莨菪烷類抗膽堿藥物的

藥物分析主講:羅容珍PharmaceuticalAnalysis第十三章莨菪烷類抗膽堿藥物的分析12/25/2022莨菪烷類抗膽堿藥物的分析結構莨菪烷類抗膽堿藥物莨菪烷衍生的氨基醇與各種不同有機酸縮合酯+生物堿12/25/2022莨菪烷類抗膽堿藥物的分析莨菪烷含氮的生物堿(氨基)莨菪烷(Tropane)手性原子12/25/2022莨菪烷類抗膽堿藥物的分析莨菪醇含氮的醇(莨菪醇)莨菪醇(Tropine)手性原子12/25/2022莨菪烷類抗膽堿藥物的分析典型藥物硫酸阿托品手性原子12/25/2022莨菪烷類抗膽堿藥物的分析典型藥物硫酸莨菪堿手性原子12/25/2022莨菪烷類抗膽堿藥物的分析結構區(qū)別硫酸莨菪堿硫酸阿托品12/25/2022莨菪烷類抗膽堿藥物的分析性質區(qū)別硫酸莨菪堿硫酸阿托品熔點、溶解度、旋光度、分子量12/25/2022莨菪烷類抗膽堿藥物的分析典型藥物氫溴酸后馬托品手性原子12/25/2022莨菪烷類抗膽堿藥物的分析典型藥物氫溴酸山莨菪堿手性原子12/25/2022莨菪烷類抗抗膽堿藥物物的分析典型藥物氫溴酸東莨菪堿手性原子12/20/2022莨菪菪烷烷類類抗抗膽膽堿堿藥藥物物的的分分析析典型型藥藥物物甲溴溴酸酸東莨莨菪菪堿堿手性性原子子12/20/2022莨菪菪烷烷類類抗抗膽膽堿堿藥藥物物的的分分析析典型型藥藥物物丁溴溴酸酸東莨莨菪菪堿堿手性性原子子12/20/2022二、、主主要要性性質質一、、主主要要性性質質1.水水解解性性（酯酯水水解解生生成成醇醇和和酸酸））阿托品莨菪醇莨菪酸2.堿堿性性阿托托品品和和東東莨莨菪菪堿堿結結構構中中，，五五元元脂脂環(huán)環(huán)含含有有叔叔胺胺氮氮原原子子，，較較強強的的堿堿性性，，易易于于酸酸成成鹽鹽，，如如阿阿托托品品pKb1為4.353.旋旋光光性性可可用用于于鑒鑒別別阿阿托托品品和和東東莨莨菪菪堿堿12/20/2022一、、托托烷烷生生物物堿堿一一般般鑒鑒別別試試驗驗(Vitaili反反應應)取供供試試品品約約10mg，，加加發(fā)發(fā)煙煙硝硝酸酸5滴滴，，置置水水浴浴上上蒸蒸干干，，得得黃黃色色的的殘殘渣渣，，放放冷冷，，加加乙乙醇醇2～～3滴滴，，加加固固體體氫氫氧氧化化鉀鉀一一小小粒粒，，即即顯顯深深紫紫色色。。二、、Identification莨菪菪酸酸硝基基化化脫羧羧化化共軛軛結結構構深紫紫12/20/2022二、氧化反應應(與硫酸-重鉻酸鉀的的反應）二、Identification12/20/2022三、沉淀反應應生物堿在酸性性溶液中與重重金屬鹽或大大分子酸生成成難溶性鹽、、復鹽或配合合物沉淀二、Identification碘化鉍鉀試液液橙色或棕紅色色沉淀12/20/2022三、、沉沉淀淀反反應應生物物堿堿在在酸酸性性溶溶液液中中與與重重金金屬屬鹽鹽或或大大分分子子酸酸生生成成難難溶溶性性鹽鹽、、復復鹽鹽或或配配合合物物沉沉淀淀二、、Identification碘化化鉀鉀碘碘試試液液棕色色或或棕棕褐褐色色沉沉淀淀12/20/2022三、、沉沉淀淀反反應應生物物堿堿在在酸酸性性溶溶液液中中與與重重金金屬屬鹽鹽或或大大分分子子酸酸生生成成難難溶溶性性鹽鹽、、復復鹽鹽或或配配合合物物沉沉淀淀二、、Identification碘化化汞汞鉀鉀試試液液白色色或或淡淡黃黃色色沉沉淀淀12/20/2022三、、沉沉淀淀反反應應生物物堿堿在在酸酸性性溶溶液液中中與與重重金金屬屬鹽鹽或或大大分分子子酸酸生生成成難難溶溶性性鹽鹽、、復復鹽鹽或或配配合合物物沉沉淀淀二、Identification三硝基苯苯酚試液液結晶性沉沉淀并有有特定熔熔點12/20/2022三、沉淀淀反應生物堿在在酸性溶溶液中與與重金屬屬鹽或大大分子酸酸生成難難溶性鹽鹽、復鹽鹽或配合合物沉淀淀二、Identification硅烏酸試試液白色或淡淡黃色或或黃棕色色沉淀12/20/2022三、沉淀淀反應生物堿在在酸性溶溶液中與與重金屬屬鹽或大大分子酸酸生成難難溶性鹽鹽、復鹽鹽或配合合物沉淀淀二、Identification磷烏酸試試液淡黃色沉沉淀12/20/2022四、光譜鑒鑒別法二、Identification紫外光譜譜法一般通過過比較藥藥物的或吸收光光譜的一一致性來來進行鑒鑒別以及及吸光系系數(shù)12/20/2022四、光譜譜鑒別法法二、Identification紅外光譜譜法CHP收收載的原原料藥一一般都采采用紅外外光譜法法進行鑒鑒別12/20/2022五、色譜譜鑒別法法二、Identification色譜法一般用于于已知生生物堿的的鑒別，，主要有有TLC、HPLC、、GC、、PC等等12/20/2022六、硫酸酸鹽和溴溴化物的的反應二、Identification藥物大都都以硫酸酸鹽或溴溴化物的的形式存存在通過加沉沉淀試劑劑如硝酸酸銀等生生成溴化化銀沉淀淀或加入入氯試劑劑生成溴溴溶于三三氯甲烷烷而顯色色12/20/2022三、Detectionofspecificimpurities一、氫溴溴酸東莨莨菪堿制制備工藝藝洋金花粗粉乙醇/滲漉滲漉液減壓蒸餾浸膏H2SO4/提取酸性提取液Na2CO3,CHCl3/提取總生物堿Na2CO3,CHCl3/分離東莨菪堿HBr/成鹽氫溴酸東莨菪堿（粗品）75%C2H5OH/精制成品根據(jù)其制制備工藝藝，本品品可通過過酸度、、其它生生物堿、、和易氧氧化物質質檢查進進行控制制12/20/2022三、Detectionofspecificimpurities一、氫溴酸東東莨菪堿雜質質檢查酸度如氫溴酸東莨莨菪堿為弱酸酸弱堿鹽、通通過其5%的的水溶液pH為4.0~5.5可控控制酸性雜質質12/20/2022三、Detectionofspecificimpurities一、氫溴酸東東莨菪堿雜質質檢查易氧化物可能雜質為阿阿撲東莨菪堿堿、及其它含含有不飽和雙雙鍵的有機物物，他們的紫紫外吸收波長長會紅移、可可使高錳酸鉀鉀溶液褪色12/20/2022三、Detectionofspecificimpurities一、氫溴酸東東莨菪堿雜質質檢查其它生物堿本品水溶液加加入氨水試液液不得發(fā)生混混濁。當有其其它生物堿存存在時，則易易產生混濁。。12/20/2022三、Detectionofspecificimpurities二、硫酸阿托托品硫酸阿托品為為水旋體，無無旋光性，而而莨菪堿為左左旋體，可以以利用旋光性性對莨菪堿雜雜質進行檢查查CHP用HPLC法檢查查其中有關物物質，通過峰峰面積的比值值及保留時間間來控制雜質質限度12/20/2022第四節(jié)含含量測定莨菪烷類抗膽膽堿藥物藥理理活性較強、、臨床使用劑劑量較少，因因此測定方法法要專屬、靈靈敏:有酸性染料比色色法非水溶液滴定定法高效液相色譜譜法12/20/2022第四節(jié)含含量測定UV酸性染料比色色法在一定的pH條件下，某某些生物堿藥藥物可與某些些酸性染料結結合而呈色，，進而可用分分光光度法進進行測量12/20/2022第四節(jié)節(jié)含含量量測定定酸性染染料如磺酸酸酞類類指示示劑等等，如如溴甲甲酚綠綠、溴溴麝香香草酚酚藍、、溴甲甲酚紫紫、溴溴酚藍藍等其與酸酸性離離子定定量結結合、、生成成具有有吸收收光譜譜明顯顯紅移移的有有色離離子對對，且且可以以被有有機溶溶劑定定量萃萃取，，通過過測定定有機機相中中有色色離子子對的的特征征波長長處的的吸光光度，，即可可進行行含量量測定定12/20/2022第四節(jié)節(jié)含含量量測定定應用示示例氫溴酸酸東莨莨菪堿堿片的的含量量測定定精密量量取對對照品品溶液液和供供試品品溶液液各2ml，分分別置置預先先精密密加入入三氯甲烷10ml的的分液漏斗斗中，各加加溴甲酚綠溶液4ml，振搖提提取后，靜靜置使分層層；分取三三氯甲烷液液，照紫外外-可見分分光光度法法，在420nm波波長處分別別測定吸光光度，計算算，即得。。12/20/2022第四節(jié)含含量測定定影響因素水性最佳pH值：使得BH+和In-最多pH過低抑抑制酸性染染料的解離離、使酸性性陰離子濃濃度過低影影響離子對對的形成；；pH過高高，有機藥藥物呈游離離態(tài)，也抑抑制離子對對的形成，，因此須有有一個最佳佳pH值存存在，使離離子對生成成最有利。。其選擇方方法一般根根據(jù)藥物與與染料的pK值及水水相與有機機相的分配配系數(shù)而定定12/20/2022第四節(jié)含含量測定定影響因素酸性染料及及其濃度：：定量結合，，產物溶解解性好；可可稍過量一般認為對對測定結果果影響不大大，只要量量足夠大就就可以。但但濃度過高高的話就會會形成嚴重重的乳化層層，且不易易于除去，，往往影響響測定結果果。12/20/2022第四節(jié)含含量測定定影響因素有機溶劑的的選擇：提取效率高高，氯仿最最理想一般應選擇擇對有機堿堿藥物與酸酸性染料形形成離子對對萃取效率率高、能與與離子對形形成氫鍵、、不與或極極少與水混混溶的有機機溶劑作為為萃取溶劑劑。12/20/2022第四節(jié)含含量測定定影響因素水分的影響響：影響結果，，脫水劑或或濾紙除去去水分12/20/2022第四節(jié)含含量測定定影響因素酸性染料里里面的有色色雜質影響結果，，先用萃取取溶劑萃取取除去12/20/2022習題1．藥品臨臨床試驗管管理規(guī)范的的英文縮寫寫是（））A.GAPB.GCPC.GLPD.GMPE.GSP12/20/2022習題2．關于于中國藥藥典最恰恰當?shù)恼f說法是（（））A.關于于藥物分分析的書書B.收載載我國生生產的所所有藥物物的書C.關于于藥物的的詞典D.國家家監(jiān)督管管理藥品品質量的的法定技技術標準準E關于中中草藥和和中成藥藥的技術術規(guī)范12/20/2022習題3.藥藥品質量量的全面面控制是是()A.藥藥品研究究、生產產、供應應、臨床床使用和和有關技技術的管管理規(guī)范范、條例例的制度度與實施施B.藥藥品生產產和供應應的質量量控制C.真真正做到到把準確確、可靠靠的藥品品檢驗數(shù)數(shù)據(jù)作為為產品質質量評價價、科研研成果鑒鑒定的基基礎和依依據(jù)D.幫幫助藥品品檢驗機機構提高高工作質質量和信信譽E.樹樹立全國國自上而而下的藥藥品檢驗驗機構的的技術權權威性和和合法地地位12/20/2022習題4．制造造與供應應不符合合藥品質質量標準準規(guī)定的的藥品是是()錯誤的行行為B.違違背道德德的行為為C.違違背道德德和錯誤誤的行為為D.違違法的行行為E.允允許的12/20/2022習題5．藥典典規(guī)定的的標準是是對該藥藥品質量量的()最低要求求B.最最高要求求C.一一般要求求D.行行政要求求E.內內部要求求12/20/2022習題6．日日本藥藥局方方的英英文縮縮寫是是（））A.BPB.JPC.USPD.CHPE.以以上都都不是是12/20/2022習題7．GLP的中中文全全稱是是（））A.藥藥品非非臨床床研究究質量量管理理規(guī)范范B.藥藥品生生產質質量管管理規(guī)規(guī)范C.藥藥品經經營質質量管管理規(guī)規(guī)范D.藥藥品臨臨床試試驗管管理規(guī)規(guī)范E.分分析質質量管管理規(guī)規(guī)范12/20/2022習題8．中國國藥典中中既對藥藥品具有有鑒別意意義，又又能反映映藥品的的純雜程程度的項項目是（（））A.外觀觀形狀B.物理理常數(shù)C.鑒別別D.檢查查E.含量量測定12/20/2022習題9．中國國藥典（（2010年版版）規(guī)定定的“溶溶解”系系指1g或1ml溶質質能溶解解在（））A.1ml溶液液中B.1~10ml溶液液中C10~30ml溶溶液中D.30~100ml溶液中中E.100~1000ml溶溶液中12/20/2022習題10．中國藥藥典（2010年版）規(guī)規(guī)定，乙醇未未指明濃度時時，是指濃度度為（））100%(mL/mL)B.99.5%(mL/mL)C.95%(mL/mL)D.75%(mL/mL)E.50%(mL/mL)12/20/2022習題11．中國藥藥典（2010年版）規(guī)規(guī)定，“精密密稱定”時，，系指稱取重重量應準確至至所取質量的的（））A.百分之十十B.百分之一一C.千分之一一D.萬分之一一E.千分之三三12/20/2022習題12．按中國國藥典（2010年版））規(guī)定，精密密量取25mL溶液時時，宜選用（（）A.25ml量筒B.25ml移液管C.25ml滴定管D.25ml量瓶瓶E.50ml量筒13．中國藥藥典（2010年版）規(guī)規(guī)定用“約””字時，是指指取用量不得得超過規(guī)定量量的（））A.±0.1%B.±0.3%C±1.0%D.±5.0%E.±10%12/20/2022習題14．中國藥藥典（2010年版）規(guī)規(guī)定的“陰涼涼處”是指（（）A.陰暗處，，溫度不超過過20℃B.陰暗處，，溫度不超過過10℃C.陰暗處，，溫度不超過過20℃D.溫度不超超過20℃E.室溫，避避光處12/20/2022習題15．中中國藥典典規(guī)定““精密稱稱定”，，是指稱稱量時（（））A.使用用分析天天平稱準準至0.1mgB.使用用萬分之之一天平平稱準至至0.1mgC.使用用標準天天平稱準準至0.1mgD.使用用微量分分析天平平稱準至至0.01mgE.不論論是用何何種天平平，但須須乘準至至所取質質量的千千分之一一12/20