急病演進規(guī)律思考-課件

急性疾病演進規(guī)律探討急診科馬遂2009-412/24/20221PUMCH-MASUI急性疾病演進規(guī)律探討急診科馬遂12/17/20221P常有這樣的病人52♂1623251工人2009-3急診二病區(qū)循環(huán)：60/40,BNP1291,cTnI3.22呼吸：PaCO225PaO262mmHgRR32血相：WBC9530中性96.5%lym計數(shù)230/mm3單核80，Plt10w出凝血：PT16.9s,A55.7%,Fbg6.72APTT49.4s,D-Dimer1351ug/LGI：腹脹、腸鳴消失肝功：ALT763u/LT-Bil31.1uMOL/L腎功：U-pro1g%S-cr189BUN9.18代謝：Glu10.3Alb34g/L急性化膿性闌尾炎局限性腹膜炎素健查體正常4天后12/24/20222PUMCH-MASUI常有這樣的病人52♂1623251工人2009-34個病人左心衰58歲♂3年前心梗史感冒→肺炎數(shù)天后CHF肺底羅音粉紅泡沫痰或伴心動過速/心律紊亂/BP↓85歲♀

10年前胃癌史感冒→肺炎80歲♂MDS/COPD/肺癌感冒→肺炎59歲♂SAP素健腹腔膿腫→肺炎12/24/20223PUMCH-MASUI4個病人左心衰58歲♂3年前心梗史數(shù)天后85歲♀10年前胃“我很少見到疾病只局限在某一個臟器”-張孝騫12/24/20224PUMCH-MASUI“我很少見到疾病只12/17/20224PUMCH-MASU墨子醫(yī)之攻人之疾者然不知疾之所自起則弗能攻12/24/20225PUMCH-MASUI墨子醫(yī)之攻人之疾者12/17/20225PUMCH-MASU為什么疾病通常不局限在某個局部？疾病怎樣從局部演進到全身？急性與慢性疾病的這種演進有何異同？12/24/20226PUMCH-MASUI為什么疾病通常不局限在某個局部？12/17/20226PUM協(xié)和急診的科研（一）腸缺血（兔）：阻斷腸系膜血管1小時看門脈血流中腸源和內(nèi)源介質(zhì)（D-Lac與LPS，TNF-α、MCP-1、ICAM-1、IL10

）看肝、肺損傷和血壓變化變化發(fā)生在血流阻斷開放后12/24/20227PUMCH-MASUI協(xié)和急診的科研（一）腸缺血（兔）：阻斷腸系膜血管1小時12/結(jié)果BP、腸源和其它內(nèi)源介質(zhì)在阻斷期間門脈血流中無明顯變化，肝、肺功能也無變化重新開放腸道血運后，BP立即下降，介質(zhì)同時上升，肝、肺功能損害開始某些治療（高滲鹽水、低溫）可干預(yù)12/24/20228PUMCH-MASUI結(jié)果BP、腸源和其它內(nèi)源介質(zhì)在阻斷期間門脈血流中無明顯變化，MAP改變趨勢圖開放12/24/20229PUMCH-MASUIMAP改變趨勢圖開放12/17/20229PUMCH-MAS腸源介質(zhì)D-Lac與LPS變化阻斷阻斷開放開放12/24/202210PUMCH-MASUI腸源介質(zhì)D-Lac與LPS變化阻斷阻斷開放開放12/17/2結(jié)論急性危重癥發(fā)展中有介質(zhì)的作用“再灌注損傷”12/24/202211PUMCH-MASUI結(jié)論急性危重癥發(fā)展中有介質(zhì)的作用12/17/202211PU協(xié)和急診的科研（二）腦卒中（犬）模型右頸內(nèi)靜脈內(nèi)注射硅膠條觀察血液中腸源性介質(zhì)（LPS），血漿DAO活性、血漿D-lac濃度腸粘膜結(jié)構(gòu)：緊密連接蛋白Occludin和ZO-1表達腸粘膜上皮細胞凋亡情況12/24/202212PUMCH-MASUI協(xié)和急診的科研（二）腦卒中（犬）模型12/17/202212制膜成功后6~12小時后發(fā)生腸屏障功能的明顯抑制組成腸粘膜結(jié)構(gòu)的緊密連接蛋白和ZO-1表達明顯減少病理形態(tài)上：回腸部小腸絨毛水腫、斷裂、部分脫落，固有層充血，粒細胞及淋巴細胞浸潤、少量柱狀上皮壞死，腸腔炎性滲出腸粘膜上皮細胞凋亡明顯增加12/24/202213PUMCH-MASUI制膜成功后6~12小時后發(fā)生腸屏障功能的明顯抑制12/17/實驗組血漿LPS隨時間增長呈逐漸升高，12h和24h血漿LPS的增高與對照組和0h相比較差異有統(tǒng)計學意義

。血漿LPS濃度變化﹡△*△P<0.05(與實驗組12小時相比較)，*P<0.01(與對照組對應(yīng)時段相比較，和實驗組0小時相比較)。12/24/202214PUMCH-MASUI實驗組血漿LPS隨時間增長呈逐漸升高，12h和24h血漿LP實驗組24hDAO和D-lac活性明顯增高，與對照組及其他時間點比較差異有統(tǒng)計學意義血漿DAO和D-lac活性變化﹡*P<0.01，（與對照組對應(yīng)時段相比較，和同一組內(nèi)0h相比較）12/24/202215PUMCH-MASUI實驗組24hDAO和D-lac活性明顯增高，與對照組及其他時緊密連接蛋白Occludin和ZO-1在對照組均勻一致地分布于小腸上皮細胞連接處的尖端，呈蜂巢狀。實驗組Occludin和ZO-1分布不均，染色變淡。免疫組化平均OD值可見:實驗組Occludin和ZO-1蛋白OD值明顯低于對照組，說明Occludin和ZO-1蛋白在實驗組腸粘膜表達明顯低于對照組。

緊密連接Occludin和ZO-1蛋白表達**P<0.01，與對照組相比較*12/24/202216PUMCH-MASUI緊密連接蛋白Occludin和ZO-1在對照組均勻一致地分布腸粘膜細胞凋亡*P<0.01,和對照組相比較*TUNEL法腸粘膜細胞原位凋亡檢測：實驗組見較多的腸粘膜凋亡細胞，實驗組凋亡指數(shù)（AI）明顯高于對照組。

實驗組對照組12/24/202217PUMCH-MASUI腸粘膜細胞凋亡*P<0.01,和對照組相比較*TUNEL法科研（三）腦卒中與胃腸障礙的關(guān)聯(lián)機制鼠缺血性腦卒中測定CRH多種組織中表達，腦室內(nèi)、腹腔中注射拮抗劑，觀察胃腸屏障CRH起關(guān)鍵作用、中樞和外周效應(yīng)證明應(yīng)激經(jīng)神經(jīng)內(nèi)分泌途徑激活CRH-HPA-SNS軸，從而GI功能抑制12/24/202218PUMCH-MASUI科研（三）腦卒中與胃腸障礙的關(guān)聯(lián)機制12/17/202218其它研究-進行中心理應(yīng)激（鼠）胃腸屏障改變初步結(jié)果：與軀體疾病應(yīng)激產(chǎn)生同方向屏障抑制腦外傷（鼠）的胃腸動力改變初步結(jié)果：胃腸動力明顯抑制12/24/202219PUMCH-MASUI其它研究-進行中心理應(yīng)激（鼠）胃腸屏障改變12/17/2結(jié)論應(yīng)激機制在急性危重癥演進中有重要作用應(yīng)激主軸可能是下丘腦-HPA-SNS為主的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)12/24/202220PUMCH-MASUI結(jié)論應(yīng)激機制在急性危重癥演進中有重要作用12/17/2022臨床和科研提示-急病演進途徑低灌注損害介質(zhì)損害應(yīng)激損害分解代謝功能生克（關(guān)聯(lián)與沖突）12/24/202221PUMCH-MASUI臨床和科研提示-急病演進途徑低灌注損害12/17/202組織功能依賴于灌注大血管內(nèi)流體力學?定律BP∝CO×TPR脈沖式微循環(huán)交替開發(fā)1/5半透膜生物+物理調(diào)節(jié)12/24/202222PUMCH-MASUI組織功能依賴于灌注大血管內(nèi)流體力學微循環(huán)交替開發(fā)1慢病幾乎不存在組織灌注衰竭心衰？定義后向性衰竭慢性前向性是急診浮腫？會不足但不壞死急性重癥普遍存在低灌注損害休克大血管內(nèi)循環(huán)衰竭→微循環(huán)衰竭各種危象：高血壓、甲亢、心律紊亂呼吸衰竭重癥感染12/24/202223PUMCH-MASUI慢病幾乎不存在組織灌注衰竭12/17/202223PUMCH缺氧后細胞死亡的時效關(guān)系損傷開始時間50%100%細胞死亡數(shù)量時間T5012/24/202224PUMCH-MASUI缺氧后細胞死亡的時效關(guān)系損傷開始時間50%100%細胞死亡數(shù)T50的影響因素組織種類缺氧程度休克/心衰/呼衰/貧血代償建立100%組織細胞死亡數(shù)50%時間T50T50T50T50T5012/24/202225PUMCH-MASUIT50的影響因素組織種類100%組織細胞死亡數(shù)50%時間T低灌注后果細胞死亡數(shù)增加，功能累積損失加重＞50%不可逆？細胞死亡與死亡中的細胞后果–其它臟器的功能喪失12/24/202226PUMCH-MASUI低灌注后果細胞死亡數(shù)增加，功能累積損失加重12/17/202介質(zhì)與網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)介質(zhì)不僅來自再灌注損傷，內(nèi)源、外源、腸源，時刻發(fā)生，細小、活性，局部生、局部滅或突破RES屏障，溢出進入循環(huán)人體70%巨噬細胞在肝內(nèi)12/24/202227PUMCH-MASUI介質(zhì)與網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)介質(zhì)不僅來自再灌注損傷，內(nèi)源、外源、腸源，介質(zhì)根據(jù)活性特征分兩類促炎介質(zhì)CytokinesTNF、IL-1白細胞自溶后降解產(chǎn)物血小板及凝血過程中產(chǎn)物補體降解產(chǎn)物PAF花生四烯酸途徑代謝產(chǎn)物Chemokines外源物質(zhì)，內(nèi)毒素、外毒素自家抗原自家免疫抗原抗體復合物組織損傷、炎癥、微血管滲漏、高代謝、難治性休克抗炎介質(zhì)IL-4,10,11,13TransforminggrowthfactorβCytokines：集落刺激因子可溶性TNFreceptorsReceptorsantagoniststoIL-1PGE-2T,B淋巴細胞活性抑制劑皮質(zhì)激素、兒茶酚胺類對感染抵抗力下降、不愈合、不修復12/24/202228PUMCH-MASUI介質(zhì)根據(jù)活性特征分兩類促炎介質(zhì)抗炎介質(zhì)12/17/20222慢病和急病的介質(zhì)慢?。杭毩鞲斡沧?、肺纖維化、免疫病、血管內(nèi)皮損傷（心血管?。┑燃辈。骸帮L暴”大量產(chǎn)生：內(nèi)源+外源屏障破壞：易進入循環(huán)，異抗原↑↑全身毛細血管床→廣泛、非特異、自身放大12/24/202229PUMCH-MASUI慢病和急病的介質(zhì)慢?。杭毩?2/17/202229PUMCH輕、中度炎癥如卵巢排卵、感冒、肺炎防御細胞←→炎性介質(zhì)介質(zhì)大部局限在創(chuàng)口或病灶，局部排：咳嗽、腹瀉、嘔吐，成膿等），部分溢出透過肝、肺引起全身反應(yīng)全身應(yīng)激反應(yīng)*發(fā)熱*疲勞*循環(huán)加速*腎負荷增加*分解代謝優(yōu)勢*胃腸功能下降*呼吸急促*各種交感應(yīng)激反應(yīng)*WBC增多、趨化、免疫活化等有利：↑氧與代謝底物輸送、激活免疫等；不利：犧牲肌肉與遠期利益輕中炎癥在一定限度內(nèi)自限（機體功能儲備、抵抗力）12/24/202230PUMCH-MASUI輕、中度炎癥如卵巢排卵、感冒、肺炎12/17/202230P大量組織壞死-防衛(wèi)失控應(yīng)激有限度，達限后轉(zhuǎn)向衰竭防衛(wèi)反應(yīng)仍有，但效率降低分解代謝繼續(xù)，營養(yǎng)底物告罄介質(zhì)大量生成，越過肝肺進全身毛細血管網(wǎng)-炎癥播散12/24/202231PUMCH-MASUI大量組織壞死-防衛(wèi)失控應(yīng)激有限度，達限后轉(zhuǎn)向衰竭12/17/網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)超限溢出達限后轉(zhuǎn)向抑制和衰竭清除效應(yīng)和由此的防衛(wèi)反應(yīng)仍有，但效率降低大量介質(zhì)越過清除屏障，全身毛細血管網(wǎng)損害，廣泛、非特異、自身放大的病理過程，MODS擠壓綜合征中，Purine類沉積在腎小管，ATN，急性少尿性腎衰12/24/202232PUMCH-MASUI網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)超限溢出達限后轉(zhuǎn)向抑制和衰竭12/17/2022毛細血管網(wǎng)廣泛損害毛細血管通透性增加、組織水腫A-v短路開發(fā)微循環(huán)缺血、淤血、凝血氧彌散↓，細胞缺氧，線粒體效率↓介質(zhì)直接細胞毒作用—細胞病后果：ARDS、DIC、骨髓抑制、肝功、腎功12/24/202233PUMCH-MASUI毛細血管網(wǎng)廣泛損害毛細血管通透性增加、組織水腫12/17/2介質(zhì)疾病的瀑布放大反應(yīng)急病都有介質(zhì)參與感染、休克、腸梗阻、AMI……急診都導致應(yīng)激防衛(wèi)反應(yīng)活化兩種過程都與時間關(guān)系密切時間應(yīng)激防衛(wèi)介質(zhì)活性急性疾病中機體應(yīng)激防衛(wèi)與介質(zhì)損害變化示意圖強度12/24/202234PUMCH-MASUI介質(zhì)疾病的瀑布放大反應(yīng)急病都有介質(zhì)參與時間應(yīng)激防衛(wèi)介質(zhì)活性急介質(zhì)病的“時間窗”重癥感染救治也存在黃金時間Hayes和Rivers觀察治療開始時間對治療效果的影響（ICU開始/急診立即開始，同樣積極）ICU開始急診開始死亡率71%42.3%都是CollaborativeStudy都是有目標積極干預(yù)，差4±小時都遵循EBM12/24/202235PUMCH-MASUI介質(zhì)病的“時間窗”重癥感染救治也存在黃金時間12/17/20急病演進的應(yīng)激途徑軀體+心理急性應(yīng)激的特點高反應(yīng)性、全身性、時相性應(yīng)激的時相性及后果早期部分功能↑：心縮力、HR、冠脈、血壓、呼吸、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)活性、神經(jīng)傳導、肌縮力、分解代謝、血糖、部分免疫、部分內(nèi)分泌部分↓：胃腸運動、消化、吸收和屏障12/24/202236PUMCH-MASUI急病演進的應(yīng)激途徑軀體+心理12/17/202236PUMC應(yīng)激時相應(yīng)激水平時間（天）平時急性應(yīng)激早期急性應(yīng)激后期慢性應(yīng)激線急性應(yīng)激線12/24/202237PUMCH-MASUI應(yīng)激時相應(yīng)激水平時間平時急性應(yīng)激早期急性應(yīng)激后期慢性應(yīng)激線急應(yīng)激興奮相部分功能興奮、激發(fā)：循環(huán)、呼吸、骨髓、免疫、代謝、CNS、出凝血消耗儲備：當該功能儲備不足時-不全/衰竭肺炎引發(fā)心衰感染引發(fā)高血糖、甲減部分功能抑制，GI、合成代謝12/24/202238PUMCH-MASUI應(yīng)激興奮相部分功能興奮、激發(fā)：循環(huán)、呼吸、骨髓、免疫、代謝、消耗→抑制：所有功能強度↓+效率↓，進入抑制相表現(xiàn)或不全和衰竭慢病也有應(yīng)激，強度低，消耗少，急病發(fā)展為衰竭較慢病快雙刃劍常過度治療幾乎都增應(yīng)激應(yīng)激保護，減少不必要治療胃腸營養(yǎng)、睡眠療法、心肌過度做功的保護應(yīng)激抑制相12/24/202239PUMCH-MASUI消耗→抑制：所有功能強度↓+效率↓，進入抑制相表現(xiàn)或不全急病時的代謝–自噬人體的能量儲備肝、肌糖原、脂肪蛋白或功能或結(jié)構(gòu)無儲備慢病維持一定血漿糖水平，消耗脂肪為主，蛋白為輔，小量、慢性負氮平衡急病先糖原，到一定血糖水平，消耗蛋白為主，快速大量負氮平衡先內(nèi)臟、肌肉，先功能后結(jié)構(gòu)12/24/202240PUMCH-MASUI急病時的代謝–自噬人體的能量儲備12/17/202240高分解代謝后果助推抑制相低下免疫低下屏障不全消化減退運動不能意識淡漠12/24/202241PUMCH-MASUI高分解代謝后果助推抑制相低下12/17/202241PUMC人的功能平衡態(tài)心縮力血容量氣體交換腎功能肝功能腦功能出凝血內(nèi)環(huán)境胃腸組織灌注內(nèi)分泌肌力COP生命是各種功能的結(jié)合，解剖臟器載體各種功能相互間處在平衡中不平衡導致不適，人感覺的是平衡狀態(tài)一部分功能低下或亢進成為疾病機體自穩(wěn)能力，代償健康水平意味不同儲備量和自穩(wěn)能力慢病狀態(tài)下各部分基本平衡急病基本不平衡功能儲備免疫功能舉例12/24/202242PUMCH-MASUI人的功能平衡態(tài)心縮力血容量氣體交換腎功能肝功能腦功能出凝血內(nèi)急病時功能平衡態(tài)心縮力血容量氣體交換腎功能肝功能腦功能出凝血內(nèi)環(huán)境胃腸組織灌注內(nèi)分泌肌力COP功能儲備各部分功能間不平衡加劇→不適、痛苦有些功能低下，甚至到最低儲備下→衰竭機體功能之間直接、間接相關(guān)機體功能自我調(diào)整犧牲其它，提高最差其它中原本差的→更差12/24/202243PUMCH-MASUI急病時功能平衡態(tài)心縮力血容量氣體交換腎功能肝功能腦功能出凝血各部功能間互相關(guān)聯(lián)消化道出血→心肌酶升高呼吸道感染→ACS腎衰→心衰、肝衰肺性腦病腦病→胃腸胃腸疾病+肝損害→肺水腫放腹水→內(nèi)分泌、循環(huán)、腎衰、心衰直接功能關(guān)聯(lián)+機體神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)知識不足12/24/202244PUMCH-MASUI各部功能間互相關(guān)聯(lián)消化道出血→心肌酶升高12/17/2022急病通路模型灌注障礙內(nèi)外介質(zhì)軀體、心理應(yīng)激功能關(guān)聯(lián)蛋白消耗其它疾病由局部演變?yōu)槿?2/24/202245PUMCH-MASUI急病通路模型灌注障礙疾病由局部12/17/202245PUM對阻止急病發(fā)展的臨床提示急重癥要十分關(guān)注組織灌注搶在損傷開始時間前，至少T50前不僅DO2，最終是微循環(huán)灌注干預(yù)過度應(yīng)激，減少醫(yī)源性過度刺激均衡支持，支持最差早期營養(yǎng)支持12/24/202246PUMCH-MASUI對阻止急病發(fā)展的臨床提示急重癥要十分關(guān)注組織灌注12/17/謝謝12/24/202247PUMCH-MASUI謝謝12/17/202247PUMCH-MASUI案例342歲♀3急診病房二病區(qū)8個月前發(fā)熱<38℃關(guān)節(jié)痛脫發(fā)納差皮疹尿Pro↓SLE激素3個月前T>38℃M>39.3℃口腔潰瘍消瘦水腫WBC1700HB9.3%Plt9.7萬ESR171周前40℃全身血疹血尿HR140ST-0.5~0.7SpO255%血培養(yǎng)綠膿Hb5g%Plt2萬WBC1100Ly200Mono50總補體10u/ml腸不動OB+，肝酶高支持后穩(wěn)定3天↓1天前肺炎腦膜腦炎↓自動出院12/24/202248PUMCH-MASUI案例342歲♀3急診病房炎癥介質(zhì)趨勢圖

開放開放開放開放12/24/202249PUMCH-MASUI炎癥介質(zhì)趨勢圖開放開放開放開放12/17/202249PU實驗組血漿D-lac隨時間增長而升高實驗組血漿12h和24hD-lac與對照組及同組之前的時間點相比差異有意義。血漿D-lac濃度變化﹡﹡*P<0.01，（與對照組對應(yīng)時段相比較，和同一組內(nèi)0h相比較）12/24/202250PUMCH-MASUI實驗組血漿D-lac隨時間增長而升高血漿D-lac濃度變化﹡腸粘膜病理學形態(tài)光鏡下觀察對照組回腸結(jié)構(gòu)正常，小腸絨毛結(jié)構(gòu)完整，呈高柱狀上皮，間質(zhì)無水腫。實驗組回腸可見小腸部分絨毛水腫、絨毛斷裂、部分脫落，固有層血管充血，中性粒細胞浸潤及淋巴細胞浸潤、少量柱狀上皮壞死，腸腔炎性滲出。對照組實驗組12/24/202251PUMCH-MASUI腸粘膜病理學形態(tài)光鏡下觀察對照組實驗組12/17/2022灌注的“時間窗”<損傷開始時間損傷開始<缺氧持續(xù)時間<T50急性循環(huán)衰竭/呼吸衰竭急診需優(yōu)先重視對灌注的臨床判斷和及時干預(yù)12/24/202252PUMCH-MASUI灌注的“時間窗”<損傷開始時間12/17/202252PUM臨床提示AMI/缺血性腦卒中/肢體缺血融栓“時間窗”：6小時/3小時，側(cè)枝/完全臟器移植錯失時間窗MODS可逆/不可逆休克植物人12/24/202253PUMCH-MASUI臨床提示AMI/缺血性腦卒中/肢體缺血12/17/20225急病超過一定時限若急病過程在前期能控制，則此后恢復，若在一定時限內(nèi)急病得到控制，則進入應(yīng)激修復期，先軟弱、疲乏，后食欲增進、睡眠改善，逐漸康復若在疾病前程未能控制，或又有新并發(fā)癥，則調(diào)動的抗病能力下降，原發(fā)病+前期應(yīng)激消耗，全身癥狀表現(xiàn)多樣12/24/202254PUMCH-MASUI急病超過一定時限若急病過程在前期能控制，則此后恢復，若在一定急性疾病演進規(guī)律探討急診科馬遂2009-412/24/202255PUMCH-MASUI急性疾病演進規(guī)律探討急診科馬遂12/17/20221P常有這樣的病人52♂1623251工人2009-3急診二病區(qū)循環(huán)：60/40,BNP1291,cTnI3.22呼吸：PaCO225PaO262mmHgRR32血相：WBC9530中性96.5%lym計數(shù)230/mm3單核80，Plt10w出凝血：PT16.9s,A55.7%,Fbg6.72APTT49.4s,D-Dimer1351ug/LGI：腹脹、腸鳴消失肝功：ALT763u/LT-Bil31.1uMOL/L腎功：U-pro1g%S-cr189BUN9.18代謝：Glu10.3Alb34g/L急性化膿性闌尾炎局限性腹膜炎素健查體正常4天后12/24/202256PUMCH-MASUI常有這樣的病人52♂1623251工人2009-34個病人左心衰58歲♂3年前心梗史感冒→肺炎數(shù)天后CHF肺底羅音粉紅泡沫痰或伴心動過速/心律紊亂/BP↓85歲♀

10年前胃癌史感冒→肺炎80歲♂MDS/COPD/肺癌感冒→肺炎59歲♂SAP素健腹腔膿腫→肺炎12/24/202257PUMCH-MASUI4個病人左心衰58歲♂3年前心梗史數(shù)天后85歲♀10年前胃“我很少見到疾病只局限在某一個臟器”-張孝騫12/24/202258PUMCH-MASUI“我很少見到疾病只12/17/20224PUMCH-MASU墨子醫(yī)之攻人之疾者然不知疾之所自起則弗能攻12/24/202259PUMCH-MASUI墨子醫(yī)之攻人之疾者12/17/20225PUMCH-MASU為什么疾病通常不局限在某個局部？疾病怎樣從局部演進到全身？急性與慢性疾病的這種演進有何異同？12/24/202260PUMCH-MASUI為什么疾病通常不局限在某個局部？12/17/20226PUM協(xié)和急診的科研（一）腸缺血（兔）：阻斷腸系膜血管1小時看門脈血流中腸源和內(nèi)源介質(zhì)（D-Lac與LPS，TNF-α、MCP-1、ICAM-1、IL10

）看肝、肺損傷和血壓變化變化發(fā)生在血流阻斷開放后12/24/202261PUMCH-MASUI協(xié)和急診的科研（一）腸缺血（兔）：阻斷腸系膜血管1小時12/結(jié)果BP、腸源和其它內(nèi)源介質(zhì)在阻斷期間門脈血流中無明顯變化，肝、肺功能也無變化重新開放腸道血運后，BP立即下降，介質(zhì)同時上升，肝、肺功能損害開始某些治療（高滲鹽水、低溫）可干預(yù)12/24/202262PUMCH-MASUI結(jié)果BP、腸源和其它內(nèi)源介質(zhì)在阻斷期間門脈血流中無明顯變化，MAP改變趨勢圖開放12/24/202263PUMCH-MASUIMAP改變趨勢圖開放12/17/20229PUMCH-MAS腸源介質(zhì)D-Lac與LPS變化阻斷阻斷開放開放12/24/202264PUMCH-MASUI腸源介質(zhì)D-Lac與LPS變化阻斷阻斷開放開放12/17/2結(jié)論急性危重癥發(fā)展中有介質(zhì)的作用“再灌注損傷”12/24/202265PUMCH-MASUI結(jié)論急性危重癥發(fā)展中有介質(zhì)的作用12/17/202211PU協(xié)和急診的科研（二）腦卒中（犬）模型右頸內(nèi)靜脈內(nèi)注射硅膠條觀察血液中腸源性介質(zhì)（LPS），血漿DAO活性、血漿D-lac濃度腸粘膜結(jié)構(gòu)：緊密連接蛋白Occludin和ZO-1表達腸粘膜上皮細胞凋亡情況12/24/202266PUMCH-MASUI協(xié)和急診的科研（二）腦卒中（犬）模型12/17/202212制膜成功后6~12小時后發(fā)生腸屏障功能的明顯抑制組成腸粘膜結(jié)構(gòu)的緊密連接蛋白和ZO-1表達明顯減少病理形態(tài)上：回腸部小腸絨毛水腫、斷裂、部分脫落，固有層充血，粒細胞及淋巴細胞浸潤、少量柱狀上皮壞死，腸腔炎性滲出腸粘膜上皮細胞凋亡明顯增加12/24/202267PUMCH-MASUI制膜成功后6~12小時后發(fā)生腸屏障功能的明顯抑制12/17/實驗組血漿LPS隨時間增長呈逐漸升高，12h和24h血漿LPS的增高與對照組和0h相比較差異有統(tǒng)計學意義

。血漿LPS濃度變化﹡△*△P<0.05(與實驗組12小時相比較)，*P<0.01(與對照組對應(yīng)時段相比較，和實驗組0小時相比較)。12/24/202268PUMCH-MASUI實驗組血漿LPS隨時間增長呈逐漸升高，12h和24h血漿LP實驗組24hDAO和D-lac活性明顯增高，與對照組及其他時間點比較差異有統(tǒng)計學意義血漿DAO和D-lac活性變化﹡*P<0.01，（與對照組對應(yīng)時段相比較，和同一組內(nèi)0h相比較）12/24/202269PUMCH-MASUI實驗組24hDAO和D-lac活性明顯增高，與對照組及其他時緊密連接蛋白Occludin和ZO-1在對照組均勻一致地分布于小腸上皮細胞連接處的尖端，呈蜂巢狀。實驗組Occludin和ZO-1分布不均，染色變淡。免疫組化平均OD值可見:實驗組Occludin和ZO-1蛋白OD值明顯低于對照組，說明Occludin和ZO-1蛋白在實驗組腸粘膜表達明顯低于對照組。

緊密連接Occludin和ZO-1蛋白表達**P<0.01，與對照組相比較*12/24/202270PUMCH-MASUI緊密連接蛋白Occludin和ZO-1在對照組均勻一致地分布腸粘膜細胞凋亡*P<0.01,和對照組相比較*TUNEL法腸粘膜細胞原位凋亡檢測：實驗組見較多的腸粘膜凋亡細胞，實驗組凋亡指數(shù)（AI）明顯高于對照組。

實驗組對照組12/24/202271PUMCH-MASUI腸粘膜細胞凋亡*P<0.01,和對照組相比較*TUNEL法科研（三）腦卒中與胃腸障礙的關(guān)聯(lián)機制鼠缺血性腦卒中測定CRH多種組織中表達，腦室內(nèi)、腹腔中注射拮抗劑，觀察胃腸屏障CRH起關(guān)鍵作用、中樞和外周效應(yīng)證明應(yīng)激經(jīng)神經(jīng)內(nèi)分泌途徑激活CRH-HPA-SNS軸，從而GI功能抑制12/24/202272PUMCH-MASUI科研（三）腦卒中與胃腸障礙的關(guān)聯(lián)機制12/17/202218其它研究-進行中心理應(yīng)激（鼠）胃腸屏障改變初步結(jié)果：與軀體疾病應(yīng)激產(chǎn)生同方向屏障抑制腦外傷（鼠）的胃腸動力改變初步結(jié)果：胃腸動力明顯抑制12/24/202273PUMCH-MASUI其它研究-進行中心理應(yīng)激（鼠）胃腸屏障改變12/17/2結(jié)論應(yīng)激機制在急性危重癥演進中有重要作用應(yīng)激主軸可能是下丘腦-HPA-SNS為主的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)12/24/202274PUMCH-MASUI結(jié)論應(yīng)激機制在急性危重癥演進中有重要作用12/17/2022臨床和科研提示-急病演進途徑低灌注損害介質(zhì)損害應(yīng)激損害分解代謝功能生克（關(guān)聯(lián)與沖突）12/24/202275PUMCH-MASUI臨床和科研提示-急病演進途徑低灌注損害12/17/202組織功能依賴于灌注大血管內(nèi)流體力學?定律BP∝CO×TPR脈沖式微循環(huán)交替開發(fā)1/5半透膜生物+物理調(diào)節(jié)12/24/202276PUMCH-MASUI組織功能依賴于灌注大血管內(nèi)流體力學微循環(huán)交替開發(fā)1慢病幾乎不存在組織灌注衰竭心衰？定義后向性衰竭慢性前向性是急診浮腫？會不足但不壞死急性重癥普遍存在低灌注損害休克大血管內(nèi)循環(huán)衰竭→微循環(huán)衰竭各種危象：高血壓、甲亢、心律紊亂呼吸衰竭重癥感染12/24/202277PUMCH-MASUI慢病幾乎不存在組織灌注衰竭12/17/202223PUMCH缺氧后細胞死亡的時效關(guān)系損傷開始時間50%100%細胞死亡數(shù)量時間T5012/24/202278PUMCH-MASUI缺氧后細胞死亡的時效關(guān)系損傷開始時間50%100%細胞死亡數(shù)T50的影響因素組織種類缺氧程度休克/心衰/呼衰/貧血代償建立100%組織細胞死亡數(shù)50%時間T50T50T50T50T5012/24/202279PUMCH-MASUIT50的影響因素組織種類100%組織細胞死亡數(shù)50%時間T低灌注后果細胞死亡數(shù)增加，功能累積損失加重＞50%不可逆？細胞死亡與死亡中的細胞后果–其它臟器的功能喪失12/24/202280PUMCH-MASUI低灌注后果細胞死亡數(shù)增加，功能累積損失加重12/17/202介質(zhì)與網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)介質(zhì)不僅來自再灌注損傷，內(nèi)源、外源、腸源，時刻發(fā)生，細小、活性，局部生、局部滅或突破RES屏障，溢出進入循環(huán)人體70%巨噬細胞在肝內(nèi)12/24/202281PUMCH-MASUI介質(zhì)與網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)介質(zhì)不僅來自再灌注損傷，內(nèi)源、外源、腸源，介質(zhì)根據(jù)活性特征分兩類促炎介質(zhì)CytokinesTNF、IL-1白細胞自溶后降解產(chǎn)物血小板及凝血過程中產(chǎn)物補體降解產(chǎn)物PAF花生四烯酸途徑代謝產(chǎn)物Chemokines外源物質(zhì)，內(nèi)毒素、外毒素自家抗原自家免疫抗原抗體復合物組織損傷、炎癥、微血管滲漏、高代謝、難治性休克抗炎介質(zhì)IL-4,10,11,13TransforminggrowthfactorβCytokines：集落刺激因子可溶性TNFreceptorsReceptorsantagoniststoIL-1PGE-2T,B淋巴細胞活性抑制劑皮質(zhì)激素、兒茶酚胺類對感染抵抗力下降、不愈合、不修復12/24/202282PUMCH-MASUI介質(zhì)根據(jù)活性特征分兩類促炎介質(zhì)抗炎介質(zhì)12/17/20222慢病和急病的介質(zhì)慢?。杭毩鞲斡沧儭⒎卫w維化、免疫病、血管內(nèi)皮損傷（心血管?。┑燃辈。骸帮L暴”大量產(chǎn)生：內(nèi)源+外源屏障破壞：易進入循環(huán)，異抗原↑↑全身毛細血管床→廣泛、非特異、自身放大12/24/202283PUMCH-MASUI慢病和急病的介質(zhì)慢?。杭毩?2/17/202229PUMCH輕、中度炎癥如卵巢排卵、感冒、肺炎防御細胞←→炎性介質(zhì)介質(zhì)大部局限在創(chuàng)口或病灶，局部排：咳嗽、腹瀉、嘔吐，成膿等），部分溢出透過肝、肺引起全身反應(yīng)全身應(yīng)激反應(yīng)*發(fā)熱*疲勞*循環(huán)加速*腎負荷增加*分解代謝優(yōu)勢*胃腸功能下降*呼吸急促*各種交感應(yīng)激反應(yīng)*WBC增多、趨化、免疫活化等有利：↑氧與代謝底物輸送、激活免疫等；不利：犧牲肌肉與遠期利益輕中炎癥在一定限度內(nèi)自限（機體功能儲備、抵抗力）12/24/202284PUMCH-MASUI輕、中度炎癥如卵巢排卵、感冒、肺炎12/17/202230P大量組織壞死-防衛(wèi)失控應(yīng)激有限度，達限后轉(zhuǎn)向衰竭防衛(wèi)反應(yīng)仍有，但效率降低分解代謝繼續(xù)，營養(yǎng)底物告罄介質(zhì)大量生成，越過肝肺進全身毛細血管網(wǎng)-炎癥播散12/24/202285PUMCH-MASUI大量組織壞死-防衛(wèi)失控應(yīng)激有限度，達限后轉(zhuǎn)向衰竭12/17/網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)超限溢出達限后轉(zhuǎn)向抑制和衰竭清除效應(yīng)和由此的防衛(wèi)反應(yīng)仍有，但效率降低大量介質(zhì)越過清除屏障，全身毛細血管網(wǎng)損害，廣泛、非特異、自身放大的病理過程，MODS擠壓綜合征中，Purine類沉積在腎小管，ATN，急性少尿性腎衰12/24/202286PUMCH-MASUI網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)超限溢出達限后轉(zhuǎn)向抑制和衰竭12/17/2022毛細血管網(wǎng)廣泛損害毛細血管通透性增加、組織水腫A-v短路開發(fā)微循環(huán)缺血、淤血、凝血氧彌散↓，細胞缺氧，線粒體效率↓介質(zhì)直接細胞毒作用—細胞病后果：ARDS、DIC、骨髓抑制、肝功、腎功12/24/202287PUMCH-MASUI毛細血管網(wǎng)廣泛損害毛細血管通透性增加、組織水腫12/17/2介質(zhì)疾病的瀑布放大反應(yīng)急病都有介質(zhì)參與感染、休克、腸梗阻、AMI……急診都導致應(yīng)激防衛(wèi)反應(yīng)活化兩種過程都與時間關(guān)系密切時間應(yīng)激防衛(wèi)介質(zhì)活性急性疾病中機體應(yīng)激防衛(wèi)與介質(zhì)損害變化示意圖強度12/24/202288PUMCH-MASUI介質(zhì)疾病的瀑布放大反應(yīng)急病都有介質(zhì)參與時間應(yīng)激防衛(wèi)介質(zhì)活性急介質(zhì)病的“時間窗”重癥感染救治也存在黃金時間Hayes和Rivers觀察治療開始時間對治療效果的影響（ICU開始/急診立即開始，同樣積極）ICU開始急診開始死亡率71%42.3%都是CollaborativeStudy都是有目標積極干預(yù)，差4±小時都遵循EBM12/24/202289PUMCH-MASUI介質(zhì)病的“時間窗”重癥感染救治也存在黃金時間12/17/20急病演進的應(yīng)激途徑軀體+心理急性應(yīng)激的特點高反應(yīng)性、全身性、時相性應(yīng)激的時相性及后果早期部分功能↑：心縮力、HR、冠脈、血壓、呼吸、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)活性、神經(jīng)傳導、肌縮力、分解代謝、血糖、部分免疫、部分內(nèi)分泌部分↓：胃腸運動、消化、吸收和屏障12/24/202290PUMCH-MASUI急病演進的應(yīng)激途徑軀體+心理12/17/202236PUMC應(yīng)激時相應(yīng)激水平時間（天）平時急性應(yīng)激早期急性應(yīng)激后期慢性應(yīng)激線急性應(yīng)激線12/24/202291PUMCH-MASUI應(yīng)激時相應(yīng)激水平時間平時急性應(yīng)激早期急性應(yīng)激后期慢性應(yīng)激線急應(yīng)激興奮相部分功能興奮、激發(fā)：循環(huán)、呼吸、骨髓、免疫、代謝、CNS、出凝血消耗儲備：當該功能儲備不足時-不全/衰竭肺炎引發(fā)心衰感染引發(fā)高血糖、甲減部分功能抑制，GI、合成代謝12/24/202292PUMCH-MASUI應(yīng)激興奮相部分功能興奮、激發(fā)：循環(huán)、呼吸、骨髓、免疫、代謝、消耗→抑制：所有功能強度↓+效率↓，進入抑制相表現(xiàn)或不全和衰竭慢病也有應(yīng)激，強度低，消耗少，急病發(fā)展為衰竭較慢病快雙刃劍常過度治療幾乎都增應(yīng)激應(yīng)激保護，減少不必要治療胃腸營養(yǎng)、睡眠療法、心肌過度做功的保護應(yīng)激抑制相12/24/202293PUMCH-MASUI消耗→抑制：所有功能強度↓+效率↓，進入抑制相表現(xiàn)或不全急病時的代謝–自噬人體的能量儲備肝、肌糖原、脂肪蛋白或功能或結(jié)構(gòu)無儲備慢病維持一定血漿糖水平，消耗脂肪為主，蛋白為輔，小量、慢性負氮平衡急病先糖原，到一定血糖水平，消耗蛋白為主，快速大量負氮平衡先內(nèi)臟、肌肉，先功能后結(jié)構(gòu)12/24/202294PUMCH-MASUI急病時的代謝–自噬人體的能量儲備12/17/202240高分解代謝后果助推抑制相低下免疫低下屏障不全消化減退運動不能意識淡漠12/24/202295PUMCH-MASUI高分解代謝后果助推抑制相低下12/17/202241PUMC人的功能平衡態(tài)心縮力血容量氣體交換腎功能肝功能腦功能出凝血內(nèi)環(huán)境胃腸組織灌注內(nèi)分泌肌力COP生命是各種功能的結(jié)合，解剖臟器載體各種功能相互間處在平衡中不平衡導致不適，人感覺的是平衡狀態(tài)一部分功能低下或亢進成為疾病機體自穩(wěn)能力，代償健康水平意味不同儲備量和自穩(wěn)能力慢病狀態(tài)下各部分基本平衡急病基本不平衡功能儲備免疫功能舉例12/24/202296PUMCH-MASUI人的功能平衡態(tài)心縮力血容量氣體交換腎功能肝功能腦功能出凝血內(nèi)急病時功能平衡態(tài)心縮力血容量氣體交換腎功能肝功能腦功能出凝血內(nèi)環(huán)境胃腸組織灌注內(nèi)分泌肌力COP功能儲備各部分功能間不平衡加劇→不適、痛苦有些功能低下，甚至到最低儲備下→衰竭機體功能之間直接、間接相關(guān)機體功能自我調(diào)整犧牲其它，提高最差其它中原本差的→更差12/24/20229