2022晚期肺鱗癌內(nèi)科治療進(jìn)展(全文)

2022晚期肺鱗癌內(nèi)科治療進(jìn)展（全文）目前手術(shù)、全身化療、胸部放療、靶向治療及免疫治療的綜合治療已成為肺鱗狀細(xì)胞癌的治療共識。相比于肺腺癌，肺鱗狀細(xì)胞癌的預(yù)后更差、治療更具挑戰(zhàn)。近幾十年，化學(xué)治療、靶向治療在肺鱗癌沒有明顯突破，免疫治療在肺鱗癌取得了突破性的進(jìn)展，成為肺鱗癌治療的一種重要手段。但肺鱗癌的生存仍有待進(jìn)一步提高，嘗試新的化療藥物、尋找新的靶點、免疫和其他治療方式的聯(lián)合等都是研究的熱點問題，以上問題的探索也將進(jìn)一步改善肺鱗癌患者的生存。本文對肺鱗癌在化療、靶向及免疫方面的研究進(jìn)展展開簡要分析。肺癌主要分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC約占80-90％[1]。肺鱗癌是NSCLC第二常見的組織類型，占NSCLC的20%-30%。肺鱗癌起源于基底細(xì)胞，多為中心型，沿近端支氣管生長，侵犯大血管；多見于高齡、男性吸煙患者。在很長的一段時間內(nèi)，肺鱗癌的臨床治療以含鉑雙藥化療為主，預(yù)后比肺腺癌差，總體生存有待提高。近年來，隨著化療藥物的優(yōu)化改進(jìn)，靶向藥物的探索，以及免疫治療的突破，使鱗癌患者的生存得到一定提高。本文對晚期肺鱗癌在化療、靶向、免疫等方面的治療進(jìn)展進(jìn)行闡述?；瘜W(xué)治療1970年至2015年，晚期肺鱗癌先后經(jīng)歷了最佳支持治療、單藥鉑類、含鉑雙藥。中位生存期由最初的2-5個月提高到8-10個月。期間探討了（1）順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑的優(yōu)劣，（2）與鉑聯(lián)合藥物的選擇，（3）含鉑雙藥基礎(chǔ)上聯(lián)合其他藥物，（4）其他如替吉奧等細(xì)胞毒藥物在肺鱗癌中的應(yīng)用，（5）一線治療后的維持等問題。一項Ⅲ期隨機(jī)對照臨床研究[2]比較了奈達(dá)鉑和順鉑在晚期肺鱗癌一線治療中的療效，280例晚期肺鱗癌患者隨機(jī)分為奈達(dá)鉑+多西他賽組（141例）、順鉑+多西他賽組（139例），主要研究終點無進(jìn)展生存期（PFS）分別是4.63個月、4.23個月（P=0.056）；奈達(dá)鉑+多西他賽組有更多的血液學(xué)毒性，順鉑+多西他賽組觀察到更多的非血液學(xué)毒性。奈達(dá)鉑可以是肺鱗癌患者的一種治療選擇。ECOG1594研究和JMDB研究奠定了吉西他濱聯(lián)合順鉑在晚期肺鱗癌一線治療地位。Socinski等[3]的大型III期臨床試驗結(jié)果肯定了白蛋白紫杉醇聯(lián)合卡鉑的地位。CTONG1002研究[4]進(jìn)一步頭對頭比較白蛋白紫杉醇與吉西他濱在晚期鱗癌中的療效和安全性。該研究納入127例晚期肺鱗癌患者，隨機(jī)分為吉西他濱聯(lián)合卡鉑（GC）組和白蛋白紫杉醇聯(lián)合卡鉑（nab-PC）組，PFS分別是6.7個月、5.8個月（P=0.143）;OS分別11.6個月、14.4個月（P=0.846）；nab-PC組的生活質(zhì)量改善比GC組更優(yōu)（P<0.05）。替吉奧是一種新型氟尿嘧啶類口服化療藥，廣泛應(yīng)用于消化道腫瘤，在肺鱗癌中也進(jìn)行了大量嘗試。一項單臂前瞻性試驗[5]探討了阿帕替尼（250mg-500mg/天）聯(lián)合替吉奧（60mg/m2，連服2周，停藥1周）方案在晚期肺鱗癌二線及以上的療效和安全性。主要研究終點為PFS及腫瘤反應(yīng)。共納入34例患者，27例患者可進(jìn)行療效評估?？陀^緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）分別為48.1%、88.8%；中位PFS為4.2個月；中位總生存期（OS）尚未達(dá)到。嚴(yán)重不良反應(yīng)（AE）發(fā)生率為23.5%，總體安全性可接受。Chen等[6]的另一項單臂前瞻性研究中，探討阿帕替尼（250mg/天）聯(lián)合替吉奧（60mg/m2，連服2周，停藥1周）方案在晚期實體瘤二線及以上的療效和安全性。33例患者中有6例晚期肺鱗癌患者，其中1例部分緩解（PR）、4例疾病穩(wěn)定（SD）、1例疾病進(jìn)展（PD），DCR和ORR分別為83%、17%。該試驗中，有2例患者死于嚴(yán)重的肺出血，且2例都是肺鱗癌患者。國內(nèi)的兩項回顧性兩項研究[7-8]肯定了晚期肺鱗癌患者一線使用阿帕替尼聯(lián)合替吉奧膠囊的療效和安全性。目前晚期肺鱗癌化療推薦的有順鉑/卡鉑聯(lián)合吉西他濱/多西他賽/紫杉醇/脂質(zhì)體紫杉醇，或奈達(dá)鉑聯(lián)合多西他賽[9]。總體一線含鉑雙藥的ORR為25-35%，PFS為4-6個月，OS為8-10個月，1年生存率30-40%，2年生存率10-15%。關(guān)于替吉奧具體療效尚未有明確的結(jié)論，CSCO指南中暫無替吉奧推薦。靶向治療靶向治療在肺腺癌中廣泛應(yīng)用。由于肺鱗癌常見靶向藥物治療的驅(qū)動基因突變率低，僅6.3%（EGFR4.3%、ALK2%），且存在共突變，單一靶點TKI療效受阻，含鉑雙藥聯(lián)合EGFR抗體僅提高1.6個月的生存期，需要尋找新的靶點。FGFR家族（FGFR1-4）基因改變在肺鱗癌中約12%，是肺鱗癌突變頻率最高的酪氨酸激酶家族基因。FGFs與FGFR結(jié)合激活下游RAS/MAPK和PI3K/AKT/mTOR信號通路，從而控制細(xì)胞增殖分化、血管生成及損傷修復(fù)等。FGFR基因改變方式有擴(kuò)增、突變和融合。肺鱗癌中FGFR1擴(kuò)增占20%左右，F(xiàn)GFR2和FGFR3突變占3%，F(xiàn)GFR1/3基因融合發(fā)生的概率約為2%-3.5%[10]。已有臨床研究證明FGFR1基因擴(kuò)增是肺鱗癌患者預(yù)后不佳的獨立因素[11]。SWOGS1400D研究[12]是一項II期前瞻性臨床研究，探討FGFR抑制劑AZD4547在有FGFR改變的晚期肺鱗癌二線及以上治療的療效和安全性。27例晚期肺鱗癌患者口服AZD4547（80mg，次/天），主要研究終點是ORR，次要研究終點是OS、PFS、DOR。最終研究結(jié)果顯示ORR為7%；中位PFS為2.7月；中位OS為7.5月；3級以上不良事件發(fā)生率為22%。該研究認(rèn)為AZD4547在晚期肺鱗癌中有一定的療效，并且安全性可靠。另外一種FGFR抑制劑BGJ398治療晚期肺鱗癌的一項Ⅰ期臨床研究中，疾病控制率達(dá)到了47.6%[13]。另外Won等[14]發(fā)現(xiàn)肺鱗癌中FOXP3的表達(dá)能促進(jìn)Hippo信號通路中Lats2的表達(dá)激活，使下游的YAP激活減少，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長與轉(zhuǎn)移。反之肺鱗癌細(xì)胞中FOXP3表達(dá)減少或缺失有助于腫瘤細(xì)胞的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。FOXP3也存在于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）中，Treg細(xì)胞屬于免疫抑制細(xì)胞，能聚集在腫瘤細(xì)胞周圍形成免疫抑制微環(huán)境，導(dǎo)致腫瘤逃逸和免疫治療的失敗。且Foxp3是決定Treg細(xì)胞分化和功能的關(guān)鍵性轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白。即存在于肺鱗癌細(xì)胞中的FOXP3能抑制腫瘤細(xì)胞的生長與轉(zhuǎn)移，存在的Treg細(xì)胞中的FOXP3能幫助腫瘤逃逸而得到生長與轉(zhuǎn)移。所以，我們是否能找到一種方法單純抑制Treg中的FOXP3功能，而不影響腫瘤細(xì)胞中FOXP3的功能，來發(fā)揮抗腫瘤作用，目前還沒有這方面的研究。肺鱗癌患者目前尚無安全有效的分子靶向藥物?；贚ux-Lung8[15]研究、ALTER0302[16]研究，CSCO指南[9]推薦阿法替尼、安羅替尼分別用于晚期肺鱗癌患者的二線、三線治療。目前FGFR抑制劑治療肺鱗癌的臨床研究正在進(jìn)行中，針對FGFR靶點的基因治療可為肺鱗癌的治療提供一種新的策略。其他一些在肺鱗癌中可能有潛在治療價值的基因改變也需要去探索，如DDR2、NFE2L2、KEAP1、CDKN2A、MLL2、NOTCH1、RB1HLA-A基因突變，SOX2擴(kuò)增、TP63的擴(kuò)增和過表達(dá)等。免疫治療以上探討了肺鱗癌在化療、靶向治療上的進(jìn)展，總體進(jìn)展不夠顯著。相比于肺腺癌，肺鱗癌的體細(xì)胞突變頻率更高、免疫原性更強(qiáng)，更適合接受免疫治療。近年來免疫治療在肺鱗癌也取得了突破性的進(jìn)展，成為肺鱗癌治療的一種重要手段。多項晚期肺鱗癌免疫治療研究改變了臨床實踐，基于CheckMate057、KEYNOTE-010、OAK等研究，2020年CSCO指南推薦納武利尤單抗、帕博利珠單抗（限PD-L1TPS≥1%）、阿替利珠單抗用于晚期肺鱗癌的二線治療?；贙EYNOTE-024、KEYNOTE-042、KEYNOTE-407等研究，CSCO指南推薦帕博利珠單抗單藥（限PD-L1TPS≥50%）、帕博利珠單抗聯(lián)合紫杉醇和鉑類用于晚期肺鱗癌的一線治療。以上研究奠定了PD-1抑制劑在晚期肺鱗癌一線、二線治療的地位，但這些研究納入的中國患者數(shù)量少，中國的晚期肺鱗癌患者亟需中國研究探索免疫治療的獲益。另一方面，國內(nèi)可用的免疫治療藥物種類及可及性仍十分有限，遠(yuǎn)不能滿足廣大的臨床需求?；谝陨媳尘?，研究者開展了大量國產(chǎn)PD-1抑制劑在晚期肺鱗癌中應(yīng)用的研究。其中RATIONALE307、Camel-sq、ORIENT-12的研究結(jié)果特別亮眼，改寫了2021年CSCO指南。RATIONALE307研究[17]是中國首個、全球第二個成功的肺鱗癌一線免疫治療的多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對照III期臨床研究。360例晚期肺鱗狀患者，按1:1:1比例隨機(jī)分為3組，A組：替雷利珠單抗+紫杉醇+卡鉑；組：替雷利珠單抗+白蛋白紫杉醇+卡鉑；C組：紫杉醇+卡鉑。研究主要終點是PFS，最終研究結(jié)果顯示，A、B、C三組PFS分別為7.6個月、7.6個月、5.5個月，有統(tǒng)計學(xué)差異。在ⅢB期亞組中，A、B、C三組PFS分別為9.8個月、11.0個月、5.6個月，有統(tǒng)計學(xué)差異；Ⅳ期亞組中，A、B、C三組PFS分別為7.6個月、7.4個月、5.2個月，有統(tǒng)計學(xué)差異?！菁壷委熛嚓P(guān)不良事件（TRAE）在三組中發(fā)生率相似，分別為85.8%、83.9%和80.3%。Camel-sq研究[18]是一項雙盲、多中心、III期臨床試驗，將389例未經(jīng)治療的IIIB-IV期肺鱗癌患者按1：1隨機(jī)分為2組，A組：卡瑞利珠單抗+紫杉醇+卡鉑（193例）；B組：安慰劑+紫杉醇+卡鉑（196例）。兩組的主要研究終點PFS分別為：8.5個月、4.9個月（P<0.0001）。≥3級TRAE在兩組中發(fā)生率相似，分別為73.6%、71.9%。RATIONALE307、Camel-sq以及KEYNOTE-407研究探討的都是PD-1抑制劑聯(lián)合紫杉醇+卡鉑在肺鱗癌一線治療中的療效和安全性。晚期肺鱗癌常用的化療方案除紫杉類聯(lián)合鉑類外，另外一個經(jīng)典方案是吉西他濱聯(lián)合鉑類。ORIENT-12[19]是全球首個探討PD-1單抗聯(lián)合吉西他濱和鉑類在晚期肺鱗癌一線治療的隨機(jī)、雙盲、III期對照臨床研究。研究結(jié)果顯示信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱和鉑相較于吉西他濱和鉑，顯著延長了PFS（6.7個月vs4.9個月，P<0.00001），達(dá)到了預(yù)設(shè)的主要研究終點。小結(jié)與展望手術(shù)、全身化療、胸部放療、靶向治療及免疫治療的綜合治療已成為肺鱗狀細(xì)胞癌的治療共識。嘗試新的化療藥物、尋找新的靶點、免疫和其他治療方式的聯(lián)合是研究的熱點問題。目前標(biāo)準(zhǔn)的化療方案仍是紫杉類/吉西他濱聯(lián)合鉑類。由于晚期肺鱗癌常侵犯大血管，限制了貝伐珠