工藝驗證培訓(xùn)課件

1過程（工藝）驗證Nov

29,2011QA1過程（工藝）驗證Nov29,20112十二月22,2022目錄

工藝驗證流程4

驗證的由來1

驗證介紹2

工藝驗證分類3

驗證報告實例52十二月19,2022目錄工藝驗證流程4驗證的由3十二月22,2022驗證的由來

1965年7月1日至1975年11月10日期間，從市場撤回大容量注射液產(chǎn)品的事件超過600起，410名病人受到傷害，54人死亡；1972年至1986年的15年間，從市場撤回輸液產(chǎn)品的事件高達700多起，其中1973年為225起。頻頻出現(xiàn)的敗血癥案例及民眾的強烈呼聲使美國政府受到了強大壓力，以致FDA成立了特別工作組，對美國的輸液及小容量注射液生產(chǎn)廠著手進行全面的調(diào)查。3十二月19,2022驗證的由來4十二月22,2022驗證的由來調(diào)查的結(jié)果表明，與敗血癥案例相關(guān)的批并不是由于企業(yè)沒作無菌檢查或是將無菌檢查不合格的批號投放了市場，而在于無菌檢查（QC方法）本身的局限性、設(shè)備或系統(tǒng)設(shè)計建造（制造、QC用設(shè)備或流程）的缺陷以及生產(chǎn)過程中的各種偏差及問題。

FDA從敗血癥案例的調(diào)查分析中深切地體會到產(chǎn)品需要檢驗，然而檢驗并不能確保產(chǎn)品的質(zhì)量。FDA當(dāng)時認(rèn)為有必要制訂一個新的文件，即是1976年6月1日發(fā)布的“大容量注射劑GMP規(guī)程（草案）”。

取樣計劃無論怎樣完善都是有風(fēng)險的，不管抽樣量多大，總會存在不合格產(chǎn)品漏檢的風(fēng)險?。?/p>

調(diào)查中FDA發(fā)現(xiàn)箱式滅菌柜設(shè)計不合理；安裝在滅菌柜上部的壓力標(biāo)記溫度顯示儀并不能反映出滅菌柜不同部位被滅菌產(chǎn)品的實際溫度；產(chǎn)品密封的完好性存在缺陷，以致已滅菌的產(chǎn)品在冷卻階段被再次污染；管理不善，已滅菌及待滅菌的產(chǎn)品發(fā)生了混淆；過程失控4十二月19,2022驗證的由來調(diào)查的結(jié)果5十二月22,2022目錄

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驗證的由來1

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工藝驗證分類3

驗證報告實例55十二月19,2022目錄工藝驗證流程4驗證的由收集并評估從工藝設(shè)計階段一直到生產(chǎn)的數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)來確立科學(xué)證據(jù)，證明該工藝能夠始終如一地生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。驗證的基本概念是保證工藝、設(shè)施、設(shè)備和規(guī)程是適合的。證明任一程序、加工、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)實際上能導(dǎo)致預(yù)想結(jié)果，載入文件的行動。證明任何程序、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。6十二月22,2022驗證介紹

什么是驗證？98版中國GMPWHO1992年美國cGMP2004年2008版FDA工藝驗證的一般原則與慣例"Areyoubuildingtherightthing?""Areyoubuildingitright?"通過提供客觀證據(jù)對規(guī)定的要求已得到滿足的認(rèn)定。ISO9001:2008收集并評估從工藝設(shè)計階段一直到生產(chǎn)的數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)來確立科7十二月22,2022驗證介紹DBC計算機系統(tǒng)驗證（ComputerSystemValidation）A過程驗證（Processvalidation）清潔驗證（Cleaningvalidation）分析方法驗證（AnalyticalMethodValidation）業(yè)務(wù)部-連續(xù)分注槍進行產(chǎn)品分注的過程驗證業(yè)務(wù)部-出荷到美國麥迪遜干冰運輸過程的驗證三部-電動分注槍和量筒進行產(chǎn)品大量分注的過程驗證一部-含2-ME試劑產(chǎn)品的包裝運輸驗證一部-P2實驗室破碎裝置清潔驗證一部-成像系統(tǒng)分析驗證QA-Filemaker－QMS系統(tǒng)驗證六部-Oligo

Data

Sheet系統(tǒng)驗證按照驗證對象的不同，可以把驗證分成四種類型:關(guān)鍵工序：指對產(chǎn)品質(zhì)量起決定性作用的工序，如通過加工形成關(guān)鍵、重要特性的工序；加工難度大、質(zhì)量不穩(wěn)定的工序。特殊過程：指對形成的產(chǎn)品是否合格難以通過其后的監(jiān)視和測量加以驗證的過程。7十二月19,2022驗證介紹DBC計算機系統(tǒng)驗證A過程8十二月22,2022驗證介紹驗證的目標(biāo)一個批次內(nèi)的均一性和批間一致性是工藝驗證活動的目標(biāo)。8十二月19,2022驗證介紹驗證的目標(biāo)一個批次內(nèi)的均一9十二月22,2022驗證介紹驗證的范圍

適用于公司內(nèi)所有產(chǎn)品的過程驗證，包括特殊條件和受控條件下的作業(yè)過程和參數(shù)的驗證，以及設(shè)備的驗證。公共設(shè)施的驗證：特殊實驗室、HVAC、工藝用水等。關(guān)鍵生產(chǎn)、檢驗設(shè)備的確認(rèn)：生產(chǎn)、檢測、分注、保存等設(shè)備。制品的各步工序：培養(yǎng)、純化、滅菌、干燥、配制、洗瓶等。分注包裝的各步工序：分注、貼簽、裝盒等。關(guān)鍵程序/規(guī)程的驗證：分析方法、清潔程序、運輸過程（原料及成品)，等等。計算機系統(tǒng)驗證：計算機系統(tǒng)、軟件等其他：供應(yīng)商的確認(rèn)等9十二月19,2022驗證介紹驗證的范圍10十二月22,2022驗證介紹為什么要進行驗證？提高工作效率員工對生產(chǎn)工藝更好地了解,提高工作效率．驗證活動能減少產(chǎn)品報廢、返工和復(fù)檢的次數(shù)并使用戶投訴以及從市場撤回產(chǎn)品的事例大為減少．提高企業(yè)經(jīng)濟效益經(jīng)過驗證的工藝為產(chǎn)品的質(zhì)量提供了可靠的保證．保證產(chǎn)品質(zhì)量驗證是質(zhì)量保證的一種手段，質(zhì)量保證靠它來實現(xiàn)對客戶的承諾．易于通過外部審查供應(yīng)商應(yīng)當(dāng)執(zhí)行抽樣檢驗，但必須認(rèn)清抽樣檢驗并不能管制及改善品質(zhì)。生產(chǎn)的品質(zhì)源自于適當(dāng)?shù)闹瞥坦苤品椒?。而?dāng)管制方法發(fā)揮效用時，抽樣檢驗可視為是次要的程序和不必要的成本浪費。關(guān)鍵品質(zhì)特性Cpk(實際過程能力)≧2.0、主要品質(zhì)特性≧1.33、次要品質(zhì)特性≧1.0，一旦此要求被接受且證實已達成，可降低或刪除抽樣檢驗。10十二月19,2022驗證介紹為什么要進行驗證？提高工11十二月22,2022目錄

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驗證的由來1

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驗證報告實例511十二月19,2022目錄工藝驗證流程4驗證的一段時間后的重復(fù)性驗證成熟的監(jiān)控條件下的試生產(chǎn),生產(chǎn)與驗證同步進行新產(chǎn)品新工藝新設(shè)備特殊過程正式生產(chǎn)前產(chǎn)品穩(wěn)定性驗證保存期限驗證以同類產(chǎn)品歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎(chǔ)的同類產(chǎn)品工藝驗證12十二月22,2022工藝驗證分類按照產(chǎn)品、工藝、設(shè)備及程序變更的特點，可以把驗證分成四種方式:生產(chǎn)前和生產(chǎn)后驗證同步驗證回顧性驗證再驗證一段時間后的重復(fù)性驗證成熟的監(jiān)控條件下的試生產(chǎn),生產(chǎn)與驗證同13十二月22,2022工藝驗證分類生產(chǎn)前驗證是指新產(chǎn)品、新工藝、新設(shè)備和特殊過程正式生產(chǎn)前的質(zhì)量活動，必須完成和達到設(shè)定的要求。有特殊技術(shù)要求的產(chǎn)品；靠常規(guī)生產(chǎn)控制和成品檢驗，不足以確保質(zhì)量的重現(xiàn)性；產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵工序和特殊過程；同類產(chǎn)品的歷史資料不足，難以對工藝過程或參數(shù)進行回顧性驗證。技術(shù)資料必須完整、正確；產(chǎn)品試產(chǎn)時的資料，設(shè)計轉(zhuǎn)換充分；驗證要達到的要求是明確和定量化的。生產(chǎn)前驗證適用于具備條件13十二月19,2022工藝驗證分類生產(chǎn)前驗證是指新產(chǎn)品14十二月22,2022工藝驗證分類生產(chǎn)后驗證

留樣觀察為生產(chǎn)后驗證的一種形式，包括對產(chǎn)品穩(wěn)定性和保存期限進行驗證。定期QC是生產(chǎn)后驗證嗎？14十二月19,2022工藝驗證分類生產(chǎn)后驗證定期QC是15十二月22,2022工藝驗證分類以同類產(chǎn)品歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎(chǔ)，旨在證實正常生產(chǎn)工藝規(guī)程的適用性驗證。同類產(chǎn)品的工藝驗證；有同類產(chǎn)品連續(xù)的批次生產(chǎn)記錄；(一般至少3批)記錄的數(shù)據(jù)可以進行統(tǒng)計分析的；原檢驗方法和檢驗器具是通過確認(rèn)的。如原料標(biāo)準(zhǔn)、潔凈區(qū)的級別、分析方法、微生物控制等?；仡櫺则炞C適用于具備條件15十二月19,2022工藝驗證分類以同類產(chǎn)品歷史數(shù)據(jù)的16十二月22,2022工藝驗證分類生產(chǎn)和驗證同時進行的一種驗證方式，用實際運行獲得的數(shù)據(jù)作為文件依據(jù)，以此來證明達到預(yù)期的要求。對驗證的工藝具有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗，檢驗方法、抽樣方法和監(jiān)控措施相當(dāng)成熟。生產(chǎn)和工藝條件的監(jiān)控比較成熟；對所驗證的產(chǎn)品或工藝有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗和把握；所用的檢驗方法已經(jīng)過驗證。同步驗證適用于具備條件?為此，在驗證方案中，要明確規(guī)定在驗證工作全面完成之前放行此驗證批次產(chǎn)品的必要條件。?應(yīng)當(dāng)注意到這種驗證方式可能帶來的產(chǎn)品質(zhì)量方面的風(fēng)險，切勿濫用這種驗證方式。16十二月19,2022工藝驗證分類生產(chǎn)和驗證同時進行的17十二月22,2022工藝驗證分類再驗證是指對已驗證過的產(chǎn)品、工藝、設(shè)備、物料或系統(tǒng)在生產(chǎn)一定時間后進行的重復(fù)性驗證。旨在證實已驗證狀態(tài)沒有發(fā)生飄移而進行的驗證。在下列情況下需進行再驗證：按規(guī)定的運行周期進行；關(guān)鍵的工藝，即使在設(shè)備及規(guī)程沒有變更情況下也要求定期進行再驗證。如培養(yǎng)罐的滅菌。數(shù)據(jù)分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性誤差；生產(chǎn)、工藝條件發(fā)生改變時；例如關(guān)鍵設(shè)備大修或更換，批次量數(shù)量級的變更。國際標(biāo)準(zhǔn)和行政法規(guī)有規(guī)定時。17十二月19,2022工藝驗證分類再驗證在下列情況下需18十二月22,2022工藝驗證分類四種驗證小結(jié)：

類別生產(chǎn)前或生產(chǎn)后驗證回顧性驗證同步驗證再驗證主要特性新產(chǎn)品、新工藝和新設(shè)備的引入時通過對同類產(chǎn)品歷史數(shù)據(jù)的分析和評價來證實工藝的可采納性及可靠性成熟的監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)旨在證實已驗證狀態(tài)沒有發(fā)生飄移適用條件產(chǎn)品技術(shù)要求特高、無或缺乏歷史資料,靠單一的生產(chǎn)控制和檢驗難以保證質(zhì)量目標(biāo)的實現(xiàn)對同類產(chǎn)品有完整的生產(chǎn)和質(zhì)控文件,積累充分的數(shù)據(jù)對所驗證產(chǎn)品或工藝有較成熟的經(jīng)驗和把握對產(chǎn)品質(zhì)量起決定性作用的關(guān)鍵設(shè)備或工藝18十二月19,2022工藝驗證分類四種驗證小結(jié)：

19十二月22,2022目錄

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工藝驗證分類3

驗證報告實例519十二月19,2022目錄工藝驗證流程4驗證的20十二月22,2022工藝驗證流程驗證實施必要條件1明確責(zé)任2討論3充分的驗證準(zhǔn)備4工藝驗證并非試驗5深刻理解驗證工藝必要條件6確定驗證對象、范圍7確定關(guān)鍵工藝參數(shù)8確定驗證批次9確定取樣計劃10確定測試項目建立驗證組織驗證報告、審核風(fēng)險分析過程分析有完善的操作說明書；分析方法經(jīng)過驗證；關(guān)鍵檢測儀器經(jīng)過校驗；生產(chǎn)設(shè)備設(shè)施/公共服務(wù)系統(tǒng)經(jīng)過驗證；現(xiàn)場有批生產(chǎn)記錄操作人員經(jīng)過培訓(xùn)，并獲得相應(yīng)資質(zhì)；完成實驗性工作關(guān)鍵工藝參數(shù)：能夠影響關(guān)鍵工藝屬性（產(chǎn)品的質(zhì)量屬性）的參數(shù)關(guān)鍵工藝屬性：產(chǎn)品可以衡量的屬性，這個屬性將影響產(chǎn)品的安全，有效。舉例：以一個特定的配液工藝來說，溶液溫度必須嚴(yán)格進行控制；如果溫度過高，將可能導(dǎo)致產(chǎn)品的變性降解關(guān)鍵工藝參數(shù)=溫度關(guān)鍵工藝屬性=降解產(chǎn)物限度20十二月19,2022工藝驗證流程驗證實施必要條件必要21十二月22,2022工藝驗證流程建立驗證組織，并規(guī)定各自職責(zé)建立一個跨功能的驗證團隊討論驗證方案討論對于工藝驗證的成敗有著直接影響QA:質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與檢測資源方面；穩(wěn)定性:可能需要制訂額外的穩(wěn)定性檢測方案；生產(chǎn):資源、時間表等；法規(guī)規(guī)范:相關(guān)的法規(guī)規(guī)范產(chǎn)品工藝:在引進新產(chǎn)品新工藝時尤其重要確保所有相關(guān)人員在制訂草案的時候就參與咨詢討論在驗證開始時明確職責(zé)，并文件化誰組織驗證；誰組織生產(chǎn)誰對樣品進行檢測誰對結(jié)果進行匯報誰撰寫相關(guān)報告21十二月19,2022工藝驗證流程建立驗證組織，并規(guī)定22十二月22,2022工藝驗證流程建立驗證組織，并規(guī)定各自職責(zé)制定驗證小組名單并規(guī)定各自職責(zé)：負責(zé)驗證方案的起草、修改；負責(zé)組織驗證方案的實施；負責(zé)驗證數(shù)據(jù)的統(tǒng)計、分析、審核，報驗證委員會審核；負責(zé)驗證報告的編寫，并報驗證委員會。制定驗證委員會名單并規(guī)定各自職責(zé)：決定驗證項目為自行驗證或委外驗證；對特殊過程人員的資格進行鑒定；負責(zé)驗證方案的審批；負責(zé)驗證的協(xié)調(diào)工作以保證驗證方案規(guī)定的項目順利實施；負責(zé)驗證數(shù)據(jù)及結(jié)果的審核；負責(zé)驗證報告的審批。22十二月19,2022工藝驗證流程建立驗證組織，并規(guī)定23十二月22,2022工藝驗證流程建立驗證組織，并規(guī)定各自職責(zé)品質(zhì)保證部的職責(zé)：負責(zé)組織驗證方案、報告與結(jié)果的會審會簽；負責(zé)對驗證全過程實施監(jiān)控；負責(zé)核查、匯總驗證數(shù)據(jù)；負責(zé)驗證記錄的保存。設(shè)備課的職責(zé)：負責(zé)組織實施設(shè)備的驗證；負責(zé)提供設(shè)備的校正信息；負責(zé)提供設(shè)備的計量器具的校驗報告。23十二月19,2022工藝驗證流程建立驗證組織，并規(guī)定24十二月22,2022工藝驗證流程過程(工藝)分析工藝分析應(yīng)從工藝驗證的總體考慮：

如何對這些目標(biāo)進行衡量并達到目標(biāo)

如何滿足顧客要求

如何與其他過程的銜接、兼容

如何符合相關(guān)法律法規(guī)等

整個工藝分為幾個階段

每個階段需要達成哪些目標(biāo)24十二月19,2022工藝驗證流程過程(工藝)分析工藝25十二月22,2022工藝驗證流程風(fēng)險分析環(huán)人機料法生產(chǎn)要素分析工藝中可能影響產(chǎn)品收率、質(zhì)量問題、以及對公共健康造成負面影響的變異變異對生產(chǎn)過程的屬性（例如質(zhì)量、產(chǎn)品、組分）和參數(shù)（例如工藝、操作和設(shè)備）影響的程度不同，應(yīng)考慮對風(fēng)險較高的屬性或參數(shù)，采取更高程度的控制。25十二月19,2022工藝驗證流程風(fēng)險分析環(huán)人機料法生26十二月22,2022工藝驗證流程過程分析Textinhere風(fēng)險分析設(shè)計一個有效的工藝以及一個有效的工藝控制方法。工藝設(shè)計實驗設(shè)計(DOE)確定輸入與輸出之間的相互作用，作為建立原料標(biāo)準(zhǔn)、設(shè)備參數(shù)、質(zhì)量屬性范圍的依據(jù)。風(fēng)險分析工具篩選實驗設(shè)計(DOE)中的潛在變量，實現(xiàn)以最小化的實驗總數(shù)來獲取最大化的知識。26十二月19,2022工藝驗證流程過程分析Texti27十二月22,2022工藝驗證流程

驗證方案，由驗證小組成員起草，經(jīng)全組討論后將驗證方案交給驗證委員會審批，然后分發(fā)至相關(guān)部門。驗證方案1、項目名稱及過程的簡單介紹2、驗證目的3、驗證范圍4、相關(guān)文件5、職責(zé)6、驗證條件7、驗證方法8、驗證合格標(biāo)準(zhǔn)及評價分析9、驗證實施計劃10、驗證周期11、驗證記錄收集確定驗證范圍：列出所有的產(chǎn)品清單，包括不同的規(guī)格；列出所有的工藝流程；列出所涉及的所有生產(chǎn)設(shè)備和介質(zhì)。明確驗證的起點與終點：例：對于一個質(zhì)粒的生產(chǎn)工藝，是否將克隆/篩選/培養(yǎng)/純化分別作為1,2，3項或是4項工藝進行驗證?工藝驗證又是產(chǎn)品驗證，不同的產(chǎn)品必須分別進行驗證：對于同一種產(chǎn)品存在不同的濃度或包裝規(guī)格，則需要進行風(fēng)險評估，減少工作量。待驗證工藝是否包括其他工藝：例如培養(yǎng)階段其培養(yǎng)基的滅菌工藝；例如篩選階段的PCR擴增過程。例如：為了滿足客戶要求，保證產(chǎn)品質(zhì)量，使運輸過程的運輸溫度控制在要求的范圍之內(nèi)，對海外出荷產(chǎn)品運輸過程的溫度進行監(jiān)測，用統(tǒng)計學(xué)的方法分析數(shù)據(jù)，以證明產(chǎn)品運輸過程的溫度是穩(wěn)定可控的。驗證的生產(chǎn)規(guī)模多大?需要驗證幾批?如何確定取樣計劃?如何確定測試項目?27十二月19,2022工藝驗證流程驗證方案，由28十二月22,2022工藝驗證流程驗證方法的注意事項應(yīng)首先明確驗證參數(shù)，對關(guān)鍵工藝參數(shù)做重點考查。明確對哪些生產(chǎn)要素進行驗證。制定檢測方法：工藝驗證的生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)與已定的商品化生產(chǎn)一致；工藝驗證批數(shù)應(yīng)該充分，通常情況下，連續(xù)3批是可以接受的；確定取樣計劃；測試樣品數(shù)量和項目遠大于正常生產(chǎn)批，增加額外的檢測項目和工藝控制指標(biāo)是必要的；工藝驗證應(yīng)能反映出工藝最壞情況，最好做挑戰(zhàn)性試驗。驗證中對所有偏差進行記錄，并建立有效的預(yù)防措施。取樣地點、取樣方式、取樣工具、樣品數(shù)目、樣品規(guī)格、樣品標(biāo)簽、樣品儲存驗證的生產(chǎn)規(guī)模多大?需要驗證幾批?如何確定取樣計劃?如何確定測試項目?28十二月19,2022工藝驗證流程驗證方法的注意事項應(yīng)29十二月22,2022工藝驗證流程驗證方案培訓(xùn)實施驗證起草驗證報告驗證實施前，應(yīng)組織驗證人員培訓(xùn)，學(xué)習(xí)驗證方案。依據(jù)已經(jīng)批準(zhǔn)的驗證方案實施驗證，并保存記錄。如果在驗證過程中發(fā)生偏差，應(yīng)通知驗證委員會，進行偏差判斷。驗證工作結(jié)束后由驗證小組起草驗證報告，經(jīng)全組討論。29十二月19,2022工藝驗證流程驗證方實施驗證起草驗說明整個驗證項目是否需要調(diào)整，是否需要進行再驗證根據(jù)驗證數(shù)據(jù)分析，做出明確結(jié)論，包括驗證結(jié)果是否合格；產(chǎn)品或過程是否通過驗證。驗證結(jié)果與驗證標(biāo)準(zhǔn)和可接受限度進行對照分析評價，評價不僅包括結(jié)果是否符合要求，更重要的是結(jié)果的穩(wěn)定可靠性、差異等。包括設(shè)備、設(shè)施的驗證；生產(chǎn)環(huán)境驗證；文件確認(rèn)；人員培訓(xùn)、資質(zhì)驗證；驗證記錄匯總等。簡述驗證方案。對整個驗證實施過程進行總結(jié)。30十二月22,2022工藝驗證流程概述驗證方案過程要素驗證驗證數(shù)據(jù)分析驗證結(jié)論建議驗證報告說明整個驗證項目是否需要調(diào)整，是否需要進行再驗證根據(jù)驗證數(shù)據(jù)31十二月22,2022工藝驗證流程驗證報告的確認(rèn)批準(zhǔn)

驗證評價報告由驗證委員會審批，并對整個驗證過程進行總結(jié)：過程控制方法、工藝參數(shù)、檢驗方法等是否可以作為生產(chǎn)過程的依據(jù)；生產(chǎn)過程是否合理，是否可以持續(xù)生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。形成過程標(biāo)準(zhǔn)操作指導(dǎo)文件

如果以上驗證涉及新產(chǎn)品、新工藝或工藝變更的，驗證合格的過程應(yīng)編寫或修改相應(yīng)的工藝流程圖或標(biāo)準(zhǔn)操作指導(dǎo)文件，以使該過程可以在以后的生產(chǎn)中得到持續(xù)的、準(zhǔn)確的執(zhí)行。31十二月19,2022工藝驗證流程驗證報告的確認(rèn)批準(zhǔn)32十二月22,2022工藝驗證流程為了持續(xù)保證工藝的受控狀態(tài)(即驗證的狀態(tài))。偏差監(jiān)視程序再驗證程序變更時再驗證定期再驗證工藝趨勢質(zhì)量數(shù)據(jù)持續(xù)工藝確認(rèn)原料

中間品成品生產(chǎn)工藝變更使用設(shè)備變更生產(chǎn)環(huán)境變更法律法規(guī)變更異常情況的再驗證客戶投訴工藝偏差報告工藝收率變異生產(chǎn)、QC不合格32十二月19,2022工藝驗證流程為了持續(xù)保證工藝的受33十二月22,2022工藝驗證流程驗證中偏差的處理在驗證過程中一般會有偏差的發(fā)生：項目驗證的執(zhí)行中數(shù)據(jù)的審閱中要準(zhǔn)確、完整地將觀察到的偏差記錄下來偏差最終要由驗證委員會和驗證小組聯(lián)合進行審閱，并決定進一步的行動措施。不能符合既定的驗證指標(biāo) 驗證失敗非關(guān)鍵因素的偏差 恰當(dāng)?shù)臅嬗涗浐驮u價方案在準(zhǔn)備中出現(xiàn)的差錯 充分的書面依據(jù)，以證明驗證結(jié)果符合實際的指標(biāo)對所有的偏差必須調(diào)查、評價并在規(guī)定的時間內(nèi)了解。33十二月19,2022工藝驗證流程驗證中偏差的處理在驗34十二月22,2022目錄

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驗證報告實例534十二月19,2022目錄工藝驗證流程4驗證的35十二月22,2022工藝驗證流程驗證報告實例35十二月19,2022工藝驗證流程驗證報告實例THANKYOU36十二月22,2022過程（工藝）驗證THANKYOU36十二月19,2022過程（工藝）37過程（工藝）驗證Nov

29,2011QA1過程（工藝）驗證Nov29,201138十二月22,2022目錄

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驗證報告實例52十二月19,2022目錄工藝驗證流程4驗證的由39十二月22,2022驗證的由來

1965年7月1日至1975年11月10日期間，從市場撤回大容量注射液產(chǎn)品的事件超過600起，410名病人受到傷害，54人死亡；1972年至1986年的15年間，從市場撤回輸液產(chǎn)品的事件高達700多起，其中1973年為225起。頻頻出現(xiàn)的敗血癥案例及民眾的強烈呼聲使美國政府受到了強大壓力，以致FDA成立了特別工作組，對美國的輸液及小容量注射液生產(chǎn)廠著手進行全面的調(diào)查。3十二月19,2022驗證的由來40十二月22,2022驗證的由來調(diào)查的結(jié)果表明，與敗血癥案例相關(guān)的批并不是由于企業(yè)沒作無菌檢查或是將無菌檢查不合格的批號投放了市場，而在于無菌檢查（QC方法）本身的局限性、設(shè)備或系統(tǒng)設(shè)計建造（制造、QC用設(shè)備或流程）的缺陷以及生產(chǎn)過程中的各種偏差及問題。

FDA從敗血癥案例的調(diào)查分析中深切地體會到產(chǎn)品需要檢驗，然而檢驗并不能確保產(chǎn)品的質(zhì)量。FDA當(dāng)時認(rèn)為有必要制訂一個新的文件，即是1976年6月1日發(fā)布的“大容量注射劑GMP規(guī)程（草案）”。

取樣計劃無論怎樣完善都是有風(fēng)險的，不管抽樣量多大，總會存在不合格產(chǎn)品漏檢的風(fēng)險??！

調(diào)查中FDA發(fā)現(xiàn)箱式滅菌柜設(shè)計不合理；安裝在滅菌柜上部的壓力標(biāo)記溫度顯示儀并不能反映出滅菌柜不同部位被滅菌產(chǎn)品的實際溫度；產(chǎn)品密封的完好性存在缺陷，以致已滅菌的產(chǎn)品在冷卻階段被再次污染；管理不善，已滅菌及待滅菌的產(chǎn)品發(fā)生了混淆；過程失控4十二月19,2022驗證的由來調(diào)查的結(jié)果41十二月22,2022目錄

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驗證報告實例55十二月19,2022目錄工藝驗證流程4驗證的由收集并評估從工藝設(shè)計階段一直到生產(chǎn)的數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)來確立科學(xué)證據(jù)，證明該工藝能夠始終如一地生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。驗證的基本概念是保證工藝、設(shè)施、設(shè)備和規(guī)程是適合的。證明任一程序、加工、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)實際上能導(dǎo)致預(yù)想結(jié)果，載入文件的行動。證明任何程序、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。42十二月22,2022驗證介紹

什么是驗證？98版中國GMPWHO1992年美國cGMP2004年2008版FDA工藝驗證的一般原則與慣例"Areyoubuildingtherightthing?""Areyoubuildingitright?"通過提供客觀證據(jù)對規(guī)定的要求已得到滿足的認(rèn)定。ISO9001:2008收集并評估從工藝設(shè)計階段一直到生產(chǎn)的數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)來確立科43十二月22,2022驗證介紹DBC計算機系統(tǒng)驗證（ComputerSystemValidation）A過程驗證（Processvalidation）清潔驗證（Cleaningvalidation）分析方法驗證（AnalyticalMethodValidation）業(yè)務(wù)部-連續(xù)分注槍進行產(chǎn)品分注的過程驗證業(yè)務(wù)部-出荷到美國麥迪遜干冰運輸過程的驗證三部-電動分注槍和量筒進行產(chǎn)品大量分注的過程驗證一部-含2-ME試劑產(chǎn)品的包裝運輸驗證一部-P2實驗室破碎裝置清潔驗證一部-成像系統(tǒng)分析驗證QA-Filemaker－QMS系統(tǒng)驗證六部-Oligo

Data

Sheet系統(tǒng)驗證按照驗證對象的不同，可以把驗證分成四種類型:關(guān)鍵工序：指對產(chǎn)品質(zhì)量起決定性作用的工序，如通過加工形成關(guān)鍵、重要特性的工序；加工難度大、質(zhì)量不穩(wěn)定的工序。特殊過程：指對形成的產(chǎn)品是否合格難以通過其后的監(jiān)視和測量加以驗證的過程。7十二月19,2022驗證介紹DBC計算機系統(tǒng)驗證A過程44十二月22,2022驗證介紹驗證的目標(biāo)一個批次內(nèi)的均一性和批間一致性是工藝驗證活動的目標(biāo)。8十二月19,2022驗證介紹驗證的目標(biāo)一個批次內(nèi)的均一45十二月22,2022驗證介紹驗證的范圍

適用于公司內(nèi)所有產(chǎn)品的過程驗證，包括特殊條件和受控條件下的作業(yè)過程和參數(shù)的驗證，以及設(shè)備的驗證。公共設(shè)施的驗證：特殊實驗室、HVAC、工藝用水等。關(guān)鍵生產(chǎn)、檢驗設(shè)備的確認(rèn)：生產(chǎn)、檢測、分注、保存等設(shè)備。制品的各步工序：培養(yǎng)、純化、滅菌、干燥、配制、洗瓶等。分注包裝的各步工序：分注、貼簽、裝盒等。關(guān)鍵程序/規(guī)程的驗證：分析方法、清潔程序、運輸過程（原料及成品)，等等。計算機系統(tǒng)驗證：計算機系統(tǒng)、軟件等其他：供應(yīng)商的確認(rèn)等9十二月19,2022驗證介紹驗證的范圍46十二月22,2022驗證介紹為什么要進行驗證？提高工作效率員工對生產(chǎn)工藝更好地了解,提高工作效率．驗證活動能減少產(chǎn)品報廢、返工和復(fù)檢的次數(shù)并使用戶投訴以及從市場撤回產(chǎn)品的事例大為減少．提高企業(yè)經(jīng)濟效益經(jīng)過驗證的工藝為產(chǎn)品的質(zhì)量提供了可靠的保證．保證產(chǎn)品質(zhì)量驗證是質(zhì)量保證的一種手段，質(zhì)量保證靠它來實現(xiàn)對客戶的承諾．易于通過外部審查供應(yīng)商應(yīng)當(dāng)執(zhí)行抽樣檢驗，但必須認(rèn)清抽樣檢驗并不能管制及改善品質(zhì)。生產(chǎn)的品質(zhì)源自于適當(dāng)?shù)闹瞥坦苤品椒?。而?dāng)管制方法發(fā)揮效用時，抽樣檢驗可視為是次要的程序和不必要的成本浪費。關(guān)鍵品質(zhì)特性Cpk(實際過程能力)≧2.0、主要品質(zhì)特性≧1.33、次要品質(zhì)特性≧1.0，一旦此要求被接受且證實已達成，可降低或刪除抽樣檢驗。10十二月19,2022驗證介紹為什么要進行驗證？提高工47十二月22,2022目錄

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驗證報告實例511十二月19,2022目錄工藝驗證流程4驗證的一段時間后的重復(fù)性驗證成熟的監(jiān)控條件下的試生產(chǎn),生產(chǎn)與驗證同步進行新產(chǎn)品新工藝新設(shè)備特殊過程正式生產(chǎn)前產(chǎn)品穩(wěn)定性驗證保存期限驗證以同類產(chǎn)品歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎(chǔ)的同類產(chǎn)品工藝驗證48十二月22,2022工藝驗證分類按照產(chǎn)品、工藝、設(shè)備及程序變更的特點，可以把驗證分成四種方式:生產(chǎn)前和生產(chǎn)后驗證同步驗證回顧性驗證再驗證一段時間后的重復(fù)性驗證成熟的監(jiān)控條件下的試生產(chǎn),生產(chǎn)與驗證同49十二月22,2022工藝驗證分類生產(chǎn)前驗證是指新產(chǎn)品、新工藝、新設(shè)備和特殊過程正式生產(chǎn)前的質(zhì)量活動，必須完成和達到設(shè)定的要求。有特殊技術(shù)要求的產(chǎn)品；靠常規(guī)生產(chǎn)控制和成品檢驗，不足以確保質(zhì)量的重現(xiàn)性；產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵工序和特殊過程；同類產(chǎn)品的歷史資料不足，難以對工藝過程或參數(shù)進行回顧性驗證。技術(shù)資料必須完整、正確；產(chǎn)品試產(chǎn)時的資料，設(shè)計轉(zhuǎn)換充分；驗證要達到的要求是明確和定量化的。生產(chǎn)前驗證適用于具備條件13十二月19,2022工藝驗證分類生產(chǎn)前驗證是指新產(chǎn)品50十二月22,2022工藝驗證分類生產(chǎn)后驗證

留樣觀察為生產(chǎn)后驗證的一種形式，包括對產(chǎn)品穩(wěn)定性和保存期限進行驗證。定期QC是生產(chǎn)后驗證嗎？14十二月19,2022工藝驗證分類生產(chǎn)后驗證定期QC是51十二月22,2022工藝驗證分類以同類產(chǎn)品歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎(chǔ)，旨在證實正常生產(chǎn)工藝規(guī)程的適用性驗證。同類產(chǎn)品的工藝驗證；有同類產(chǎn)品連續(xù)的批次生產(chǎn)記錄；(一般至少3批)記錄的數(shù)據(jù)可以進行統(tǒng)計分析的；原檢驗方法和檢驗器具是通過確認(rèn)的。如原料標(biāo)準(zhǔn)、潔凈區(qū)的級別、分析方法、微生物控制等?；仡櫺则炞C適用于具備條件15十二月19,2022工藝驗證分類以同類產(chǎn)品歷史數(shù)據(jù)的52十二月22,2022工藝驗證分類生產(chǎn)和驗證同時進行的一種驗證方式，用實際運行獲得的數(shù)據(jù)作為文件依據(jù)，以此來證明達到預(yù)期的要求。對驗證的工藝具有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗，檢驗方法、抽樣方法和監(jiān)控措施相當(dāng)成熟。生產(chǎn)和工藝條件的監(jiān)控比較成熟；對所驗證的產(chǎn)品或工藝有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗和把握；所用的檢驗方法已經(jīng)過驗證。同步驗證適用于具備條件?為此，在驗證方案中，要明確規(guī)定在驗證工作全面完成之前放行此驗證批次產(chǎn)品的必要條件。?應(yīng)當(dāng)注意到這種驗證方式可能帶來的產(chǎn)品質(zhì)量方面的風(fēng)險，切勿濫用這種驗證方式。16十二月19,2022工藝驗證分類生產(chǎn)和驗證同時進行的53十二月22,2022工藝驗證分類再驗證是指對已驗證過的產(chǎn)品、工藝、設(shè)備、物料或系統(tǒng)在生產(chǎn)一定時間后進行的重復(fù)性驗證。旨在證實已驗證狀態(tài)沒有發(fā)生飄移而進行的驗證。在下列情況下需進行再驗證：按規(guī)定的運行周期進行；關(guān)鍵的工藝，即使在設(shè)備及規(guī)程沒有變更情況下也要求定期進行再驗證。如培養(yǎng)罐的滅菌。數(shù)據(jù)分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性誤差；生產(chǎn)、工藝條件發(fā)生改變時；例如關(guān)鍵設(shè)備大修或更換，批次量數(shù)量級的變更。國際標(biāo)準(zhǔn)和行政法規(guī)有規(guī)定時。17十二月19,2022工藝驗證分類再驗證在下列情況下需54十二月22,2022工藝驗證分類四種驗證小結(jié)：

類別生產(chǎn)前或生產(chǎn)后驗證回顧性驗證同步驗證再驗證主要特性新產(chǎn)品、新工藝和新設(shè)備的引入時通過對同類產(chǎn)品歷史數(shù)據(jù)的分析和評價來證實工藝的可采納性及可靠性成熟的監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)旨在證實已驗證狀態(tài)沒有發(fā)生飄移適用條件產(chǎn)品技術(shù)要求特高、無或缺乏歷史資料,靠單一的生產(chǎn)控制和檢驗難以保證質(zhì)量目標(biāo)的實現(xiàn)對同類產(chǎn)品有完整的生產(chǎn)和質(zhì)控文件,積累充分的數(shù)據(jù)對所驗證產(chǎn)品或工藝有較成熟的經(jīng)驗和把握對產(chǎn)品質(zhì)量起決定性作用的關(guān)鍵設(shè)備或工藝18十二月19,2022工藝驗證分類四種驗證小結(jié)：

55十二月22,2022目錄

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驗證報告實例519十二月19,2022目錄工藝驗證流程4驗證的56十二月22,2022工藝驗證流程驗證實施必要條件1明確責(zé)任2討論3充分的驗證準(zhǔn)備4工藝驗證并非試驗5深刻理解驗證工藝必要條件6確定驗證對象、范圍7確定關(guān)鍵工藝參數(shù)8確定驗證批次9確定取樣計劃10確定測試項目建立驗證組織驗證報告、審核風(fēng)險分析過程分析有完善的操作說明書；分析方法經(jīng)過驗證；關(guān)鍵檢測儀器經(jīng)過校驗；生產(chǎn)設(shè)備設(shè)施/公共服務(wù)系統(tǒng)經(jīng)過驗證；現(xiàn)場有批生產(chǎn)記錄操作人員經(jīng)過培訓(xùn)，并獲得相應(yīng)資質(zhì)；完成實驗性工作關(guān)鍵工藝參數(shù)：能夠影響關(guān)鍵工藝屬性（產(chǎn)品的質(zhì)量屬性）的參數(shù)關(guān)鍵工藝屬性：產(chǎn)品可以衡量的屬性，這個屬性將影響產(chǎn)品的安全，有效。舉例：以一個特定的配液工藝來說，溶液溫度必須嚴(yán)格進行控制；如果溫度過高，將可能導(dǎo)致產(chǎn)品的變性降解關(guān)鍵工藝參數(shù)=溫度關(guān)鍵工藝屬性=降解產(chǎn)物限度20十二月19,2022工藝驗證流程驗證實施必要條件必要57十二月22,2022工藝驗證流程建立驗證組織，并規(guī)定各自職責(zé)建立一個跨功能的驗證團隊討論驗證方案討論對于工藝驗證的成敗有著直接影響QA:質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與檢測資源方面；穩(wěn)定性:可能需要制訂額外的穩(wěn)定性檢測方案；生產(chǎn):資源、時間表等；法規(guī)規(guī)范:相關(guān)的法規(guī)規(guī)范產(chǎn)品工藝:在引進新產(chǎn)品新工藝時尤其重要確保所有相關(guān)人員在制訂草案的時候就參與咨詢討論在驗證開始時明確職責(zé)，并文件化誰組織驗證；誰組織生產(chǎn)誰對樣品進行檢測誰對結(jié)果進行匯報誰撰寫相關(guān)報告21十二月19,2022工藝驗證流程建立驗證組織，并規(guī)定58十二月22,2022工藝驗證流程建立驗證組織，并規(guī)定各自職責(zé)制定驗證小組名單并規(guī)定各自職責(zé)：負責(zé)驗證方案的起草、修改；負責(zé)組織驗證方案的實施；負責(zé)驗證數(shù)據(jù)的統(tǒng)計、分析、審核，報驗證委員會審核；負責(zé)驗證報告的編寫，并報驗證委員會。制定驗證委員會名單并規(guī)定各自職責(zé)：決定驗證項目為自行驗證或委外驗證；對特殊過程人員的資格進行鑒定；負責(zé)驗證方案的審批；負責(zé)驗證的協(xié)調(diào)工作以保證驗證方案規(guī)定的項目順利實施；負責(zé)驗證數(shù)據(jù)及結(jié)果的審核；負責(zé)驗證報告的審批。22十二月19,2022工藝驗證流程建立驗證組織，并規(guī)定59十二月22,2022工藝驗證流程建立驗證組織，并規(guī)定各自職責(zé)品質(zhì)保證部的職責(zé)：負責(zé)組織驗證方案、報告與結(jié)果的會審會簽；負責(zé)對驗證全過程實施監(jiān)控；負責(zé)核查、匯總驗證數(shù)據(jù)；負責(zé)驗證記錄的保存。設(shè)備課的職責(zé)：負責(zé)組織實施設(shè)備的驗證；負責(zé)提供設(shè)備的校正信息；負責(zé)提供設(shè)備的計量器具的校驗報告。23十二月19,2022工藝驗證流程建立驗證組織，并規(guī)定60十二月22,2022工藝驗證流程過程(工藝)分析工藝分析應(yīng)從工藝驗證的總體考慮：

如何對這些目標(biāo)進行衡量并達到目標(biāo)

如何滿足顧客要求

如何與其他過程的銜接、兼容

如何符合相關(guān)法律法規(guī)等

整個工藝分為幾個階段

每個階段需要達成哪些目標(biāo)24十二月19,2022工藝驗證流程過程(工藝)分析工藝61十二月22,2022工藝驗證流程風(fēng)險分析環(huán)人機料法生產(chǎn)要素分析工藝中可能影響產(chǎn)品收率、質(zhì)量問題、以及對公共健康造成負面影響的變異變異對生產(chǎn)過程的屬性（例如質(zhì)量、產(chǎn)品、組分）和參數(shù)（例如工藝、操作和設(shè)備）影響的程度不同，應(yīng)考慮對風(fēng)險較高的屬性或參數(shù)，采取更高程度的控制。25十二月19,2022工藝驗證流程風(fēng)險分析環(huán)人機料法生62十二月22,2022工藝驗證流程過程分析Textinhere風(fēng)險分析設(shè)計一個有效的工藝以及一個有效的工藝控制方法。工藝設(shè)計實驗設(shè)計(DOE)確定輸入與輸出之間的相互作用，作為建立原料標(biāo)準(zhǔn)、設(shè)備參數(shù)、質(zhì)量屬性范圍的依據(jù)。風(fēng)險分析工具篩選實驗設(shè)計(DOE)中的潛在變量，實現(xiàn)以最小化的實驗總數(shù)來獲取最大化的知識。26十二月19,2022工藝驗證流程過程分析Texti63十二月22,2022工藝驗證流程

驗證方案，由驗證小組成員起草，經(jīng)全組討論后將驗證方案交給驗證委員會審批，然后分發(fā)至相關(guān)部門。驗證方案1、項目名稱及過程的簡單介紹2、驗證目的3、驗證范圍4、相關(guān)文件5、職責(zé)6、驗證條件7、驗證方法8、驗證合格標(biāo)準(zhǔn)及評價分析9、驗證實施計劃10、驗證周期11、驗證記錄收集確定驗證范圍：列出所有的產(chǎn)品清單，包括不同的規(guī)格；列出所有的工藝流程；列出所涉及的所有生產(chǎn)設(shè)備和介質(zhì)。明確驗證的起點與終點：例：對于一個質(zhì)粒的生產(chǎn)工藝，是否將克隆/篩選/培養(yǎng)/純化分別作為1,2，3項或是4項工藝進行驗證?工藝驗證又是產(chǎn)品驗證，不同的產(chǎn)品必須分別進行驗證：對于同一種產(chǎn)品存在不同的濃度或包裝規(guī)格，則需要進行風(fēng)險評估，減少工作量。待驗證工藝是否包括其他工藝：例如培養(yǎng)階段其培養(yǎng)基的滅菌工藝；例如篩選階段的PCR擴增過程。例如：為了滿足客戶要求，保證產(chǎn)品質(zhì)量，使運輸過程的運輸溫度控制在要求的范圍之內(nèi)，對海外出荷產(chǎn)品運輸過程的溫度進行監(jiān)測，用統(tǒng)計學(xué)的方法分析數(shù)據(jù)，以證明產(chǎn)品運輸過程的溫度是穩(wěn)定可控的。驗證的生產(chǎn)規(guī)模多大?需要驗證幾批?如何確定取樣計劃?如何確定測試項目?27十二月19,2022工藝驗證流程驗證方案，由64十二月22,2022工藝驗證流程驗證方法的注意事項應(yīng)首先明確驗證參數(shù)，對關(guān)鍵工藝參數(shù)做重點考查。明確對哪些生產(chǎn)