藥科大生物藥劑學(xué)第六章 藥物排泄課件

第六章藥物排泄

概述藥物的腎排泄藥物的膽汁排泄藥物的其它途徑排泄主要內(nèi)容LOGO學(xué)習(xí)目標(biāo)與基本要求掌握藥物排泄的定義與意義掌握藥物經(jīng)腎排泄的過(guò)程與機(jī)理；掌握腎清除率的概念和意義掌握的腎排泄的主要器官及腎臟的機(jī)構(gòu)與機(jī)理熟悉藥物的膽汁排泄和腸肝循環(huán)了解藥物其它途徑排泄的意義和作用LOGO

第一節(jié)概述定義：體內(nèi)藥物以原形或代謝物的形式通過(guò)排泄器官排出體外的過(guò)程。

Excretionisatransportprocedurewhichtheprototypedrug(orparentdrug)orothermetabolicproductsareexcretedthroughexcretionorganorsecretionorgan.

Principalorgans：Kidney，biliarysystem,lungs,intestines,lactealgland,salivaryglands,sweatglandsLOGO

第一節(jié)概述意義：與藥效、藥效維持時(shí)間及毒副作用密切相關(guān)

drugbodyout-of-bodyk2=0.01(k1=0.1)k2=0.03k2=0.1k2=0.3k2=1.0LOGO第二節(jié)藥物的腎排泄腎臟是最主要的排泄器官ThemajororganfortheexcretionofdrugsistheKIDNEY.腎臟的結(jié)構(gòu)

LOGO第一節(jié)藥物的腎排泄腎的基本功能單位是腎單位(100-150萬(wàn)個(gè)）。Thefunctionalunitofthekidneyisthenephron.

LOGO腎單位功能尿1ml/min腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)125ml/min

酸性堿性99%的H20和脂溶性藥物血漿流量650ml/min濾過(guò) 主動(dòng)分泌重吸收LOGOLOGO腎小球?yàn)V過(guò)率GFR有性別和種族差異

正常成年男子：125ml/min疾病造成腎功能不全時(shí)，GFR↓GFR用于推測(cè)各種物質(zhì)在腎單位中的變化腎清除率=GFR→只有腎小球?yàn)V過(guò)；腎清除率<GFR→有一部分被重吸收；腎清除率>GFR→有一部分由腎小管分泌；LOGO二、腎小管重吸收定義：溶解于血漿中的機(jī)體必需成分及藥物經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)后在腎小管中被重吸收進(jìn)入血液的現(xiàn)象。

Drugswhicharepresentintheglomerularfiltratecanbereabsorbedinthetubules.機(jī)體必須成分和藥物重吸收情況

腎小管重吸收有一定的限度！葡萄糖

LOGO重吸收機(jī)制主動(dòng)重吸收（activereabsorption)：內(nèi)源性物質(zhì)（維生素、電解質(zhì)、糖及氨基酸）被動(dòng)重吸收(passivereabsorption)：水和外源性物質(zhì)（藥物）LOGO影響藥物重吸收的因素藥物的脂溶性（drug

liposolubility

）尿液的pH和藥物的pKa（urinepHanddrugpKa）尿量（urinevolume）LOGO（一）藥物的脂溶性脂溶性大有利于藥物重吸收

Themembraneisreadilypermeabletolipidssofilteredlipidsolublesubstancesareextensivelyreabsorbed.highlipid-soluble,lowerpolar,unionizeddrugeasytoreabsorbhighwater–soluble,highpolar,ionizeddruguneasytoreabsorb大多數(shù)藥物代謝后，水溶性↑，重吸收↓，有利于清除LOGOLOGO（三）尿量藥物重吸收速率方程：K:一級(jí)排泄速度常數(shù)U:腎小管內(nèi)藥物濃度

du/dt:藥物重吸收速率尿量↑，U↓,du/dt↓,重吸收量↓；尿量↓，U↑,du/dt↑,重吸收量↑；LOGO三、腎小管分泌腎小管分泌：藥物從血管一側(cè)通過(guò)上皮細(xì)胞側(cè)底膜攝入細(xì)胞，再?gòu)募?xì)胞內(nèi)通過(guò)刷狀膜向管腔一側(cè)流出。特征：requiresacarrierandasupplyofenergytransportsfromlowconcentrationtohighconcentrationexistscompetitiveinhibitionexistssaturationphenomenontherateofplasmaproteinbindingdon’teffectstherateofdrugsecretion.LOGO

三、腎小管分泌分泌機(jī)制有機(jī)酸陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（磺胺類、馬尿酸類等）存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制,丙磺舒對(duì)大多數(shù)有機(jī)酸是抑制劑。有機(jī)堿陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（嗎啡等）P-糖蛋白(若丹明、地高辛等）腎小管上皮細(xì)胞上的P－糖蛋白將藥物從基底膜轉(zhuǎn)運(yùn)到頂側(cè)膜，這種藥泵機(jī)制促進(jìn)藥物向小管液中轉(zhuǎn)運(yùn)，藥物的排泄↑LOGO四、腎清除率（renalclearance,Clr)推測(cè)藥物的排泄機(jī)制

thedrugfilteredbutnotsecretedorreabsorbed,Clr=120ml/minIfClr

<120ml/minatleasttwoprocessesareinoperation,glomerularfiltrationandtubularre-absorption.IfClr

>120ml/mintubularsecretionmustbecontributingtotheeliminationprocessLOGO血液透析（Hemodialysis）血液透析又稱“人工腎”治療，用于腎功能衰竭時(shí)從病人血液中人為地將廢物透析出來(lái)，是腎衰病人進(jìn)行藥物排泄的重要途徑。

Hemodialysisor`artificialkidney'therapyisusedinrenalfailuretoremovetoxicwastematerialnormallyremovedbythekidneys,fromthepatient'sblood.LOGO血液透析（Hemodialysis）LOGO第三節(jié)藥物的膽汁排泄腎外排泄定義：藥物除從腎臟排泄外，也可從腎以外途徑排泄，這些排泄統(tǒng)稱為腎外排泄（Extrarenalexcretion）包括膽汁、消化道、乳腺、汗腺及肺排泄等。膽汁排泄（BiliaryExcretion）是腎外排泄中最主要的一種途徑。維生素A、D、E、B12、性激素、甲狀腺素及其代謝物，某些藥物及食品附加劑腸肝循環(huán)使得膽汁排泄重要！LOGO第三節(jié)藥物的膽汁排泄膽汁排放途徑:肝細(xì)胞分泌膽汁→毛細(xì)膽管→小葉間膽管→左右膽管→肝總管膽總管肝胰壺腹→十二指腸乳頭→十二指腸腸腔膽囊管胰管

膽囊LOGO膽汁排泄的機(jī)制被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（

passivetransport）

mannitol,sucrose,inulin主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport)

penicillins，cardiacglycoside

特點(diǎn)：存在飽和現(xiàn)象；能逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；屬于同一轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的藥物，相互間存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制受代謝抑制劑的抑制LOGO腸肝循環(huán)（enterohepaticcycle）定義：膽汁中排泄的藥物或其代謝物在小腸中被重新吸收返回肝門靜脈，并經(jīng)肝臟重新進(jìn)入全身循環(huán)，然后再分泌，直至最終從尿中排出的現(xiàn)象。

Numerousdrugsundergoeliminationviathebileintheunchangedorconjugatedform.DrugseliminatedinthebileareavailableforabsorptionintheGItract.如膽汁排泄量多,藥物體內(nèi)停留時(shí)間明顯延長(zhǎng)LOGO腸肝循環(huán)（enterohepaticcycle）典型藥物:己烯雌酚、洋地黃毒苷、氨芐青霉素、卡馬西平、氯霉素、吲哚美辛、螺內(nèi)酯等。

LOGO腸肝循環(huán)（enterohepaticcycle）雙峰現(xiàn)象(doublehumpphenomenon)：因腸肝循環(huán)可出現(xiàn)第二個(gè)血濃高峰或尿排泄高峰。

LOGO腸肝循環(huán)（enterohepaticcycle）膽汁引流法

目的：了解藥物經(jīng)腸肝循環(huán)被重吸收的大致量。方法：A狗按10mg/kg靜脈投予14C-吲哚美辛，然后將其膽汁直接引流入B狗的十二指腸內(nèi)，結(jié)果在引流8h后，B狗的膽汁中檢出相當(dāng)于投予A狗總量56%的放射活性，其血液中也存在明顯的放射活性，故可認(rèn)為吲哚美辛有相當(dāng)于投予劑量一半左右的藥量可通過(guò)腸肝循環(huán)被重吸收。

LOGO影響膽汁排泄的因素PhysiologicalFactors(bileyields,age,sex)PhysicochemicalFactorsofdrugmolecularweight

Mw<300，excretedfromtheurine;

Mw>300，excretedfromthebilechemcialconstitutionandpolarity

certainpolaritythreeformsofelimination

parentdrug

glycuronicacidconjugate(Mw176)

glutathionconjugate(Mw300)

LOGO第三節(jié)藥物的其他排泄途徑一、藥物從乳汁排泄藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的影響因素藥物的濃度梯度藥物的脂溶性血漿與乳汁的pH藥物分子量大小藥物母體血液乳汁嬰兒LOGO二、藥物從唾液排出（Salivaryexcretion）排泄方式：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)意義：唾