mg/dLor>400mg/dL;血壓：收縮壓>185mmHg,舒張壓>110mmHg;妊娠排除標(biāo)準兩組基線對比研究研究結(jié)果1

未溶栓組（N=116）溶栓組（N=151）P值性別0.921男50(43.1%)66(43.7%)女66(56.9%)85(56.3%)年齡73.47±10.50571.32±7.7690.055TOAST分型0.150LAA14(12.1%)28(18.5%)CE102(87.9%)123(81.5%)SAA00SOE00SUE00吸煙0.000不吸煙103（88.8%）107（70.9%）吸煙13（11.2%）44（29.1%）飲酒0.933不飲酒101（87.1%）132（87.4%）飲酒15（12.9%）19（12.6%）

兩組基線對比研究未溶栓組（N=116）溶栓組（N=151）P值房顫0.737陣發(fā)性房顫50(43.1%)62(41.1%)持續(xù)性房顫66(56.9%)89(58.9%)房顫病史0.031首發(fā)房顫30(25.9%)23(15.2%)慢性房顫86(74.1%)128(84.8%)房顫病史（月）卒中后發(fā)生快速心室率（HR＞100bpm需要藥物控制心室率）0.613否86(74.1%)116(76.8%)有30(25.9%)35(23.2%)高血壓0.264無38(32.8%)40(26.5%)有78(67.2%)111(73.5%)糖尿病0.510無94(81.0%)127(84.1%)有22(19.0%)24(15.9%)高脂血癥0.243無102(87.9%)125(82.8%)有14(12.1%)26(17.2%)

兩組基線對比研究未溶栓組（N=116）溶栓組（N=151）P值冠心病0.125無89(76.7%)103(68.2%)有27(23.3%)48(31.8%)心功能不全0.627無79(68.1%)107(70.9%)有37(31.9%)44(29.1%)既往腦卒中病史0.545無76(65.5%)108(71.5%)有40(34.5%)43(28.5%)既往TIA病史0.062無106(91.4%)146(96.7%)有10(8.6%)5(3.3%)既往偏頭痛病史0.380無116(100.0%)150(99.4%)有01(0.6%)既往甲狀腺疾病史0.743無113(97.4%)148(98.0%)有3(2.6%)3(2.0%)肝功能不全0.269無113(97.4%)143(94.7%)有3(2.6%)8(5.3%)空腹血糖（mmol/L）6.98±2.617.01±2.120.915血紅蛋白（g/L）136.46±17.55135.05±17.280.513

兩組基線對比研究未溶栓組（N=116）溶栓組（N=151）P值血紅蛋白（g/L）136.46±17.55135.05±17.280.513血小板計數(shù)（╳109/L）176.52±49.42177.99±52.690.818紅細胞壓積（%）40.55±4.7541.07±6.930.487INR1.12±0.151.08±0.160.053APTT(秒)27.77±6.5927.32±6.030.563纖維蛋白原（g/L）3.36±2.463.05±2.930.368血肌酐（mmol/L）77.32±30.5379.18±35.850.656總膽固醇（mmol/L）4.36±1.104.56±1.190.170甘油三酯（mmol/L）1.20±0.761.33±0.710.129入院前服用降糖藥0.706無102(87.9%)135(89.4%)有14(12.1%)16(10.6%)入院前服用降脂藥0.382無113(97.4%)144(95.4%)有3(2.6%)7(4.6%)

兩組基線對比研究未溶栓組（N=116）溶栓組（N=151）P值入院48小時是否服用抗血前小板藥物0.462無92(79.3%)114(75.5%)有24(20.7%)37(24.5%)入院前服用華法林0.639無110(94.8%)145(96.0%)有6(5.2%)6(4.0%)發(fā)病至入院在4.5h之內(nèi)，具體多長時間179.29±60.20165.70±54.500.055入院時收縮壓mmHg148.21±20.20148.07±20.940.958入院時舒張壓mmHg85.29±13.1485.83±13.690.748入院時血糖mmol/l7.32±2.647.81±2.530.139

兩組基線對比研究未溶栓組（N=116）溶栓組（N=151）P值GCS12.22±3.4314(3-15)11.49±3.4112(3-15)0.083NIHSS13.88±8.7512(4-36)15.05±6.7615(4-38)0.054Barthel指數(shù)35.60±24.1730(0-80)31.32±19.6425(0-80)0.562mRS評分3.62±1.104(1-5)3.88±1.114(0-5)0.058Essen卒中風(fēng)險評分量表3.13±1.303.08±1.420.730梗死部位0.439LACI(腔隙性梗死)00PACL（部分前循環(huán)）（其次）39(33.6%)54(36.7%)TACI（完全前循環(huán)）（最多）62（53.4%）81（55.1%）POCI（后循環(huán)梗死）15(12.9%)12(8.2%)結(jié)果2：非溶栓與溶栓組有效性和安全性的比較溶栓（N=151）對照（N=116）Pvalue有效性3月mRS0-154(36.0%)28(24.1%)0.038安全性死亡率（3月）35(23.2%)29(25.0%)0.73024小時顱內(nèi)出血40(26.5%)2(1.7%)<0.00124小時癥狀性顱內(nèi)出血21(13.9%)2(1.7%)<0.001結(jié)果3：多因素回歸分析

predictprimaryoutcome(mRS0-1)forstrokepatientswithAFORand95%CIPThrombolysis5.952[2.365,14.976]<0.001Gender(male)0.621[0.269,1.432]0.264Age1.019[0.976,1.063]0.403Smoking1.072[0.356,3.229]0.901Drinking0.698[0.218,2.240]0.546Hypertension1.113[0.497,2.493]0.795DiabetesMellitus1.086[0.381,3.090]0.878Hyperlipidemia0.902[0.335,2.429]0.838Heartfailure0.423[0.182,0.985]0.046Strokehistory0.545[0.243,1.222]0.141Warfarintakenwithin48h0.990[0.166,5.915]0.991Timefromstrokeonsettotreatment1.000[0.993,1.007]0.965Systolicpressureatadmission(mmHg)0.977[0.956,0.998]0.036Diastolicpressureatadmission(mmHg)1.014[0.982,1.046]0.406Bloodglucoseatadmission(mmol/l)0.834[0.687,1.012]0.066NIHSSatadmission0.753[0.694,0.818]<0.001結(jié)果4：亞組分析亞組預(yù)后（mRS

0-1)溶栓組對照組ORand95%CIPvalue心衰是(81)13(29.5%)3(8.1%)4.753[1.236,18.268]0.016否(186)41(38.7%)25(31.6%)1.362[0.737,2.519]0.323收縮壓≥140mmHg(184)32(31.4%)20(24.7%)1.394[0.724,2.686]0.320<140mmHg(83)22(45.8%)8(22.9%)2.856[1.038,1.955]0.031NIHSS>10(178)26(23.0%)0(0.0%)-<0.001≤10(89)28(75.7%)28(53.8%)2.667[1.054,6.746]0.036結(jié)論1：房顫腦栓塞rt-PA靜脈溶栓兩組基線水平：除溶栓組吸煙者多于非溶栓組（P=0.000）外，其他一般人口學(xué)資料兩組無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05)有效性：房顫腦栓塞溶栓組療效優(yōu)于非溶栓組安全性：溶栓組顱內(nèi)出血和癥狀性顱內(nèi)出血多于非溶栓組（P＜0.05），但3月死亡率兩組無統(tǒng)計學(xué)意義結(jié)論2：影響溶栓預(yù)后的亞組分析溶栓較非溶栓獲益更多:伴有心衰患者血壓＜140mmHg

NIHSS＞10研究內(nèi)容卒中患者特殊人群的rt-PA溶栓基因多態(tài)性與氯吡咯雷療效

基因多態(tài)性對缺血性卒中急性期氯吡咯雷治療有效性的研究XuY*，Stroke.2013.基因多態(tài)性與氯吡咯雷作用氯吡咯雷治療的個體化差異氯吡格雷和阿司匹林（ASA）是目前最廣泛應(yīng)用于臨床的抗血小板藥物；4-30%服用氯吡格雷無效；抗血小板治療具有個體差異性；基因多態(tài)性對急性期缺血性卒中氯吡格雷治療是否有影響尚無人報道。研究背景可能有影響的他汀類藥物

CYP3A4的反應(yīng)底物：不僅依賴于CYP3A4代謝，并且與CYP3A4有很高的親和性，與氯吡格雷構(gòu)成了底物競爭抑制的關(guān)系。阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀。不依賴于CYP3A4代謝：氟伐他?。▉磉m可）、瑞舒伐他?。啥ǎ?、普伐他汀（普拉固）研究背景基因多態(tài)性對氯吡咯雷治療急性缺血性卒中療效的影響1、基因多態(tài)性與血小板聚集率改變的相關(guān)性；2、生化型氯吡咯雷抵抗與神經(jīng)功能的相關(guān)性；3、基因表型對合并他汀類用藥的影響；研究目的和內(nèi)容

1、隨機入組、動脈硬化性腦血栓形成患者、知情同意；2、氯吡咯雷75mg/日，持續(xù)3月；3、血小板聚集誘導(dǎo)試驗（治療前后7天）；4、PCR技術(shù)和基因序列測定；5、NIHSS和mRS評分（治療前、治療后14、90天）；6、統(tǒng)計方法：兩組比較用獨立t檢驗，兩組以上采用單因素和多因素方差分析。研究方法CYP2C19（G636G、G681G）快代謝型1*/1*636GG、681GG中間代謝型1*/2*

GGGA1*/3*GAGG慢代謝型2*/2*GGAA

3*/3*AAGG

2*/3*GAGACYP3A4基因 （CC、CT、TT）P2Y12C34T基因 （CC、CT、TT）P2Y12G52T基因 （GG、GT、TT）本研究涉及的基因CYP2C19正常人氯吡格雷抵抗測序方法894C＞T位點CYP3A4P2Y12P2Y12CYP2C19氯吡格雷抵抗患者為單一條帶，不能被酶切氯吡格雷抵抗患者可被酶切，產(chǎn)物為兩條帶PCR方法花生四烯酸、膠原誘導(dǎo)：阿斯匹林腺苷誘導(dǎo)：潘生丁,西洛他唑ADP誘導(dǎo)：氯吡格雷血小板試驗總數(shù),n263年齡（歲）66.5±11.8男性,n(%)171(65)收縮壓(mmHg)156.0±25.9舒張壓(mmHg)86.7±14.4前循環(huán)梗死,n(%)191(72.6)高脂血癥,n(%)68(26.2)糖尿病,n(%)64(24.3)他汀藥物阿托伐他汀,n(%)161(63.4)瑞蘇伐他汀75(29.5)辛伐他汀抗高血壓藥物，n(%)CCB

其他未用18(7.1)98(37.8)40（15.5）121（46.7）病人基本情況研究結(jié)果

*p<0.05VSEM/GGgroup;#p<0.05VSGTgroupABCDCYP2C19,CYP3A4,P2Y12對ADP誘導(dǎo)的血小板聚集的影響

預(yù)測因子OR95%CIp

值性別1.4560.850-2.4920.171年齡1.0160.994-1.0380.157ICA/VBA0.7280.418-1.2660.260SBP0.9960.986-1.0060.420DBP0.9950.977-1.0130.558高血脂0.9830.554-1.7440.9522型糖尿