老年彌漫大B淋巴瘤的治療(課堂)課件

老年彌漫大B淋巴瘤治療11???內(nèi)

容老年淋巴瘤特點R-CHOP標準方案的確立R-減量CHOP的探索2?內(nèi)容2???

老年彌漫大B淋巴瘤治療老年淋巴瘤特點R-CHOP標準方案的確立R-減量CHOP的探索3?3

老年淋巴瘤特點

人口老齡化淋巴瘤發(fā)病率增高多數(shù)淋巴瘤隨年齡增大而發(fā)病率升高老年淋巴瘤患者越來越多4淋巴瘤發(fā)病率增高多數(shù)淋巴瘤隨年齡增老年淋巴瘤患4Blood.

2006;107:265-2765Blood.2006;107:265-2765

年齡越大，nGCB比例越高Haematologica.

2011;96(12):1888-90.6Haematologica.2011;96(12):188老年DLBCL亞型的特點兩少:間變型大細胞淋巴瘤較少原發(fā)縱隔B細胞淋巴瘤較少兩多:免疫母細胞型(預后差)EBV+的DLBCL較多(預后差)7老年DLBCL亞型的特點兩少:間變型大細胞淋巴瘤較少兩多:免???

老年彌漫大B淋巴瘤治療老年淋巴瘤特點R-CHOP標準方案的確立R-減量CHOP的探索8?8????初治DLBCL年齡>

60歲II、III、IV期PS評分0-2分

美羅華時代最具份量的臨床研究

——GELA

LNH

98-5

10年隨訪報告：研究設計

患者入組時間：1998年7月至2000年3月

首次發(fā)表時間：2002年1月

新英格蘭雜志

五年隨訪發(fā)表：2005年6月

JCO

分層：中心和aaIPI

R

N=399

N=197

主要終點參數(shù)：EFS；

次要終點：OS、PFS、DFS、RR和安全性

R-CHOP:

環(huán)磷酰胺

750

mg/m2

多柔比星

50

mg/m2

長春新堿

1.4

mg/m2

潑尼松

40

mg/m2/天x

5天

美羅華375

mg/m2

每個周期的第1天

、21天為1個周期1.

CoiffierB,

et

al.

N

Engl

J

Med,

Vol.346,No.4;

2.

Coiffier

B,

et

al.

Blood

2010;

116:2040–2045.

8

x

R-CHOP

N=202治療前后均無放療

8

x

CHOP9?初治DLBCL 分層： N=197 8xR-CH總生存率024680.0時間

(年)Coiffier

B,

et

al.

Blood

2010;

116:2040–2045.

R-CHOP:

中位8.4年P<0.0001

—

延長中位總生存時間長達4.9年

CHOP:

中位3.5年

GELA

LNH

98-5

10年隨訪報告：研究結果

一線使用美羅華總生存期延長4.9年

1.0

0.810總生存率02468100.6時間(年)CoiffierB無進展生存率02468CHOP:

中位1.2年R-CHOP:中位4.8年0.0p

<

0.0001時間

(年)Coiffier

B,

et

al.

Blood

2010;

116:2040–2045.---延長中位無疾病進展時間長達3.6年

GELA

LNH

98-5

10年隨訪報告：研究結果

一線使用美羅華無進展生存期延長3.6年

1.0

0.811無進展生存率02468CHOP:中位無疾病生存率024680.20.0p

<

0.0001時間

(年)Coiffier

B,

et

al.

Blood

2010;

116:2040–2045.R-CHOP:中位值尚未達到（NR）

---延長中位無疾病生存超過6.6年CHOP:

中位3.4年

GELA

LNH

98-5

10年隨訪報告：研究結果對使用美羅華達到完全緩解者，無病生存期延長超過6.6年

1.012無疾病生存率02468100.80.6p<0.0001時患者

(%)0100

80

60

40

20R-CHOPCHOP

GELA

LNH

98-5

2年、5年及10年隨訪均提到：

一線使用美羅華能顯著改善完全緩解率Coiffier

B,

NEJM

2002;346:235-242.CR+CRu

=

76

%

(n

=

202)

7

9

7

76CR+CRu

=

63

%

(n

=

197)

10

22

6

63

P=0.005非進展導致的死亡+不可預估疾病進展疾病穩(wěn)定部分緩解完全緩解+未確定的完全緩解13患者(%)0100R-CHOPCHOPCoiffierBCoiffier

B,

et

al.

Blood

2010;

116:2040–2045.

GELA

LNH

98-5

10年隨訪報告：疾病進展分析

大部分疾病進展發(fā)生于隨訪前3年所有PD患者中：

87%發(fā)生于隨訪前3年；6%發(fā)生于4-5年，7%發(fā)生于5年后。

提示疾病進展（或復發(fā)）多集中發(fā)生于隨訪前三年。

出現(xiàn)疾病進展的隨訪時間分布比例

7%

87%隨訪前3年隨訪4-5年隨訪5年后14CoiffierB,etal.Blood2010;

GELA

LNH

98-5

10年隨訪報告：疾病進展分析一線使用美羅華減少疾病進展，且使進展后的生存得到獲益

?

使用美羅華組發(fā)生疾病進展比率較低；且該組三年后才發(fā)

生疾病進展的患者，其生存相對CHOP組有額外獲益。Coiffier

B,

et

al.

Blood

2010;

116:2040–2045.隨訪4-5年期間PD患者亞組15CoiffierB,etal.Blood2010;1.2.3.Coiffier

B,

et

al.

N

Engl

J

Med,

Vol.346,No.4

;2.

Coiffier

B,

et

al.

JCO,volume23,No

18

;3.CoiffierB,

et

al.

Blood

2010;

116:2040–2045.

GELA

LNH

98-5安全性總結：

美羅華安全性高，不增加化療藥物毒性

?常見不良反應為：呼吸系統(tǒng)疾病，畏寒，發(fā)熱，高血壓；

無患者因此而死亡；

?所有的不良反應的癥狀，在感染得到控制后消失；

2年隨訪：

5年隨訪：10年隨訪：?3/4級不良反應兩組無差別，其中3/4級的感染最常見?R并未增加CHOP方案的毒性。?患者中位年齡為80歲，其中最大的患者91歲；?R-CHOP組相對CHOP組，并不增加總死亡率或第二種腫瘤

發(fā)生率。161.CoiffierB,etal.NEnglJGELA

LNH

98-5提示：一線使用美羅華，帶來更長生存、更多治愈延長中位總生存時間長達4.9年延長中位無疾病進展時間長達3.6年延長中位無疾病生存超過6.6年一線使用美羅華能減少疾病進展一線使用美羅華使疾病進展的患者得到一定生存獲益美羅華安全性高，不增加化療藥物毒性Coiffier

B,

et

al.

Blood

2010;

116:2040–2045.“10年隨訪時，超過40%的患者仍存活且處于疾病初次完全緩解狀態(tài)(治愈)，這說明針對DLBCL老年患者的治療目標與年輕患者一樣，都是治愈。”17GELALNH98-5提示：一線使用美羅華，帶來更長生存

6周期對比8周期CHOP雙周方案加或不加

8周期美羅華治療隨機對照研究：RICOVER-60

一項來自德國的臨床研究

患者入組時間：2000年7月至2005年6月

三年隨訪發(fā)表時間：2008年

Lancet

Oncol

亞組分析發(fā)表時間：2013年ASCO分層因素：中心，LDH，晚期(III-IV期)，PS評分0-1vs

2-3，結外病變,

超過70歲,

大包塊1：1：1：1

N=1222

8xR/6xCHOP-14+

36

Gy

(bulk,

E)

N=306

6xCHOP-14+

36

Gy

(bulk,

E)

N=307

8xR/8xCHOP-14+

36

Gy

(bulk,

E)

N=304R:多柔比星

50

mg/m2D1長春新堿

2

mg/m2D1潑尼松

100

mg/天x

5天

美羅華375

mg/m2

D114天為1個周期初治侵襲性B細胞NHL

61–80歲

PS=0-2

CHOP:

環(huán)磷酰胺750

mg/m2D1Pfreundschuh

M,

et

al.

Lancet

Oncol

2008;

9:105–116.

8xCHOP-14

+

36

Gy

(bulk,

E)

N=305

主要終點：3年EFS；

次要終點：3年OS、PFS、RR和常見不良反應等18 一項來自德國的臨床研究1：1：1：1 8xR/6xCHOP患者比率,%6xCHOP-14(n=307)8xCHOP-14(n=305)8xR/6xCHOP-14(n=306)8xR/8xCHOP-14(n=304)完全緩解68727876部分緩解7443疾病穩(wěn)定0.70.701疾病進展81076治療相關性死亡8868未明8554額外治療所致的完全緩解0.7122

RICOVER-60研究結果:8xR/6xCHOP-14組完全緩解高，疾病進展及治療相關死亡低Pfreundschuh

M,

et

al.

Lancet

Oncol

2008;

9:105–116.19患者比率,%6xCHOP-148xCHOP-148xR/8x無事件生存率8

x

R/6

x

CHOP-14:66.5%

(p

<

0.0001)8

x

R/8

x

CHOP-14:63.1%

(p

<

0.0001)8

x

CHOP-14:53.0%

(p

=

0.037)

6

x

CHOP-14:

47.2%3年無事件生存率0.20時間

(月)P值

vs

6

x

CHOP-14Pfreundschuh

M,

et

al.

Lancet

Oncol

2008;

9:105–116.01020304050607080

RICOVER-60研究結果:3年無事件生存率

相對6xCHOP-14,其它三組均有獲益

1.020無事件生存率8xR/6xCHOP-14:3年無事件生總生存率8

x

R/6

x

CHOP-14:

78.1%

(p

<

0.018)

8

x

R/8

x

CHOP-14:

72.5%

(p

<

0.260)8

x

CHOP-14:66.0%

(p

=

0.836)6

x

CHOP-14:67.7%3年總生存率時間

(月)0.20P值

vs

6

x

CHOP-14Pfreundschuh

M,

et

al.

Lancet

Oncol

2008;

9:105–116.01020304050607080

RICOVER-60研究結果:3年總生存率

相對6xCHOP-14,僅8xR/6xCHOP-14組有獲益

1.021總生存率8xR/6xCHOP-14: 78.1%(EFSPFSDeathRR95%ClpRR95%ClpRR95%Clp8xCHOP-140.760.60-0.950.0172*0.920.72-1.180.4906*0.980.74-1.300.8969*6xR-CHOP-140.510.40-0.65<0.0001*0.500.38-0.67<0.0001*0.630.46-0.850.0031*8xR-CHOP-140.540.43-0.69<0.0001*0.590.45-0.77<0.0001*0.780.58-1.050.1015*

RICOVER-60研究結果分析：

8周期美羅華聯(lián)合6周期CHOP-14為最佳選擇.相對6周期CHOP-14方案，只有兩個含美羅華的方案顯著提高了PFS，單純CHOP延長周期并無PFS獲益相對6周期CHOP-14方案，只有8周期美羅華聯(lián)合6周期CHOP-14方案顯著提高了OS相對6周期CHOP-14方案，8周期美羅華聯(lián)合6周期CHOP-14方案治療老年DLBCL患者能顯著提高EFS、PFS及OS8周期R-CHOP-14方案治療老年DLBCL患者相比8周期美羅華聯(lián)合6周期CHOP-14方案，并不能增加3年EFS、PFS及OSPfreundschuh

M,

et

al.

Lancet

Oncol

2008;

9:105–116.22EFSPFSDeathRR95%ClpRR95%ClpRR9?級毒性反應6xCHOP-14(n=307)8xCHOP-14(n=305)6xR-CHOP-14+8xR(n=306)8xR-CHOP-14(n=304)p白細胞減少*93/193(48)93/195(48)103/197(52)108/218(50)0.8017血小板減少18/187(10)34/198(17)23/192(12)33/212(16)0.1242貧血46/284(16)66/287(23)45/283(16)77/283(27)0.0013心律失常13/280(5)8/281(3)11/281(4)18/287(6)0.2437新功能異常5/277(2)5/281(2)7/279(3)8/284(3)0.7917神經(jīng)炎20/279(7)30/284(11)20/284(7)24/290(8)0.3946黏膜炎8/281(3)18/283(6)15/282(5)25/288(9)0.0278感染83/284(29)88/286(31)79/287(28)101/291(35)0.2784輸紅細胞116/286(41)148/291(51)134/288(47)150/291(52)0.0312輸血小板7/285(2)13/290(4)9/286(3)11/289(4)0.5840抗生素干預131/288(45)161/291(55)151/285(53)180/289(62)0.0008

RICOVER-60研究安全性：

6個周期CHOP化療加或不加美羅華，均更安全

?

兩個6周期CHOP-14相比8周期CHOP-14更安全，貧血、粘膜炎、輸

血及抗生素干預更少見

?

聯(lián)用8個周期美羅華和6周期CHOP-14化療的安全性未產(chǎn)生影響Pfreundschuh

M,

et

al.

Lancet

Oncol

2008;

9:105–116.23?級毒性反應6xCHOP-14(n=307)8xCHOP-13YEFS3YOSR-CHOPVD</=8ng/ml59%70%VD>8ng/ml79%82%p=0.008p=0.04CHOPVD</=8ng/mlVD>8ng/mlP=0.388P=0.025

RICOVER-60研究亞組分析：

Vit

D缺乏影響患者療效，尤其是使用美羅華時鑒于Vit

D缺乏的患者，在美羅華組EFS及OS均低于Vit

D正常患者；在化療組OS亦低于Vit

D正常患者，認為Vit

D缺乏可能影響R-CHOP治療效果，故可能需要對Vit

D缺乏患者進行補充Vit

D處理。Joerg

Thomas

B,

et

al.

2013

ASCO

abstr

8569243YEFS3YOSR-CHOPVD</=8ng/ml59%7

RICOVER-60研究總結：

8周期美羅華聯(lián)合6周期CHOP-14為最佳方案

無論幾周期CHOP-14方案，聯(lián)合8周期美羅華后均顯著

改善了無進展生存

8周期美羅華聯(lián)合6周期CHOP-14顯著改善了總生存

8周期美羅華聯(lián)合6周期CHOP-14療效更好，安全性更佳

Vit

D缺乏可能影響R-CHOP治療效果，提示需對這類患者

補充Vit

D

2011年第11屆國際淋巴瘤會議公布7年隨訪結果，與三年

結果類似。1.2.Pfreundschuh

M,

et

al.

Lancet

Oncol

2008;

9:105–116.Joerg

Thomas

B,

et

al.

2013

ASCO

abstr

856925無論幾周期CHOP-14方案，聯(lián)合8周期美羅華后均顯著1R-CHOP-14

vs

R-CHOP-21

???

CHOP-14

>

CHOP-21?

R-CHOP-21>CHOP-21?

R-CHOP-14

>

CHOP-1426R-CHOP-14vsR-CHOP-21???CHR0369Wks12

15

18

21

LNH

03-6BStudy

DesignR-CHOP-21:

Prophylactic

darbepoetin

alfa

Supportive

care0

2

4

6

8

10

12

14

16

Wks

R-CHOP-14Primary

endpoint:

EFSExpected

improvement:

10%

at

3

yrs

with

R-CHOP-14

(55%

to

65%)600

patients

required

(over

4

yrs)ClinicalT.

NCT00144755.66-80

yrs

of

age,aaIPI

=

1,2,3Delarue

R,

et

al.

ASH

2009.

Abstract

406.27R0369Wks12151821R-CHO2-yrEFS,%61480.112-yrPFS,%63490.122-yrDFS,%70570.402-yrOS,%70670.37MedianEFS,mosNotreached22--MedianPFS,mosNotreached23--OutcomeR-CHOP-21(n=99)R-CHOP-14(n=103)PValueEndoftreatmentresponseratesCR/CRu7567NSPR914NSORR8481NSLNH03-6B

GELA

:

結果282-yrEFS,%61480.112-yrPFS,%6349EFS/PFS/DFS/OS類似29EFS/PFS/DFS/OS類似29Patients

(%)?R-CHOP-14的患者其發(fā)生中性粒細胞減少性發(fā)熱、住院天數(shù)延長、毒性、

死亡的比率更多Delarue

R,

et

al.

ASH

2009.

Abstract

406.R-CHOP-14R-CHOP-21111522213650222669837383

R-CHOP-14的血液學毒性更大9080706050403020100

Grade

3/4Leukocytes

Grade

3/4Neutrophils

Grade

3/4Hemoglobin

RBCTransfusionGrade

3/4

Platelets

PlateletTransfusion30Patients(%)?R-CHOP-14的患者其發(fā)生中性R-CHOP-21仍然是老年的標準治療方案

但體質(zhì)差、有并發(fā)癥患者？

小

結R-CHOP作為老年晚期DLBCL治療的Ⅰ類證據(jù)31R-CHOP-21仍然是老年的標準治療方案 31???

老年彌漫大B淋巴瘤治療老年淋巴瘤特點R-CHOP標準方案的確立R-減量CHOP的探索32? 322004.1－2009.1285名DLBCL患者；60歲以上韓國釜山國立大學醫(yī)院RD

R－CHOP21

：

R：375

mg/m2

ADR：30mg/m2

CTX:

600

mg/m2

VCR:

1

mg;

Pred：40

mg，d1－5?

6療程,如果3療程未達到CR，則共用8療程；?

G-CSF：4

級粒缺或粒缺伴發(fā)熱時給予；?

下一次化療前,

WBC

>

1.5X109/L、PLT

>75X109/L,

否則延遲化療可達2周；?

實際劑量完成率高達97%，78%完成

6-8個周期；

減低劑量的R-CHOP332004.1－2009.12RDR－CHOP21：?6IPI

risk

group0

or

1)234

or

5AAIPI0123Ann

Arbor

stageIIIIII25

30

1911

25

30

20

10

21

39

1429.435.322.412.929.435.323.511.824.745.916.5IV1112.9BM受累Bulky

disease444.74.7LDH

>624

U/lALB<·3.0

g/l

β2-MG>3.18

mg/l38153044.717.635.3CRP>1.31mg/dl3338.8

Factor

n

%Total

85SexMen

45

52.9Women

40

47.1Age

(years)60–69

44

51.8>69

41

48.2Performance

status0

37

43.51

26

30.62

7

8.23

15

17.6Symptom

stageA

72

84.7B13

15.3Number

of

extranodal

sites01>13545

534IPIriskgroup2529.4IV1112.9BM3周期后6周期后N(%)N(%)OS76(89.5)76(89.5)CR23(27.1)57(67.1)PR53(62.4)19(22.4)SD1(1.2)1(1.2)PD2(2.4)2(2.4)Notavailable6(7.1)6(7.1)療效353周期后6周期后N(%)N(%)OS76(89.5)76(8

EFS和OS獲益

3-year

EFS

71.9%,

OS

83.3%,?

LNH

03-6B

GELA:

2-yr

OS

8×R-CHOP-21

70%,

8×R-CHOP-14

67%?

RICOVER-60:

3-yr

OS

8×R+6×CHOP-14

78.1%?

GELA-LNH

98-5:

3-yr

OS

8×R-CHOP

67%36 3-yearEFS71.9%,OS83.3%,3預后因素37預后因素37

預后因素分析3838小

結對于一般狀態(tài)較差的老年人，R加上減劑量的化療是一個可行的辦法39小結對于一般狀態(tài)較差的老年人，R加上減劑量的化療是一個可Thank

your

attention40Thankyourattention40

老年彌漫大B淋巴瘤治療411???內(nèi)

容老年淋巴瘤特點R-CHOP標準方案的確立R-減量CHOP的探索42?內(nèi)容2???

老年彌漫大B淋巴瘤治療老年淋巴瘤特點R-CHOP標準方案的確立R-減量CHOP的探索43?3

老年淋巴瘤特點

人口老齡化淋巴瘤發(fā)病率增高多數(shù)淋巴瘤隨年齡增大而發(fā)病率升高老年淋巴瘤患者越來越多44淋巴瘤發(fā)病率增高多數(shù)淋巴瘤隨年齡增老年淋巴瘤患4Blood.

2006;107:265-27645Blood.2006;107:265-2765

年齡越大，nGCB比例越高Haematologica.

2011;96(12):1888-90.46Haematologica.2011;96(12):188老年DLBCL亞型的特點兩少:間變型大細胞淋巴瘤較少原發(fā)縱隔B細胞淋巴瘤較少兩多:免疫母細胞型(預后差)EBV+的DLBCL較多(預后差)47老年DLBCL亞型的特點兩少:間變型大細胞淋巴瘤較少兩多:免???

老年彌漫大B淋巴瘤治療老年淋巴瘤特點R-CHOP標準方案的確立R-減量CHOP的探索48?8????初治DLBCL年齡>

60歲II、III、IV期PS評分0-2分

美羅華時代最具份量的臨床研究

——GELA

LNH

98-5

10年隨訪報告：研究設計

患者入組時間：1998年7月至2000年3月

首次發(fā)表時間：2002年1月

新英格蘭雜志

五年隨訪發(fā)表：2005年6月

JCO

分層：中心和aaIPI

R

N=399

N=197

主要終點參數(shù)：EFS；

次要終點：OS、PFS、DFS、RR和安全性

R-CHOP:

環(huán)磷酰胺

750

mg/m2

多柔比星

50

mg/m2

長春新堿

1.4

mg/m2

潑尼松

40

mg/m2/天x

5天

美羅華375

mg/m2

每個周期的第1天

、21天為1個周期1.

CoiffierB,

et

al.

N

Engl

J

Med,

Vol.346,No.4;

2.

Coiffier

B,

et

al.

Blood

2010;

116:2040–2045.

8

x

R-CHOP

N=202治療前后均無放療

8

x

CHOP49?初治DLBCL 分層： N=197 8xR-CH總生存率024680.0時間

(年)Coiffier

B,

et

al.

Blood

2010;

116:2040–2045.

R-CHOP:

中位8.4年P<0.0001

—

延長中位總生存時間長達4.9年

CHOP:

中位3.5年

GELA

LNH

98-5

10年隨訪報告：研究結果

一線使用美羅華總生存期延長4.9年

1.0

0.850總生存率02468100.6時間(年)CoiffierB無進展生存率02468CHOP:

中位1.2年R-CHOP:中位4.8年0.0p

<

0.0001時間

(年)Coiffier

B,

et

al.

Blood

2010;

116:2040–2045.---延長中位無疾病進展時間長達3.6年

GELA

LNH

98-5

10年隨訪報告：研究結果

一線使用美羅華無進展生存期延長3.6年

1.0

0.851無進展生存率02468CHOP:中位無疾病生存率024680.20.0p

<

0.0001時間

(年)Coiffier

B,

et

al.

Blood

2010;

116:2040–2045.R-CHOP:中位值尚未達到（NR）

---延長中位無疾病生存超過6.6年CHOP:

中位3.4年

GELA

LNH

98-5

10年隨訪報告：研究結果對使用美羅華達到完全緩解者，無病生存期延長超過6.6年

1.052無疾病生存率02468100.80.6p<0.0001時患者

(%)0100

80

60

40

20R-CHOPCHOP

GELA

LNH

98-5

2年、5年及10年隨訪均提到：

一線使用美羅華能顯著改善完全緩解率Coiffier

B,

NEJM

2002;346:235-242.CR+CRu

=

76

%

(n

=

202)

7

9

7

76CR+CRu

=

63

%

(n

=

197)

10

22

6

63

P=0.005非進展導致的死亡+不可預估疾病進展疾病穩(wěn)定部分緩解完全緩解+未確定的完全緩解53患者(%)0100R-CHOPCHOPCoiffierBCoiffier

B,

et

al.

Blood

2010;

116:2040–2045.

GELA

LNH

98-5

10年隨訪報告：疾病進展分析

大部分疾病進展發(fā)生于隨訪前3年所有PD患者中：

87%發(fā)生于隨訪前3年；6%發(fā)生于4-5年，7%發(fā)生于5年后。

提示疾病進展（或復發(fā)）多集中發(fā)生于隨訪前三年。

出現(xiàn)疾病進展的隨訪時間分布比例

7%

87%隨訪前3年隨訪4-5年隨訪5年后54CoiffierB,etal.Blood2010;

GELA

LNH

98-5

10年隨訪報告：疾病進展分析一線使用美羅華減少疾病進展，且使進展后的生存得到獲益

?

使用美羅華組發(fā)生疾病進展比率較低；且該組三年后才發(fā)

生疾病進展的患者，其生存相對CHOP組有額外獲益。Coiffier

B,

et

al.

Blood

2010;

116:2040–2045.隨訪4-5年期間PD患者亞組55CoiffierB,etal.Blood2010;1.2.3.Coiffier

B,

et

al.

N

Engl

J

Med,

Vol.346,No.4

;2.

Coiffier

B,

et

al.

JCO,volume23,No

18

;3.CoiffierB,

et

al.

Blood

2010;

116:2040–2045.

GELA

LNH

98-5安全性總結：

美羅華安全性高，不增加化療藥物毒性

?常見不良反應為：呼吸系統(tǒng)疾病，畏寒，發(fā)熱，高血壓；

無患者因此而死亡；

?所有的不良反應的癥狀，在感染得到控制后消失；

2年隨訪：

5年隨訪：10年隨訪：?3/4級不良反應兩組無差別，其中3/4級的感染最常見?R并未增加CHOP方案的毒性。?患者中位年齡為80歲，其中最大的患者91歲；?R-CHOP組相對CHOP組，并不增加總死亡率或第二種腫瘤

發(fā)生率。561.CoiffierB,etal.NEnglJGELA

LNH

98-5提示：一線使用美羅華，帶來更長生存、更多治愈延長中位總生存時間長達4.9年延長中位無疾病進展時間長達3.6年延長中位無疾病生存超過6.6年一線使用美羅華能減少疾病進展一線使用美羅華使疾病進展的患者得到一定生存獲益美羅華安全性高，不增加化療藥物毒性Coiffier

B,

et

al.

Blood

2010;

116:2040–2045.“10年隨訪時，超過40%的患者仍存活且處于疾病初次完全緩解狀態(tài)(治愈)，這說明針對DLBCL老年患者的治療目標與年輕患者一樣，都是治愈?！?7GELALNH98-5提示：一線使用美羅華，帶來更長生存

6周期對比8周期CHOP雙周方案加或不加

8周期美羅華治療隨機對照研究：RICOVER-60

一項來自德國的臨床研究

患者入組時間：2000年7月至2005年6月

三年隨訪發(fā)表時間：2008年

Lancet

Oncol

亞組分析發(fā)表時間：2013年ASCO分層因素：中心，LDH，晚期(III-IV期)，PS評分0-1vs

2-3，結外病變,

超過70歲,

大包塊1：1：1：1

N=1222

8xR/6xCHOP-14+

36

Gy

(bulk,

E)

N=306

6xCHOP-14+

36

Gy

(bulk,

E)

N=307

8xR/8xCHOP-14+

36

Gy

(bulk,

E)

N=304R:多柔比星

50

mg/m2D1長春新堿

2

mg/m2D1潑尼松

100

mg/天x

5天

美羅華375

mg/m2

D114天為1個周期初治侵襲性B細胞NHL

61–80歲

PS=0-2

CHOP:

環(huán)磷酰胺750

mg/m2D1Pfreundschuh

M,

et

al.

Lancet

Oncol

2008;

9:105–116.

8xCHOP-14

+

36

Gy

(bulk,

E)

N=305

主要終點：3年EFS；

次要終點：3年OS、PFS、RR和常見不良反應等58 一項來自德國的臨床研究1：1：1：1 8xR/6xCHOP患者比率,%6xCHOP-14(n=307)8xCHOP-14(n=305)8xR/6xCHOP-14(n=306)8xR/8xCHOP-14(n=304)完全緩解68727876部分緩解7443疾病穩(wěn)定0.70.701疾病進展81076治療相關性死亡8868未明8554額外治療所致的完全緩解0.7122

RICOVER-60研究結果:8xR/6xCHOP-14組完全緩解高，疾病進展及治療相關死亡低Pfreundschuh

M,

et

al.

Lancet

Oncol

2008;

9:105–116.59患者比率,%6xCHOP-148xCHOP-148xR/8x無事件生存率8

x

R/6

x

CHOP-14:66.5%

(p

<

0.0001)8

x

R/8

x

CHOP-14:63.1%

(p

<

0.0001)8

x

CHOP-14:53.0%

(p

=

0.037)

6

x

CHOP-14:

47.2%3年無事件生存率0.20時間

(月)P值

vs

6

x

CHOP-14Pfreundschuh

M,

et

al.

Lancet

Oncol

2008;

9:105–116.01020304050607080

RICOVER-60研究結果:3年無事件生存率

相對6xCHOP-14,其它三組均有獲益

1.060無事件生存率8xR/6xCHOP-14:3年無事件生總生存率8

x

R/6

x

CHOP-14:

78.1%

(p

<

0.018)

8

x

R/8

x

CHOP-14:

72.5%

(p

<

0.260)8

x

CHOP-14:66.0%

(p

=

0.836)6

x

CHOP-14:67.7%3年總生存率時間

(月)0.20P值

vs

6

x

CHOP-14Pfreundschuh

M,

et

al.

Lancet

Oncol

2008;

9:105–116.01020304050607080

RICOVER-60研究結果:3年總生存率

相對6xCHOP-14,僅8xR/6xCHOP-14組有獲益

1.061總生存率8xR/6xCHOP-14: 78.1%(EFSPFSDeathRR95%ClpRR95%ClpRR95%Clp8xCHOP-140.760.60-0.950.0172*0.920.72-1.180.4906*0.980.74-1.300.8969*6xR-CHOP-140.510.40-0.65<0.0001*0.500.38-0.67<0.0001*0.630.46-0.850.0031*8xR-CHOP-140.540.43-0.69<0.0001*0.590.45-0.77<0.0001*0.780.58-1.050.1015*

RICOVER-60研究結果分析：

8周期美羅華聯(lián)合6周期CHOP-14為最佳選擇.相對6周期CHOP-14方案，只有兩個含美羅華的方案顯著提高了PFS，單純CHOP延長周期并無PFS獲益相對6周期CHOP-14方案，只有8周期美羅華聯(lián)合6周期CHOP-14方案顯著提高了OS相對6周期CHOP-14方案，8周期美羅華聯(lián)合6周期CHOP-14方案治療老年DLBCL患者能顯著提高EFS、PFS及OS8周期R-CHOP-14方案治療老年DLBCL患者相比8周期美羅華聯(lián)合6周期CHOP-14方案，并不能增加3年EFS、PFS及OSPfreundschuh

M,

et

al.

Lancet

Oncol

2008;

9:105–116.62EFSPFSDeathRR95%ClpRR95%ClpRR9?級毒性反應6xCHOP-14(n=307)8xCHOP-14(n=305)6xR-CHOP-14+8xR(n=306)8xR-CHOP-14(n=304)p白細胞減少*93/193(48)93/195(48)103/197(52)108/218(50)0.8017血小板減少18/187(10)34/198(17)23/192(12)33/212(16)0.1242貧血46/284(16)66/287(23)45/283(16)77/283(27)0.0013心律失常13/280(5)8/281(3)11/281(4)18/287(6)0.2437新功能異常5/277(2)5/281(2)7/279(3)8/284(3)0.7917神經(jīng)炎20/279(7)30/284(11)20/284(7)24/290(8)0.3946黏膜炎8/281(3)18/283(6)15/282(5)25/288(9)0.0278感染83/284(29)88/286(31)79/287(28)101/291(35)0.2784輸紅細胞116/286(41)148/291(51)134/288(47)150/291(52)0.0312輸血小板7/285(2)13/290(4)9/286(3)11/289(4)0.5840抗生素干預131/288(45)161/291(55)151/285(53)180/289(62)0.0008

RICOVER-60研究安全性：

6個周期CHOP化療加或不加美羅華，均更安全

?

兩個6周期CHOP-14相比8周期CHOP-14更安全，貧血、粘膜炎、輸

血及抗生素干預更少見

?

聯(lián)用8個周期美羅華和6周期CHOP-14化療的安全性未產(chǎn)生影響Pfreundschuh

M,

et

al.

Lancet

Oncol

2008;

9:105–116.63?級毒性反應6xCHOP-14(n=307)8xCHOP-13YEFS3YOSR-CHOPVD</=8ng/ml59%70%VD>8ng/ml79%82%p=0.008p=0.04CHOPVD</=8ng/mlVD>8ng/mlP=0.388P=0.025

RICOVER-60研究亞組分析：

Vit

D缺乏影響患者療效，尤其是使用美羅華時鑒于Vit

D缺乏的患者，在美羅華組EFS及OS均低于Vit

D正?；颊撸辉诨熃MOS亦低于Vit

D正?；颊?，認為Vit

D缺乏可能影響R-CHOP治療效果，故可能需要對Vit

D缺乏患者進行補充Vit

D處理。Joerg

Thomas

B,

et

al.

2013

ASCO

abstr

8569643YEFS3YOSR-CHOPVD</=8ng/ml59%7

RICOVER-60研究總結：

8周期美羅華聯(lián)合6周期CHOP-14為最佳方案

無論幾周期CHOP-14方案，聯(lián)合8周期美羅華后均顯著

改善了無進展生存

8周期美羅華聯(lián)合6周期CHOP-14顯著改善了總生存

8周期美羅華聯(lián)合6周期CHOP-14療效更好，安全性更佳

Vit

D缺乏可能影響R-CHOP治療效果，提示需對這類患者

補充Vit

D

2011年第11屆國際淋巴瘤會議公布7年隨訪結果，與三年

結果類似。1.2.Pfreundschuh

M,

et

al.

Lancet

Oncol

2008;

9:105–116.Joerg

Thomas

B,

et

al.

2013

ASCO

abstr

856965無論幾周期CHOP-14方案，聯(lián)合8周期美羅華后均顯著1R-CHOP-14

vs

R-CHOP-21

???

CHOP-14

>

CHOP-21?

R-CHOP-21>CHOP-21?

R-CHOP-14

>

CHOP-1466R-CHOP-14vsR-CHOP-21???CHR0369Wks12

15

18

21

LNH

03-6BStudy

DesignR-CHOP-21:

Prophylactic

darbepoetin

alfa

Supportive

care0

2

4

6

8

10

12

14

16

Wks

R-CHOP-14Primary

endpoint:

EFSExpected

improvement:

10%

at

3

yrs

with

R-CHOP-14

(55%

to

65%)600

patients

required

(over

4

yrs)ClinicalT.

NCT00144755.66-80

yrs

of

age,aaIPI

=

1,2,3Delarue

R,

et

al.

ASH

2009.

Abstract

406.67R0369Wks12151821R-CHO2-yrEFS,%61480.112-yrPFS,%63490.122-yrDFS,%70570.402-yrOS,%70670.37MedianEFS,mosNotreached22--MedianPFS,mosNotreached23--OutcomeR-CHOP-21(n=99)R-CHOP-14(n=103)PValueEndoftreatmentresponseratesCR/CRu7567NSPR914NSORR8481NSLNH03-6B

GELA

:

結果682-yrEFS,%61480.112-yrPFS,%6349EFS/PFS/DFS/OS類似69EFS/PFS/DFS/OS類似29Patients

(%)?R-CHOP-14的患者其發(fā)生中性粒細胞減少性發(fā)熱、住院天數(shù)延長、毒性、

死亡的比率更多Delarue

R,

et

al.

ASH

2009.

Abstract

406.R-CHOP-14R-CHOP-21111522213650222669837383

R-CHOP-14的血液學毒性更大9080706050403020100

Grade

3/4Leukocytes

Grade

3/4Neutrophils

Grade