基因檢測與腫瘤個體化治療課件

基因檢測與腫瘤個體化治療基因檢測與腫瘤個體化治療醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變經(jīng)驗醫(yī)學(xué)個體化醫(yī)學(xué)醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變經(jīng)驗醫(yī)學(xué)個體化醫(yī)學(xué)

individualized

DiagnosisTherighttreatmentfortherightpersonattherighttime.個體化治療的理念individualizedDiagnosisThe疾病嚴(yán)重程度

時間選藥確診換藥再換藥適合的藥物療效監(jiān)測確診

+靶標(biāo)檢測傳統(tǒng)治療個體化治療個體化治療的優(yōu)勢靶標(biāo)檢測是實現(xiàn)個體化治療的前提和基礎(chǔ)疾病嚴(yán)重程度時間選藥確診換藥再換藥適合的藥物療效監(jiān)測確診腫瘤個體化治療相關(guān)靶標(biāo)療效化療

ERCC1TUBB3RRM1對化療藥物是否敏感療效靶向

EGFRVEGFRALK對靶向藥物是否敏感毒性藥物代謝

TYMSDPYDUGT1A1對特定藥物的代謝快/慢/有毒預(yù)后預(yù)后評估

METMSI21基因復(fù)發(fā)風(fēng)險/轉(zhuǎn)移腫瘤個體化治療相關(guān)靶標(biāo)療效化療ERCC1對化療藥物是否敏腫瘤個體化治療進展個體化靶向治療篇個體化化學(xué)治療篇預(yù)后評估篇腫瘤個體化治療進展個體化靶向治療個體化靶向治療肺癌個體化治療進展一線治療驅(qū)動基因?qū)虻膫€體化治療替代樣本基因檢測二線治療EGFR-TKI使用是否需要進行EGFR突變檢測？肺癌個體化治療進展一線治療JohnsonBE,etal.2019ASCOAbstract8019.驅(qū)動基因?qū)騈SCLC個體化治療某些腫瘤是由于單一致癌基因的異常激活而形成并依賴于該異?；虻募せ睢＿@種現(xiàn)象稱為致癌基因依賴。超過50%的肺癌患者攜帶驅(qū)動基因（Drivegene）。某些驅(qū)動基因異常激活可以共存,目前已發(fā)現(xiàn)3%左右的患者同時存在一種以上的驅(qū)動基因異常。JohnsonBE,etal.2019ASCOACancerCell21,March20,2019CancerCell21,March20,2019NEnglJMed2019;359:1367-80.單抗類：西妥昔單抗（愛必妥）帕尼單抗（維克替比）尼妥珠單抗（泰欣生)……TKI類：吉非替尼（易瑞沙)厄洛替尼（特羅凱)埃克替尼（凱美納）……EGFR：肺癌經(jīng)典靶點NEnglJMed2019;359:1367-80.MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2019,MaemondoNEJM2019,ZhouetalESMO2019,RosellLancetOncol2019,YangJCetalASCO2019,WuYLetalASCO2019研究藥物對照組ORRPFSOSTKICT吉非替尼IPASSM+卡鉑

紫杉醇71%:47%9.5:6.3月21.6:21.9月(HR0.48)(HR1.0)NEJ002卡鉑

紫杉醇74%:31%10.8:5.4月27.7:26.6月(HR0.30)(HR0.89)WJTOG3405順鉑

多西他賽62%:32%9.6:6.6月35.5:38.8月(HR1.18)(HR0.52)厄洛替尼EURTAC卡鉑/順鉑

吉西他濱/多西他賽58%:15%9.7:5.2月19.3:19.5月(HR0.37)(HR1.04)OPTIMAL卡鉑

吉西他濱83%:36%13.7：4.6月22.7:28.9月(HR0.16)(HR1.04)阿法替尼LUX-LUNG3順鉑

培美曲塞61%:22%13.6：6.9月NA(HR0.47)LUX-LUNG6吉西他濱/順鉑66.9%：23%11：5.6月

HR=0.95,p=0.7593HR=0.28無論一代還是二代TKI，無論國內(nèi)還是國外，都在重復(fù)訴說同一個故事！八項隨機研究MoketalNEJM2009,LeeetalEGFR突變陰性患者使用EGFR-TKI

增加疾病進展風(fēng)險

04812162024自隨機時間(月)0.00.81.0無進展概率吉非替尼EGFRM+(n=132)

吉非替尼EGFRM-(n=91)

卡鉑/紫杉醇EGFRM+(n=129)卡鉑/紫杉醇EGFRM-(n=85)1.5MokTetal.AnnOncol2019;19(suppl8):Abstract#LBA2.EGFR突變陰性患者使用EGFR-TKI

增加疾病進展風(fēng)險

促進增殖侵襲轉(zhuǎn)移血管生成抑制凋亡EGFR信號通路ShcPI3-KRafMEKK-1MEKMKK-7JNKERKRasmTORGrb2AKTSos-1PTEN促進增殖侵襲轉(zhuǎn)移血管生成抑制凋亡EGFR信號通路ShcPI314

KRAS是EGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的一個關(guān)鍵的下游調(diào)節(jié)因子。KRAS突變存在于（15-30%）非小細胞肺癌患者中，且發(fā)生該突變的患者預(yù)后普遍較差。在研究EGFR突變與吉非替尼治療進展期NSCLC患者的療效間的關(guān)系的研究中，也發(fā)現(xiàn)了KRAS基因點突變。研究表明，KRAS基因突變與靶向藥物的原發(fā)性耐藥有關(guān)。EGFR靶向藥物與KRAS突變JClinOncol.2019;23:5900-9..KRAS是EGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的一個關(guān)鍵的下EGFR

TKI耐藥與EGFR

E20/KRAS/BRAF/PI3K突變相關(guān)EGFRTKI耐藥10147例中國NSCLC患者EGFR,KRAS,PI3K,BRAF基因突變分布譜FORMSUEREXAMDATA,2019其中350例雙突變，296例同時攜帶敏感突變+耐藥突變，占EGFR敏感突變的7.3%。10147例中國NSCLC患者EGFR,KRAS,PI3KShawATetal.JClinOncol.2009;27:4247-53；ShawAT,etal.LancetOncol.2019;12:1004-1012SodaM,etal.Nature.2019;448:561-566.目前ALK檢測的標(biāo)準(zhǔn)為FISH，約4-8%的非小細胞肺癌有該突變，在不吸煙未發(fā)生EGFR突變的肺腺癌中約30%發(fā)生EML4-ALK融合突變；克唑替尼是針對ALK和MET靶點的酪氨酸激酶抑制劑，該藥用在EML4-ALK突變的晚期非小細胞肺癌患者是，顯示出非常高的疾病控制率（90%）。ALK融合基因ShawATetal.JClinOncol.2克唑替尼對ALK+的NSCLC療效100806040200–20–40–60–80–100–120Decreaseorincreasefrombaseline(%)++

++StatusResponse-evaluablepatientsn=259CompleteResponse4(2%)PartialResponse151(58%)StableDisease69(27%)ProgressiveDisease19(7%)RielyGetal.ChicagoIASLC/ASTRO2019;Abstract3.PDSD PR^ CR+克唑替尼對ALK+的NSCLC療效100806040200–

2019年全基因組分析在肺癌上發(fā)現(xiàn)ROS1基因。在前期臨床的研究中，crizotinib顯示出對抗ROS1驅(qū)動的腫瘤細胞的活性。NatMed.2019Feb12;18(3):378-81.ROS1融合基因2019年全基因組分析在肺癌上發(fā)現(xiàn)ROS1基因。NatM克唑替尼對ROS1+患者有效Evaluablepatients14Completeresponse1Partialresponse7Stabledisease4Progressivedisease2Other0Responserate57.1%Medianage54SexM/F8/7Neversmoker1Caucasian10Asian4Adenocarsinoma15Priortreatmentnone12ShawAetal.ASCO2019JClinOncol.

2019Mar10;30(8):863-70NatMed.2019Feb12;18(3):378-81.;JClinOncol30,2019(suppl;abstr7508)

2019年麻省總院證明含ROS1融合基因肺癌可被Crizotinib抑制，并在1073名NSCLC上發(fā)現(xiàn)18位發(fā)生ROS1融合基因（1.7%），其中有一名患者服用了Crizotinib后出現(xiàn)CR。2019年日本研究者在1529名日本肺癌患者上發(fā)現(xiàn)13名發(fā)生ROS1基因融合（0.9%），多為年輕、不吸煙、分期高的肺腺癌患者。2019年ASCO報到在三陰性NSCLC患者人群中ROS1融合率為8.2%?？诉蛱婺釋OS1+患者有效EvaluablepatienMET基因擴增與EGFRTKI耐藥Met信號參與腫瘤轉(zhuǎn)移、浸潤、擴增以及血管生成1,2；MET

擴增與非小細胞肺癌預(yù)后不良，以及對EGFRTKIs耐藥相關(guān)(見于11%-22%病例)3,4，57%病例報告HGF(Met配體)上調(diào)5。有個案報道EGFR和ALK均為陰性，而MET高擴增的患者嘗試用Crizotinib，顯示非常好的效果，在賁門腺癌、惡性膠質(zhì)瘤中也發(fā)現(xiàn)類似個案。Met的結(jié)構(gòu)TM細胞外細胞內(nèi)PTKSemaPSI和

IPT1.BirchmeierandGherardi,TrendsCellBio2019;8:404-410.2.Trusolinoetal.,NatRevMolCellBiol2019;11:834-8483.Cappuzzoetal.,JClinOncol2009;27:1667-1674.4.Engelmanetal.,Science2019;316:1039-10435.Onitsukaetal.,JThoracOncol2019;5:591-596.6.JThoracOncol.

2019May;6(5):942-6.Met

FISH陽性(擴增)可使用克唑替尼MET基因擴增與EGFRTKI耐藥Met信號參與腫瘤轉(zhuǎn)移、基因檢測與腫瘤個體化治療課件血漿作為替代樣本檢測的臨床價值樣本補充：30-40%的NSCLC腫瘤組織消失；降低痛苦：手術(shù)等侵襲性樣本獲取方法對患者傷害大；疾病復(fù)發(fā)監(jiān)控：NSCLC患者EGFR-TKI獲得性耐藥機制的監(jiān)測。ctDNA：循環(huán)腫瘤DNA血漿作為替代樣本檢測的臨床價值樣本補充：30-40%的NSC血漿檢測EGFR突變面臨的爭議血漿EGFR突變檢測能否預(yù)測療效與生存獲益?1血漿EGFR突變檢測與組織的一致性程度?2血漿檢測EGFR突變面臨的爭議12FASTACT2試驗設(shè)計PlaceboErlotinib150mg/dayPreviouslyuntreatedstageIIIB/IVNSCLC,

PS0/1(n=451)RPDGemcitabine1,250mg/m2(d1,8)+carboplatinAUC=5orcisplatin75mg/m2(d1)+placebo(d15–28);q4wksx6cyclesGC-placebo(n=225)Gemcitabine1,250mg/m2(d1,8)+carboplatinAUC=5orcisplatin75mg/m2(d1)+erlotinib150mg/day(d15–28);q4wksx6cyclesGC-erlotinib(n=226)PDStudytreatmentMaintenancephaseScreeningErlotinib150mg/dayPrimaryendpoint:PFSwithIRCconfirmationSecondaryendpoints:subgroupanalyses,OSinallpatientsandsubgroups,ORR,durationofresponse,TTP,NPRat16weeks,safety,QoL1:1;stratifiedbystage,histology,smokingstatusandchemoregimenFASTACT2試驗設(shè)計PlaceboErlotinibPFSOS1.00.20Time(months)PFSprobability481216202428326.913.8GC-erlotinib(n=49)GC-placebo(n=48)HR=0.25(0.16–0.39)p<0.0001RR:83.7%vs14.6%1.00.20Time(months)OSprobability0481216202428323620.631.4GC-erlotinib(n=49)GC-placebo(n=48)HR=0.48(0.27–0.84)p=0.0092E 49 46 42 33 25 19 11 6 0P 48 35 16 5 4 2 2 1 0E 49 48 46 45 41 33 24 15 3 0P 48 48 43 36 26 24 14 6 0 0血漿檢測EGFR突變臨床意義

（FASTACT2臨床研究）PFSOS1.0Time(months)PFSproba替代樣本基因檢測的技術(shù)對比技術(shù)參數(shù)MEL-liquidchip測序Dxs-ARMSADX-ARMSTaqmandHPLCTaqman-HRM公司益善金域凱杰艾德金菩嘉北腫為真靈敏度0.1%25%0.1%1%5%-10%3%-12%1%替代樣本基因檢測的技術(shù)對比技術(shù)參數(shù)MEL-測序Dxs-ARM研究名稱病例數(shù)檢測方法組織/外周血一致性%假陰性%假陽性%Rosell-SLOG164Dxs-ARMS59.1%40.9%---IPASS86Dxs-ARMS66.3%57.7%0%FASTACT2224CobasEGFR血檢測76%7%14%北京腫瘤醫(yī)院-王潔230DHPLC78%18.8%20.2%北京胸科醫(yī)院-益善98MEL-liquidchip86%29.6%0%NEnglJMed2009;361:958-67.JClinOncol.2009;27(16):2653-9.JThoracOncol.2019;7(1):115-21.S.外周血檢測EGFR突變與組織一致率注：以上國際研究中的Dxs-ARMS為德國QIAGEN公司開發(fā)，而非國內(nèi)開發(fā)的Adx-ARMS，Taqman-ARMS。研究名稱病例數(shù)檢測方法組織/外周血一致性%假陰性%假陽性%R胸水作為替代樣本檢測的臨床價值胸水（

Pleuraleffusion）1,胸腔積水是胸腔內(nèi)積有漏出液，含有大量游離DNA和腫瘤細胞；2,15%患者初診時有胸水，約50%的晚期肺癌患者會出現(xiàn)惡性胸水，約80%的胸水標(biāo)本可鏡檢出腫瘤細胞；3,胸水檢測EGFR突變臨床意義較明確。胸水作為替代樣本檢測的臨床價值胸水1,胸腔積水是胸腔內(nèi)積有胸水檢測EGFR突變指導(dǎo)EGFR-TKI治療Int.J.Cancer:119,2353–2358(2019).胸水檢測EGFR突變患者的OS和PFS顯著延長胸水檢測EGFR突變指導(dǎo)EGFR-TKI治療Int.J.肺癌個體化治療進展一線治療驅(qū)動基因?qū)虻膫€體化治療替代樣本基因檢測二線治療EGFR-TKI使用是否需要進行EGFR突變檢測？肺癌個體化治療進展一線治療比較培美曲塞與吉非替尼二線治療EGFR野生型

非鱗NSCLC的II期研究：CTONG0806多中心、隨機、對照、開放、II期研究主要終點：無進展生存期(PFS)次要終點4/6個月PFS率總生存期(OS)客觀緩解率(ORR)生活質(zhì)量(FACT-L問卷)安全性評估EGFR和K-ras突變狀態(tài)并評估與治療結(jié)果的相關(guān)性培美曲塞500mg/m2,d1,q3wN=76局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗癌NSCLC既往接受含鉑化療外顯子18-21無EGFR突變PDPD吉非替尼250mgqdN=81RYangJJ,etal.2019ASCOAbstract8042.比較培美曲塞與吉非替尼二線治療EGFR野生型

非鱗NSCLCCTONG0806：研究結(jié)果010203040020406080100培美曲塞(n=76)：中位4.8個月吉非替尼(n=81)：中位1.6個月HR=0.51;95%CI=0.36-0.73;P<0.001PFS(%)時間(月)YangJJ,etal.2019ASCOAbstract8042.RECIST培美曲塞吉非替尼PNo.(%)No.(%)PR10(13.3%)11(14.7%)SD36(48.0%)13(17.3%)PD29(38.7%)51(68.0%)ORR10(13.3%)11(14.7%)0.814DCR46(61.3%)24(32.0%)<0.001結(jié)論：CTONG0806是第一項顯示培美曲塞二線治療EGFR野生型晚期非鱗NSCLC患者PFS顯著優(yōu)于吉非替尼的研究CTONG0806：研究結(jié)果0102030400204060二線治療野生型NSCLC研究結(jié)果總結(jié)研究治療方案PFS(月)PFSHR(95%CI)OS(月)0SHR(95%CI)CTONG0806吉非替尼力比泰6(1.37-2.78)等待結(jié)果DELTA厄洛替尼多西他賽5(1.09-1.94)9.010.10.98(0.69-1.39)TAILOR厄洛替尼多西他賽5(1.08-1.92)5.48.2INTEREST吉非替尼多西他賽4(0.94-1.64)6.46.01.02(0.78-1.33)TITAN厄洛替尼力比泰/多西他賽1.42.01.25(0.88-1.78)5(0.59-1.22)二線治療野生型NSCLC研究結(jié)果總結(jié)研究治療方案PFSPFS復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌EGFR-KRAS+ALK-ROS1-EGFR-KRAS-ALK-ROS1+吉非替尼厄洛替尼?？颂婺峄熁蚩紤]MET、RET融合基因檢測EGFR+KRAS-ALK-ROS1-EGFR-KRAS-ALK+ROS1-EGFR-KRAS-ALK-ROS1EGFR、KRAS、ALK、ROS139.3%6%9.2%10.9%34.9%克唑替尼化療或者Selumetinib臨床試驗克唑替尼復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌EGFR-EGFR-吉非替尼化療或考小結(jié)當(dāng)前肺癌分子分型的趨勢已經(jīng)越發(fā)明顯，基于驅(qū)動基因分型的靶向治療是當(dāng)前肺癌治療的最新進展。替代樣本可以反映腫瘤來源的基因信息，靈敏度基于0.1%的技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)較高的一致性，能夠?qū)τ赥KI的使用提供一定參考。目前，血液檢查已納入易瑞沙的說明書更新。通過對比北上廣等八個城市的調(diào)研發(fā)現(xiàn)，肺癌EGFR基因檢測率為51%，而全國僅為27%，對比日本、韓國以及香港臺灣地區(qū)超過80%的檢測率相去甚遠，我國EGFR基因檢測厄待進一步加強。對于EGFR-TKI用于二線治療，越來越多的研究證明需進行EGFR突變檢測。小結(jié)當(dāng)前肺癌分子分型的趨勢已經(jīng)越發(fā)明顯，基于驅(qū)動基因分Lancet2019;375:377–84HER2+

BrestCancerHER-2陽性乳腺癌患者從赫賽汀中顯著獲益Lancet2019;375:377–84HER2+PTENExpression&PIK3CAmutationco-evaluationforHER2+Pts’survivalRazisE.etal,BreastCancerResTreat,2019.PIK3CA突變、PTEN缺失表達乳腺癌患者生存期顯著縮短PTENExpression&PIK3CAmutat結(jié)直腸癌NCCN指南推薦靶向治療藥物結(jié)直腸癌NCCN指南推薦靶向治療藥物KRAS-西妥昔單抗BokemeyerC.etal,ASCO2019.Abstract4000.VanCutsemE,etal.ASCO2019.Abstract2.NCCN指南：KRAS基因編碼區(qū)第2外顯子的12和13密碼子突變預(yù)示腫瘤對靶向表皮生長因子（EGFR）的抗體無反應(yīng)KRAS-西妥昔單抗BokemeyerC.etal,PRIME研究設(shè)計初治mCRC(N=1183)R帕尼單抗+FOLFOX4(n=593)(n-325KRASWT)FOLFOX4(n=590)(n-331KRASWT)開放性、多中心、Ⅲ期臨床研究主要研究終點：PFS次要研究終點：OS,ORR,TTP,PDO,Safety探索性終點：TTR,Biomarker,PRO1183例受試者中有1096例（93％）獲得可用的KRAS檢測結(jié)果JClinOncol.2019Nov1;28(31):4697-705.PRIME研究設(shè)計初治mCRCR帕尼單抗+FOLFOX4FRAS突變型患者的PFS和OS顯著降低Pmab+FOLFOX(N=320)FOLFOX(n=321)HR(95%CI)DescriptivevalueWTRASa259253中位OS2620.20.780.04中位PFS2<0.01MTRASb272276中位OS15.64中位PFS10.01aWT=KRAS和NRAS的2、3、4外顯子均野生的；.bMT=KRAS和NRAS的2、3、4外顯子任何一個發(fā)生突變的。JClinOncol.2019Nov1;28(31):4697-705.RAS突變型患者的PFS和OS顯著降低Pmab+FOLFOXPRIME：分子標(biāo)志物分析總結(jié)EGFR單抗的新認識：-KRAS野生≠RAS野生RAS突變患者，即KRAS外顯子2、3和4突變，不能從帕尼單抗的治療中獲益，PFS和OS分別縮短1.4和3.6個月;新的RAS野生/突變的比例，將RAS突變患者數(shù)增加了12%的絕對值（40-52%），提示帕尼單抗?jié)撛诘墨@益人群減少;PRIME：分子標(biāo)志物分析總結(jié)EGFR單抗的新認識：BRAF突變預(yù)測西妥昔單抗的療效無進展生存（PFS,%）治療時間（天）總生存（OS,%）治療時間（天）BRAF野生型患者的PFS和OS顯著優(yōu)于BRAF突變型患者（p值分別為0.0010和<0.0001）。JClinOncol.2019;26:5705-5712.BRAF突變預(yù)測西妥昔單抗的療效無進展生存（PFS,%）治療F.Perroneetal.AnnalsofOncology2019PIK3CA突變與EGFR單抗耐藥相關(guān)F.Perroneetal.AnnalsofORR:24.4%RR:36.3%RR:38.4%RR:39.9%LancetOncol2019;11:753–62RR:41.2%多靶標(biāo)并行檢測更準(zhǔn)確選擇可獲益患者群RR:RR:RR:RR:LancetOncol2019;NCCN指南更新-推薦檢測KRAS和NRASNCCN指南更新-推薦檢測KRAS和NRAS人群KRASBRAFPI3K數(shù)據(jù)來源歐美35-40%5-15%10-20%LancetOncol2019;11:753–62IntJCancer.2019May15;122(10):2255-9.Clin

Cancer

Res.

2019Apr15;18(8):2257-68.

韓國20-30%4-7%1-7%CancerChemotherPharmacol.2019Oct;68(4):1045-55.PatholResPract.2019Dec15;207(12):762-8.日本30-35%4-5%5-12%AnticancerAgentsMedChem.2019Feb;12(2):163-71.OncolLett.2019Mar;3(3):565-570.IntJClinOncol.2019May26.中國37.8%4.1%11.2%益善醫(yī)學(xué)檢驗所不同人種結(jié)直腸癌患者基因突變差異不大結(jié)直腸癌KRAS、BRAF、PI3K突變分布譜人群KRASBRAFPI3K數(shù)據(jù)來源歐美35-40%5-15JClinOncol.

2019Feb11.根據(jù)貝伐單抗藥理機制研究其藥效發(fā)生過程中的關(guān)鍵生物標(biāo)志物。雖有初步結(jié)論，但目前仍無公認的藥物敏感性靶標(biāo)用于指導(dǎo)個體化用藥。目前參考較多的為VEGFR1、2、3。貝伐單抗與VEGFRJClinOncol.

2019Feb11.根據(jù)貝伐類別常見藥物靶標(biāo)檢測內(nèi)容樣本靶向藥物EGFR-TKIMET擴增組織BIM多態(tài)性全血EGFRE18/19/21/20突變組織/血漿/胸水EGFR-TKI或mAbKRASE2/3BRAFE15PI3KE9/20突變克卓替尼ALK、ROS1融合組織/胸水凡德他尼/卡博替尼RET融合曲妥珠單抗/拉帕單抗/帕妥珠單抗/TDM-1HER2表達/擴增組織/防脫切片曲妥珠單抗HER2表達/擴增PI3K突變組織PTENmRNA表達伊馬替尼KIT、PDGFRα突變威羅菲尼BRAF突變貝伐單抗VEGFR1/2/3mRNA表達舒尼替尼/索拉菲尼PDGFRβmRNA表達舒尼替尼VEGFR2/3、VEGFRA、CYP3A5多態(tài)性全血腫瘤個體化靶向藥物靶標(biāo)檢測類別常見藥物靶標(biāo)檢測內(nèi)容樣本靶向藥物EGFR-TKIMET擴個體化化療個體化化療“循證醫(yī)學(xué)”是建立在建立在統(tǒng)計學(xué)基礎(chǔ)上，“多數(shù)人陪少數(shù)人”用藥模式，沒有充分考慮到患者的個體差異。因此，傳統(tǒng)化療的療效已經(jīng)到達瓶頸，新興的個體化化療正在逐漸成為主要的治療方式。30~40%60~70%標(biāo)準(zhǔn)化療“循證醫(yī)學(xué)”是建立在建立在統(tǒng)計學(xué)基礎(chǔ)上，“多數(shù)人陪少數(shù)人”用ERCC1與鉑類藥物ERCC1參與DNA的修復(fù)與切除ERCC1見于所有的腫瘤細胞，表達水平差異很大鉑類藥理作用的本質(zhì)是破壞DNA，影響DNA復(fù)制ERCC1表達量與鉑類藥物療效負相關(guān)ERCC1與鉑類藥物ERCC1參與DNA的修復(fù)與切除TYMS與氟類藥物TYMS胸苷酸合酶DNA合成5-FU、卡培他濱TYMS與氟類藥物TYMS5-FU、ERCC1、TYMS高表達

奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶療效差JClinOncol19:4298-4304.ERCC1、TYMS高表達

奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶療效差JCRRM1與吉西他濱核糖核苷酸吉西他濱還原酶DNA合成RRM1RRM1與吉西他濱RRM1JClinOncol.2019.10;24(29):4731-7.p=0.002p=0.02總生存期無進展生存期ClinCancerRes.2019Feb15;10(4):1318-25.RRM1低表達接受吉西他濱治療獲益顯著JClinOncol.2019.10;24(29):4TUBB3與抗微管類微管蛋白抗微管類細胞分裂TUBB3TUBB3與抗微管類TUBB3TUBB3表達與抗微管類藥物療效相關(guān)細胞內(nèi)微管蛋白主要有a、b兩個亞型，是細胞骨架的重要組成部分。微管蛋白是紡錘體的基本組成單位，是多種抗微管類藥物的作用靶點。其中TUBB3編碼的b-tubulin-III（III型b微管蛋白）與抗微管類藥物的療效關(guān)系最為密切。TUBB3表達與抗微管類藥物療效相關(guān)細胞內(nèi)微管拓撲異構(gòu)酶（toposiomerose簡稱Topo）是一種能催化DNA拓撲異構(gòu)體相互交換的基本核酶。TOP2編碼蛋白TopⅡ，有a、b兩種亞型。TOP2A編碼的TopⅡa具有介導(dǎo)DNA解結(jié)或解旋等主要功能，抗癌藥物的主要靶點。TOP2A與拓撲異構(gòu)酶抑制劑拓撲異構(gòu)酶：TOP2A：拓撲異構(gòu)酶（toposiomerose簡稱Topo）是一種能TOP2A基因表達水平與以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療療效相關(guān)。ClinCancerRes.2019;16(8):2391–401.pCR：病理完全緩解NC：耐藥PR：部分緩解TOP2AmRNA高表達患者使用蒽環(huán)類藥物效果明顯比低表達好TOP2A與蒽環(huán)類藥物TOP2A基因表達水平與以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療療效相關(guān)。ClTYMS基因序列重復(fù)不同引起5-FU毒副作用如圖研究顯示，TYMS啟動子的28bp序列重復(fù)次數(shù)與5-Fu的3-4級毒副作用有關(guān)，2R/2R型患者產(chǎn)生毒副作用的風(fēng)險較高。若TYMS發(fā)生多態(tài)性突變后，會降低該酶活性，增加氟類藥物毒副作用風(fēng)險。LecomteT,etal.ClinCancerRes.

2019

,10(17):5880-8.TYMS基因序列重復(fù)不同引起5-FU毒副作用如圖研究顯示，TUGT1A1與伊立替康2019年，美國FDA要求在伊立替康藥品標(biāo)簽上加入警示，建議患者在使用伊立替康前先檢測是否帶有UGT1A1*28突變。JClinOncol.2009;27:2604-2614.UGT1A1與伊立替康2019年，美國FDA要求在伊立替康藥Cancer.2019;112:1932–1940.UGT1A1突變—伊立替康主要毒性作用顯著Cancer.2019;112:1932–1940.UGT1人群*28-53TA6>TA7*6211G＞A*93-3156G＞A數(shù)據(jù)來源歐洲31-35%1%--IndianJMedRes.2019August;136(2):249–259.MutatRes.2019Sep26;644(1-2):56-63.DrugMetabPharmacokinet.2019;27(1):9-54.韓國11.5%22%--DrugMetabPharmacokinet.2019;27(1):9-54.日本10-11%12-16%18-26%IndianJMedRes.2019August;136(2):249–259.DrugMetabPharmacokinet.2019;27(1):9-54.WorldJGastrointestOncol.2019Jul15;4(7):170-5.中國19%32%19.0%廣州益善醫(yī)學(xué)檢驗所不同人種結(jié)直腸癌患者UGT1A1多態(tài)性人群*28*6*93數(shù)據(jù)來源歐洲31-35%1%--IndiTYMS中表達TUBB3低表達RRM1高表達案例ERCC1中表達鉑類中度敏感吉西他濱不敏感微管類高度敏感培美曲塞中度敏感肺腺癌：鉑類+微管類或者鉑類+培美曲塞；肺鱗癌：鉑類+微管類。TYMS中表達TUBB3低表達RRM1高表達案腫瘤個體化化療藥物靶標(biāo)檢測類別常見藥物靶標(biāo)檢測內(nèi)容樣本臨床意義化療藥物鉑類ERCC1mRNA表達組織低表達對鉑類敏感ERCC1/ERCC2/XRCC1/GSTP1/GSTM1基因多態(tài)性全血突變與鉑類毒副作用正相關(guān)5-FU卡培他濱TYMSmRNA表達組織低表達對氟尿嘧啶敏感TYMS/DPYD基因多態(tài)性全血突變與鉑類毒副作用正相關(guān)吉西他濱RRM1mRNA表達組織低表達對吉西他濱敏感紫杉類TUBB3mRNA表達低表達對紫杉類敏感依托泊苷蒽環(huán)類TOP2AmRNA表達高表達對依托泊苷/蒽環(huán)類敏感替莫唑胺MGMT甲基化組織啟動子甲基化對替莫唑胺敏感伊立替康UGT1A1基因多態(tài)性全血突變與伊立替康毒副作用正相關(guān)腫瘤個體化化療藥物靶標(biāo)檢測類別常見藥物靶標(biāo)檢測內(nèi)容樣本臨床意預(yù)后評估預(yù)后評估傳統(tǒng)預(yù)后和化療方案的選擇風(fēng)險評估：低危、中危、高危依據(jù)：1、年齡2、病理類型（浸潤性導(dǎo)管癌、浸潤性小葉癌、粘液癌……）3、組織病理分級（Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ)4、腫瘤大小5、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù)6、脈管侵犯7、ER/PR，Her2，Ki67狀態(tài)等這些傳統(tǒng)的臨床病理學(xué)指標(biāo)并不能準(zhǔn)確預(yù)測患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險；臨床醫(yī)生無法評估患者的治療方案獲益程度，往往出現(xiàn)過度治療。傳統(tǒng)預(yù)后和化療方案的選擇風(fēng)險評估：低危、中危、高危這些傳統(tǒng)的21基因來源21基因來源NEnglMed2019;351:2817-26.21基因的組成NEnglMed2019;351:2817-26.2121基因-優(yōu)化高中低風(fēng)險人群FromPaiketal.2019.21基因NCCN21基因21基因?qū)?9%的依據(jù)NCCN指南劃分為高風(fēng)險的患者劃分為低風(fēng)險21基因?qū)?8%的依據(jù)NCCN指南劃分為低風(fēng)險的患者劃分為中高風(fēng)險

21基因-優(yōu)化高中低風(fēng)險人群FromPaiketal.復(fù)發(fā)分數(shù)（RS）風(fēng)險分級NEnglMed2019;351:2817-26.低風(fēng)險：RS<18；中風(fēng)險：RS18-30；高風(fēng)險：≥31復(fù)發(fā)分數(shù)（RS）風(fēng)險分級NEnglMed2019;35預(yù)測ER陽性、淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險（NSABP-B14）Paik等分析了668名有效患者的數(shù)據(jù)（NSABPB-14），根據(jù)RS評分：低風(fēng)險、中風(fēng)險、高風(fēng)險水平的患者分別為51%，22%和27%。

通過Kaplan-Meier評估，低風(fēng)險組。中風(fēng)險組和高風(fēng)險組10年的遠期復(fù)發(fā)率分別為6.8%，14.3%和30.5%，低復(fù)發(fā)風(fēng)險組遠期復(fù)發(fā)率顯著低于高復(fù)發(fā)風(fēng)險組（P＜0.001）。

NEnglMed2019;351:2817-26.預(yù)測ER陽性、淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險（NSABP-B21基因檢測復(fù)發(fā)風(fēng)險分級驗證NSABP-B20研究NSABPB-20研究目的：ER陽性、淋巴結(jié)陰性病人術(shù)后單用tamoxifen和聯(lián)合應(yīng)用tamoxifen及化療的療效比較1、患者入組：從1988年10月開始，2363名符合條件的病人進入該試驗，隨機分成三組。第1組單用tamoxifen；第2組聯(lián)合應(yīng)用tamoxifen和MF方案化療（MFT）;第3組聯(lián)合應(yīng)用他，莫西芬和CMF方案化療（CMFT）2、試驗結(jié)果：2019年結(jié)果被公布，經(jīng)過5年的隨訪，MFT組和CMFT組的DFS和OS都顯著高于TAM組，同時MFT和CMFT都能減少保乳手術(shù)后的同側(cè)乳房的腫瘤復(fù)發(fā)及其它局部、區(qū)域性復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移。不論病人的腫瘤大小、雌孕激素受體水平或年齡，MFT和CMFT的療效都優(yōu)于TAM。JClinOncol.2019Aug10;24(23);3726-34.21基因檢測復(fù)發(fā)風(fēng)險分級驗證NSABP-B20研究NSABP高風(fēng)險的患者從化療的獲益程度最大

（NSABP-B20研究）低風(fēng)險中風(fēng)險高風(fēng)險附加化療可降低28%的復(fù)發(fā)風(fēng)險Paiketal.JClinOncol.2019.高風(fēng)險的患者從化療的獲益程度最大

（NSABP-B20研究）預(yù)測ER陽性、淋巴結(jié)陽性、絕經(jīng)后患者復(fù)發(fā)風(fēng)險及化療獲益（SWOG-8814研究）SWOG-8814：分析了其中367份研究樣本（tamoxifen組n=148；CAF-T組n=219），研究發(fā)現(xiàn)：復(fù)發(fā)評分在tamoxifen組具有預(yù)后作用（P=0.006），經(jīng)過陽性淋巴結(jié)數(shù)量的校正以后，低復(fù)發(fā)評分（RS＜18，P=0.97）的患者從CAF-T治療中無獲益，但具有高復(fù)發(fā)評分（R≥31，P=0.033）的患者DFS獲得延長。驗證了21基因復(fù)發(fā)評分也是ER陽性、淋巴結(jié)陽性絕經(jīng)后乳腺癌輔助化療的預(yù)測指標(biāo)。LancetOncol.2019;11(1):55-65.預(yù)測ER陽性、淋巴結(jié)陽性、絕經(jīng)后患者復(fù)發(fā)風(fēng)險及化療獲益（SW高風(fēng)險的患者從化療的獲益程度最大低風(fēng)險中風(fēng)險高風(fēng)險附加化療可降低19%的復(fù)發(fā)風(fēng)險LancetOncol.2019;11(1):55-65.高風(fēng)險的患者從化療的獲益程度最大低風(fēng)險中風(fēng)險高風(fēng)險附加化療可21基因評分對日本乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險的預(yù)測

Cancer.2019;116:3112-8.ER陽性、淋巴結(jié)陰性患者200例，經(jīng)21基因評分為：低、中、高風(fēng)險組的比例分別為48%、20%、33%該三組的10年遠期復(fù)發(fā)率的Kaplan-Meier值分別為3.3%、0%、24.8%1）低風(fēng)險組的遠端復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著低于高風(fēng)險組（P＜0.001）2）低風(fēng)險組與高風(fēng)險組的總生存期存在顯著差異（P=0.008）結(jié)論：首次報道21基因?qū)τ贓R陽性、淋巴結(jié)陰性乳腺癌亞洲（日本）人群有預(yù)后價值。21基因評分對日本乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險的預(yù)測Cancer.201乳腺癌21基因檢測臨床意義21基因檢測能夠預(yù)測雌激素受體（ER）陽性、淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險。21基因檢測能夠預(yù)測雌激素受體（ER）陽性、淋巴結(jié)陽性、絕經(jīng)后乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險。21基因可預(yù)測雌激素受體（ER）、淋巴結(jié)陰性或淋巴結(jié)陽性、絕經(jīng)后乳腺癌患者從輔助化療獲益情況，避免過度治療。21基因評分系統(tǒng)適合亞洲人群（日本）。乳腺癌21基因檢測臨床意義21基因檢測能夠預(yù)測雌激素受體（E21基因復(fù)發(fā)風(fēng)險評估的適用患者21基因復(fù)發(fā)風(fēng)險評估的適用患者21基因是唯一一項同時寫入NCCN?,ASCO?,和St.Gallen共識的多基因預(yù)后評估工具新診斷N-、ER+并將接受他莫西芬治療的乳腺癌患者ASCO指南

NCCN指南

St.Gallen共識適應(yīng)癥：>0.5cm,HR+,HER2–pT1,pT2,orpT3andpN1mi(≤2mm腋窩轉(zhuǎn)移)21基因可以預(yù)測HR+乳腺癌患者化療獲益HarrisL,etal.JClinOncol.2019;33(25):5287-5312.AdaptedfromNCCNPracticeGuidelinesinOncology–v.2.2019.GoldhirschA,etal.AnnOncol.2019;22:1736-1747.21基因是唯一一項同時寫入NCCN?,ASCO?,和St.21基因檢測在美國、歐洲、日本等60多個國家和地區(qū)開展了近6年，已有超過200000乳腺癌患者從中獲益（2019）。oncotypedx/乳腺癌21基因臨床應(yīng)用21基因檢測在美國、歐洲、日本等60多個國家和地區(qū)開展了近6具有MSI-H（高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定）的患者可能預(yù)后比較好，不會從5-FU的輔助化療中獲益。MSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定性）-氟尿嘧啶具有MSI-H（高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定）的患者可能預(yù)后比較好，不會MSI-H的Ⅱ、Ⅲ期結(jié)直腸癌患者不宜進行氟尿嘧啶輔助治療NEnglJMed.2019;349(3):247-57.微衛(wèi)星穩(wěn)定或低微衛(wèi)星不穩(wěn)定：氟尿嘧啶輔助化療比未輔助化療的患者總生存更好（p=0.02）。高微衛(wèi)星不穩(wěn)定：氟尿嘧啶輔助化療與未輔助化療相比，不能改變總生存。輔助化療未輔助化療總生存（%）時間（年）微衛(wèi)星穩(wěn)定或低微衛(wèi)星不穩(wěn)定輔助化療未輔助化療總生存（%）時間（年）高微衛(wèi)星不穩(wěn)定MSI-H的Ⅱ、Ⅲ期結(jié)直腸癌患者NEnglJMed.謝謝！謝謝！基因檢測與腫瘤個體化治療基因檢測與腫瘤個體化治療醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變經(jīng)驗醫(yī)學(xué)個體化醫(yī)學(xué)醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變經(jīng)驗醫(yī)學(xué)個體化醫(yī)學(xué)

individualized

DiagnosisTherighttreatmentfortherightpersonattherighttime.個體化治療的理念individualizedDiagnosisThe疾病嚴(yán)重程度

時間選藥確診換藥再換藥適合的藥物療效監(jiān)測確診

+靶標(biāo)檢測傳統(tǒng)治療個體化治療個體化治療的優(yōu)勢靶標(biāo)檢測是實現(xiàn)個體化治療的前提和基礎(chǔ)疾病嚴(yán)重程度時間選藥確診換藥再換藥適合的藥物療效監(jiān)測確診腫瘤個體化治療相關(guān)靶標(biāo)療效化療

ERCC1TUBB3RRM1對化療藥物是否敏感療效靶向

EGFRVEGFRALK對靶向藥物是否敏感毒性藥物代謝

TYMSDPYDUGT1A1對特定藥物的代謝快/慢/有毒預(yù)后預(yù)后評估

METMSI21基因復(fù)發(fā)風(fēng)險/轉(zhuǎn)移腫瘤個體化治療相關(guān)靶標(biāo)療效化療ERCC1對化療藥物是否敏腫瘤個體化治療進展個體化靶向治療篇個體化化學(xué)治療篇預(yù)后評估篇腫瘤個體化治療進展個體化靶向治療個體化靶向治療肺癌個體化治療進展一線治療驅(qū)動基因?qū)虻膫€體化治療替代樣本基因檢測二線治療EGFR-TKI使用是否需要進行EGFR突變檢測？肺癌個體化治療進展一線治療JohnsonBE,etal.2019ASCOAbstract8019.驅(qū)動基因?qū)騈SCLC個體化治療某些腫瘤是由于單一致癌基因的異常激活而形成并依賴于該異常基因的激活。這種現(xiàn)象稱為致癌基因依賴。超過50%的肺癌患者攜帶驅(qū)動基因（Drivegene）。某些驅(qū)動基因異常激活可以共存,目前已發(fā)現(xiàn)3%左右的患者同時存在一種以上的驅(qū)動基因異常。JohnsonBE,etal.2019ASCOACancerCell21,March20,2019CancerCell21,March20,2019NEnglJMed2019;359:1367-80.單抗類：西妥昔單抗（愛必妥）帕尼單抗（維克替比）尼妥珠單抗（泰欣生)……TKI類：吉非替尼（易瑞沙)厄洛替尼（特羅凱)?？颂婺幔▌P美納）……EGFR：肺癌經(jīng)典靶點NEnglJMed2019;359:1367-80.MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2019,MaemondoNEJM2019,ZhouetalESMO2019,RosellLancetOncol2019,YangJCetalASCO2019,WuYLetalASCO2019研究藥物對照組ORRPFSOSTKICT吉非替尼IPASSM+卡鉑

紫杉醇71%:47%9.5:6.3月21.6:21.9月(HR0.48)(HR1.0)NEJ002卡鉑

紫杉醇74%:31%10.8:5.4月27.7:26.6月(HR0.30)(HR0.89)WJTOG3405順鉑

多西他賽62%:32%9.6:6.6月35.5:38.8月(HR1.18)(HR0.52)厄洛替尼EURTAC卡鉑/順鉑

吉西他濱/多西他賽58%:15%9.7:5.2月19.3:19.5月(HR0.37)(HR1.04)OPTIMAL卡鉑

吉西他濱83%:36%13.7：4.6月22.7:28.9月(HR0.16)(HR1.04)阿法替尼LUX-LUNG3順鉑

培美曲塞61%:22%13.6：6.9月NA(HR0.47)LUX-LUNG6吉西他濱/順鉑66.9%：23%11：5.6月

HR=0.95,p=0.7593HR=0.28無論一代還是二代TKI，無論國內(nèi)還是國外，都在重復(fù)訴說同一個故事！八項隨機研究MoketalNEJM2009,LeeetalEGFR突變陰性患者使用EGFR-TKI

增加疾病進展風(fēng)險

04812162024自隨機時間(月)0.00.81.0無進展概率吉非替尼EGFRM+(n=132)

吉非替尼EGFRM-(n=91)

卡鉑/紫杉醇EGFRM+(n=129)卡鉑/紫杉醇EGFRM-(n=85)1.5MokTetal.AnnOncol2019;19(suppl8):Abstract#LBA2.EGFR突變陰性患者使用EGFR-TKI

增加疾病進展風(fēng)險

促進增殖侵襲轉(zhuǎn)移血管生成抑制凋亡EGFR信號通路ShcPI3-KRafMEKK-1MEKMKK-7JNKERKRasmTORGrb2AKTSos-1PTEN促進增殖侵襲轉(zhuǎn)移血管生成抑制凋亡EGFR信號通路ShcPI3101

KRAS是EGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的一個關(guān)鍵的下游調(diào)節(jié)因子。KRAS突變存在于（15-30%）非小細胞肺癌患者中，且發(fā)生該突變的患者預(yù)后普遍較差。在研究EGFR突變與吉非替尼治療進展期NSCLC患者的療效間的關(guān)系的研究中，也發(fā)現(xiàn)了KRAS基因點突變。研究表明，KRAS基因突變與靶向藥物的原發(fā)性耐藥有關(guān)。EGFR靶向藥物與KRAS突變JClinOncol.2019;23:5900-9..KRAS是EGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的一個關(guān)鍵的下EGFR

TKI耐藥與EGFR

E20/KRAS/BRAF/PI3K突變相關(guān)EGFRTKI耐藥10147例中國NSCLC患者EGFR,KRAS,PI3K,BRAF基因突變分布譜FORMSUEREXAMDATA,2019其中350例雙突變，296例同時攜帶敏感突變+耐藥突變，占EGFR敏感突變的7.3%。10147例中國NSCLC患者EGFR,KRAS,PI3KShawATetal.JClinOncol.2009;27:4247-53；ShawAT,etal.LancetOncol.2019;12:1004-1012SodaM,etal.Nature.2019;448:561-566.目前ALK檢測的標(biāo)準(zhǔn)為FISH，約4-8%的非小細胞肺癌有該突變，在不吸煙未發(fā)生EGFR突變的肺腺癌中約30%發(fā)生EML4-ALK融合突變；克唑替尼是針對ALK和MET靶點的酪氨酸激酶抑制劑，該藥用在EML4-ALK突變的晚期非小細胞肺癌患者是，顯示出非常高的疾病控制率（90%）。ALK融合基因ShawATetal.JClinOncol.2克唑替尼對ALK+的NSCLC療效100806040200–20–40–60–80–100–120Decreaseorincreasefrombaseline(%)++

++StatusResponse-evaluablepatientsn=259CompleteResponse4(2%)PartialResponse151(58%)StableDisease69(27%)ProgressiveDisease19(7%)RielyGetal.ChicagoIASLC/ASTRO2019;Abstract3.PDSD PR^ CR+克唑替尼對ALK+的NSCLC療效100806040200–

2019年全基因組分析在肺癌上發(fā)現(xiàn)ROS1基因。在前期臨床的研究中，crizotinib顯示出對抗ROS1驅(qū)動的腫瘤細胞的活性。NatMed.2019Feb12;18(3):378-81.ROS1融合基因2019年全基因組分析在肺癌上發(fā)現(xiàn)ROS1基因。NatM克唑替尼對ROS1+患者有效Evaluablepatients14Completeresponse1Partialresponse7Stabledisease4Progressivedisease2Other0Responserate57.1%Medianage54SexM/F8/7Neversmoker1Caucasian10Asian4Adenocarsinoma15Priortreatmentnone12ShawAetal.ASCO2019JClinOncol.

2019Mar10;30(8):863-70NatMed.2019Feb12;18(3):378-81.;JClinOncol30,2019(suppl;abstr7508)

2019年麻省總院證明含ROS1融合基因肺癌可被Crizotinib抑制，并在1073名NSCLC上發(fā)現(xiàn)18位發(fā)生ROS1融合基因（1.7%），其中有一名患者服用了Crizotinib后出現(xiàn)CR。2019年日本研究者在1529名日本肺癌患者上發(fā)現(xiàn)13名發(fā)生ROS1基因融合（0.9%），多為年輕、不吸煙、分期高的肺腺癌患者。2019年ASCO報到在三陰性NSCLC患者人群中ROS1融合率為8.2%?？诉蛱婺釋OS1+患者有效EvaluablepatienMET基因擴增與EGFRTKI耐藥Met信號參與腫瘤轉(zhuǎn)移、浸潤、擴增以及血管生成1,2；MET

擴增與非小細胞肺癌預(yù)后不良，以及對EGFRTKIs耐藥相關(guān)(見于11%-22%病例)3,4，57%病例報告HGF(Met配體)上調(diào)5。有個案報道EGFR和ALK均為陰性，而MET高擴增的患者嘗試用Crizotinib，顯示非常好的效果，在賁門腺癌、惡性膠質(zhì)瘤中也發(fā)現(xiàn)類似個案。Met的結(jié)構(gòu)TM細胞外細胞內(nèi)PTKSemaPSI和

IPT1.BirchmeierandGherardi,TrendsCellBio2019;8:404-410.2.Trusolinoetal.,NatRevMolCellBiol2019;11:834-8483.Cappuzzoetal.,JClinOncol2009;27:1667-1674.4.Engelmanetal.,Science2019;316:1039-10435.Onitsukaetal.,JThoracOncol2019;5:591-596.6.JThoracOncol.

2019May;6(5):942-6.Met

FISH陽性(擴增)可使用克唑替尼MET基因擴增與EGFRTKI耐藥Met信號參與腫瘤轉(zhuǎn)移、基因檢測與腫瘤個體化治療課件血漿作為替代樣本檢測的臨床價值樣本補充：30-40%的NSCLC腫瘤組織消失；降低痛苦：手術(shù)等侵襲性樣本獲取方法對患者傷害大；疾病復(fù)發(fā)監(jiān)控：NSCLC患者EGFR-TKI獲得性耐藥機制的監(jiān)測。ctDNA：循環(huán)腫瘤DNA血漿作為替代樣本檢測的臨床價值樣本補充：30-40%的NSC血漿檢測EGFR突變面臨的爭議血漿EGFR突變檢測能否預(yù)測療效與生存獲益?1血漿EGFR突變檢測與組織的一致性程度?2血漿檢測EGFR突變面臨的爭議12FASTACT2試驗設(shè)計PlaceboErlotinib150mg/dayPreviouslyuntreatedstageIIIB/IVNSCLC,

PS0/1(n=451)RPDGemcitabine1,250mg/m2(d1,8)+carboplatinAUC=5orcisplatin75mg/m2(d1)+placebo(d15–28);q4wksx6cyclesGC-placebo(n=225)Gemcitabine1,250mg/m2(d1,8)+carboplatinAUC=5orcisplatin75mg/m2(d1)+erlotinib150mg/day(d15–28);q4wksx6cyclesGC-erlotinib(n=226)PDStudytreatmentMaintenancephaseScreeningErlotinib150mg/dayPrimaryendpoint:PFSwithIRCconfirmationSecondaryendpoints:subgroupanalyses,OSinallpatientsandsubgroups,ORR,durationofresponse,TTP,NPRat16weeks,safety,QoL1:1;stratifiedbystage,histology,smokingstatusandchemoregimenFASTACT2試驗設(shè)計PlaceboErlotinibPFSOS1.00.20Time(months)PFSprobability481216202428326.913.8GC-erlotinib(n=49)GC-placebo(n=48)HR=0.25(0.16–0.39)p<0.0001RR:83.7%vs14.6%1.00.20Time(months)OSprobability0481216202428323620.631.4GC-erlotinib(n=49)GC-placebo(n=48)HR=0.48(0.27–0.84)p=0.0092E 49 46 42 33 25 19 11 6 0P 48 35 16 5 4 2 2 1 0E 49 48 46 45 41 33 24 15 3 0P 48 48 43 36 26 24 14 6 0 0血漿檢測EGFR突變臨床意義

（FASTACT2臨床研究）PFSOS1.0Time(months)PFSproba替代樣本基因檢測的技術(shù)對比技術(shù)參數(shù)MEL-liquidchip測序Dxs-ARMSADX-ARMSTaqmandHPLCTaqman-HRM公司益善金域凱杰艾德金菩嘉北腫為真靈敏度0.1%25%0.1%1%5%-10%3%-12%1%替代樣本基因檢測的技術(shù)對比技術(shù)參數(shù)MEL-測序Dxs-ARM研究名稱病例數(shù)檢測方法組織/外周血一致性%假陰性%假陽性%Rosell-SLOG164Dxs-ARMS59.1%40.9%---IPASS86Dxs-ARMS66.3%57.7%0%FASTACT2224CobasEGFR血檢測76%7%14%北京腫瘤醫(yī)院-王潔230DHPLC78%18.8%20.2%北京胸科醫(yī)院-益善98MEL-liquidchip86%29.6%0%NEnglJMed2009;361:958-67.JClinOncol.2009;27(16):2653-9.JThoracOncol.2019;7(1):115-21.S.外周血檢測EGFR突變與組織一致率注：以上國際研究中的Dxs-ARMS為德國QIAGEN公司開發(fā)，而非國內(nèi)開發(fā)的Adx-ARMS，Taqman-ARMS。研究名稱病例數(shù)檢測方法組織/外周血一致性%假陰性%假陽性%R胸水作為替代樣本檢測的臨床價值胸水（

Pleuraleffusion）1,胸腔積水是胸腔內(nèi)積有漏出液，含有大量游離DNA和腫瘤細胞；2,15%患者初診時有胸水，約50%的晚期肺癌患者會出現(xiàn)惡性胸水，約80%的胸水標(biāo)本可鏡檢出腫瘤細胞；3,胸水檢測EGFR突變臨床意義較明確。胸水作為替代樣本檢測的臨床價值胸水1,胸腔積水是胸腔內(nèi)積有胸水檢測EGFR突變指導(dǎo)EGFR-TKI治療Int.J.Cancer:119,2353–2358(2019).胸水檢測EGFR突變患者的OS和PFS顯著延長胸水檢測EGFR突變指導(dǎo)EGFR-TKI治療Int.J.肺癌個體化治療進展一線治療驅(qū)動基因?qū)虻膫€體化治療替代樣本基因檢測二線治療EGFR-TKI使用是否需要進行EGFR突變檢測？肺癌個體化治療進展一線治療比較培美曲塞與吉非替尼二線治療EGFR野生型

非鱗NSCLC的II期研究：CTONG0806多中心、隨機、對照、開放、II期研究主要終點：無進展生存期(PFS)次要終點4/6個月PFS率總生存期(OS)客觀緩解率(ORR)生活質(zhì)量(FACT-L問卷)安全性評估EGFR和K-ras突變狀態(tài)并評估與治療結(jié)果的相關(guān)性培美曲塞500mg/m2,d1,q3wN=76局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗癌NSCLC既往接受含鉑化療外顯子18-21無EGFR突變PDPD吉非替尼250mgqdN=81RY