2022食管癌、胃癌藥物治療進(jìn)展(全文)

2022食管癌、胃癌藥物治療進(jìn)展（全文）食管癌1、現(xiàn)狀：食管癌及胃癌治療總體發(fā)展滯后、成功難，近5年來(lái)食管癌免疫治療迅速發(fā)展，二線方案完成后，一線方案迅速出現(xiàn)，進(jìn)展較多，主要研究有CheckMate648和ORIENT15。2、起步：食管癌的免疫治療由二線方案開(kāi)始，Keynote181、Escort、Attraction-3Rationale302試驗(yàn)取得了不錯(cuò)的效果。二線治療剛批準(zhǔn)，一線方案隨即到來(lái)，帶來(lái)新的標(biāo)準(zhǔn)。PD1聯(lián)合化療方案，進(jìn)步快，和國(guó)際接軌。食管癌一線治療方案的推進(jìn)，包含三項(xiàng)研究（ESCORT-1、ORINENT-15和JUPITER-06）均由中國(guó)發(fā)起，其中ORIENT15完全由國(guó)內(nèi)研究，數(shù)據(jù)可靠，受到國(guó)際認(rèn)可。3、發(fā)展ORIENT-15：一項(xiàng)面向全球的多中心III期雙盲RCT研究a、信迪利單抗聯(lián)合TP/FP一線治療晚期食管鱗癌顯著延長(zhǎng)OS和PFS；b、ORIENT-15入選2021年ESMO11項(xiàng)具有改變臨床實(shí)踐潛力的突破性研究；c、研究原文被BMJ接受發(fā)表。CheckMate-648：免疫+化療vs雙免疫：發(fā)布較晚，但是存在十足的進(jìn)步。食管癌免疫治療新探索：免疫治療+抗血管治療：在食管癌一、二線治療看到了很好的前景。CheckMate-577研究CheckMate-577研究將免疫治療推進(jìn)到食管癌術(shù)后輔助，針對(duì)新輔助放化療后手術(shù)未達(dá)病理完全緩解的食管癌及胃食管連接部癌患者，納武利尤單抗降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率（29%vs39%）和局部轉(zhuǎn)移率（12%vs17%），顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期（28.3月vs17.6月）。免疫治療推進(jìn)到食管癌術(shù)前新輔助當(dāng)前研究熱點(diǎn)：新輔助化療聯(lián)合免疫治療是當(dāng)前研究熱點(diǎn)，各研究pCR率不一，約20%~50%。食管癌免疫治療耐藥后治療成為當(dāng)前最大問(wèn)題：目前尚無(wú)有前景的靶向藥物，腫瘤患者異質(zhì)性強(qiáng)、分子特征地區(qū)差異明顯，可供選擇的治療方案較少。精準(zhǔn)靶向治療既往臨床研究模型中發(fā)現(xiàn)，EGFRi對(duì)EGFR3+/擴(kuò)增食管鱗癌的療效佳，轉(zhuǎn)化研究證實(shí)有效；回歸臨床試驗(yàn)，EGFRi（阿法替尼）治療EGFR3+或擴(kuò)增的食管鱗癌患者，ORR可達(dá)77.5%，PFS達(dá)7m。相關(guān)的多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照II期臨床研究還在進(jìn)行中。耐藥后的探索CDK4/6信號(hào)通路研究證實(shí)食管鱗癌患者約10%~20%存在CDK4/6擴(kuò)增；CDK4/6抑制劑能影響免疫微環(huán)境：a、增加抗原遞呈；b、提高PD-L1表達(dá)；c、誘導(dǎo)免疫原性死亡；d、促進(jìn)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的浸潤(rùn)、激活；e、減少M(fèi)DSC；f、促進(jìn)M2巨噬向M；1的極化。標(biāo)志物探索外周血發(fā)現(xiàn)胚系HLA-B等位基因進(jìn)化差異是消化道腫瘤免疫治療最強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)后因素；液體活檢手段揭示免疫微環(huán)境特征，預(yù)測(cè)消化道腫瘤免疫治療療效，建立低創(chuàng)傷式預(yù)測(cè)手段。4、食管癌治療小結(jié)免疫治療PD1單抗聯(lián)合化療從一線標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)入圍術(shù)期探索！精準(zhǔn)選擇獲益人群有必要，但尚在探索中，沒(méi)有用于臨床。靶向治療舉步維艱，EGFR、cellcycle通路有前景。免疫治療耐藥后治療是巨大問(wèn)題。胃癌1、相關(guān)研究CM649作為一項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)者研究，Checkmate-649研究改變了胃癌標(biāo)準(zhǔn)一線治療；納武利尤單抗為一線胃癌治療帶來(lái)了長(zhǎng)期生存獲益，免疫治療帶來(lái)更深的腫瘤緩解程度，更持續(xù)的腫瘤緩解時(shí)間。CM649后續(xù)研究，一線免疫對(duì)PFS2的積極影響，與化療相比，在后續(xù)治療中PFS2更傾向于納武利尤單抗+化療，死亡或疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低25%。Orient16研究：信迪利單抗獲批胃癌一線適應(yīng)癥。晚期胃癌一線雙免聯(lián)合化療探索：雙免聯(lián)合化療效果略優(yōu)于化療序貫雙免方案，但是不良反應(yīng)相應(yīng)增加。MSI-H胃癌——圍手術(shù)期雙免II期研究中位隨訪12月（95%Cl：7.8m-14.2m）后，僅2例患者發(fā)生DFS事件：1例術(shù)后3天內(nèi)突然死亡，1例患者6周期治療后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性疾病進(jìn)展。免疫微環(huán)境預(yù)測(cè)免疫治療療效a、胃癌原發(fā)灶進(jìn)行免疫微環(huán)境檢測(cè)分析；b、篩選與免疫治療療效相關(guān)免疫細(xì)胞亞型（包含免疫亞型密度及空間特征）；c、提取免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞空間特征；d、療效預(yù)測(cè)模型建立：四種機(jī)器學(xué)習(xí)方法驗(yàn)證；e、取得較高AUC>0.8。外泌體指導(dǎo)胃癌免疫治療：已落地與臨床實(shí)踐。預(yù)測(cè)胃癌免疫治療EBV陽(yáng)性患者療效：CTLA4+，TIM-3+細(xì)胞密度更低；雙免優(yōu)于單免；TMB-H組療效更佳；SMARCA4突變更常見(jiàn)。HER2陽(yáng)性胃癌KN811研究獲得突破性進(jìn)展，一線HER-2陽(yáng)性胃癌PD-1+赫賽汀+化療，ORR顯著提升，F(xiàn)DA獲批。聯(lián)合免疫向新輔助推進(jìn)。能否實(shí)現(xiàn)「去化療」？與對(duì)照組相比，中位PFS（6.2mvs.6.4m）相差無(wú)幾。精準(zhǔn)靶向治療主要是針對(duì)HER陰性晚期胃癌患者，傘式研究探索胃癌療效標(biāo)志物，生存期無(wú)明顯延長(zhǎng)。破局出路：靶向CLDN18.2的臨床應(yīng)用。