藥物效應動力學課件講義

藥物效應動力學pharmacodynamics藥物效應動力學pharmacodynamics藥物機體pharmacodynamics藥理學的核心、基礎(chǔ)指導臨床合理用藥的重要理論基礎(chǔ)藥物機體pharmacodynamics藥理學的核心、基礎(chǔ)藥物效應動力學pharmacodynamics第一節(jié)藥物的作用與效應第二節(jié)

藥物的量效關(guān)系第三節(jié)藥物與受體藥物效應動力學pharmacodynamics第一節(jié)藥第一節(jié)藥物的作用與效應

第一節(jié)藥物的作用與效應

藥物的作用與效應一、基本概念二、藥物作用的選擇性三、藥物作用的表現(xiàn)形式四、藥物作用的二重性（治療作用/不良反應）藥物的作用與效應一、基本概念散瞳藥擴瞳效應effect阻斷瞳孔括約肌M受體瞳孔括約肌松弛作用action藥物的作用與效應作用機制靶（target）散瞳藥擴瞳效應effect阻斷瞳孔括約肌松弛作用acti藥物作用（action）藥物對機體組織細胞的初始作用藥物效應（effect）機體對藥物作用的反應是藥物作用的結(jié)果，常表現(xiàn)為機體功能和（或）組織形態(tài)的變化。藥物作用（action）β1

agonist自律性↑收縮力↑激動心肌β1受體細胞內(nèi)AC↑,cAMP↑，Ca2+↑心輸出量↑血壓↑

、心肌耗氧量↑心率↑藥物對某一層次的最后效應可以是藥物對多方面多層次作用的綜合結(jié)果β1agonist自律性↑收縮力↑激動心肌β1受體心輸出藥物作用的靶（target）藥物結(jié)合并作用的部位被稱為靶點某一分子如離子通道、酶、受體、DNA或RNA的某一片段某種細胞、組織或某一器官等藥物主要影響的細胞(組織、器官)常被描述為靶細胞(組織、器官)藥物作用的靶（target）藥物結(jié)合并作用的部位被稱為靶點藥物作用的靶（target）藥物與其作用靶位相互作用的專一性，即藥物作用的特異性，決定藥物作用的性質(zhì)和藥物作用的選擇性藥物作用的靶（target）藥物與其作用靶位相互作用的專一性藥物的作用與效應一、基本概念二、藥物作用的選擇性三、藥物作用的表現(xiàn)形式四、藥物作用的二重性（治療作用/不良反應）藥物的作用與效應一、基本概念藥物作用的選擇性(selectivity)藥物效應的專一性藥物對機體的某些細胞、組織或器官產(chǎn)生明顯的影響，而對另一些細胞、組織或器官影響較小或無影響

藥物作用的選擇性(selectivity)藥物效應的專一性選擇性的成因藥物在機體分布的差異藥物的靶在機體分布的差異生化機能、細胞結(jié)構(gòu)的差異選擇性的成因藥物在機體分布的差異選擇性的特點藥物作用的特異性與藥理效應的選擇性密切相關(guān)選擇性高的藥物，使用時針對性強；選擇性低的藥物，作用范圍廣，不良反應常較多選擇性是相對的選擇性的特點藥物作用的特異性與藥理效應的選擇性密切相關(guān)選擇性的意義藥物分類的基礎(chǔ)臨床選藥的依據(jù)新藥研制的方向選擇性的意義藥物分類的基礎(chǔ)藥物的作用與效應一、基本概念二、藥物作用的選擇性三、藥物作用的表現(xiàn)形式四、藥物作用的二重性（治療作用/不良反應）藥物的作用與效應一、基本概念藥物效應的表現(xiàn)形式基本類型是興奮(excitation)和抑制(inhibition)直接作用/間接作用局部作用/全身作用治療作用/不良反應藥物效應的表現(xiàn)形式基本類型是興奮(excitation)和抑基本類型：興奮(excitation)和抑制(inhibition)inhibitionexcitation同一藥物作用可表現(xiàn)為同向/反向/雙向作用基本類型：興奮(excitation)和抑制(inhibit同一藥物作用于機體不同器官或組織可引起不同的效應異丙腎上腺素心臟興奮血管舒張同一藥物作用于機體不同器官或組織可引起不同的效應異丙腎上腺素同一藥物作用于不同部位的同一類組織也可引起不同的效應腎上腺素骨骼肌血管舒張皮膚粘膜血管收縮同一藥物作用于不同部位的同一類組織也可引起不同的效應腎上腺素16013010070血壓（mmHg）腎上腺素犬給予腎上腺素（1μg/Kg,i.v.)的雙相反應160腎上腺素犬給予腎上腺素（1μg/Kg,i.v.)的直接作用/間接作用去甲腎上腺素血壓升高心率加快心率減慢直接作用/間接作用去甲腎上腺素血壓升高心率加快心率減慢局部作用（localaction）在用藥部位產(chǎn)生的作用全身作用（generalaction）藥物吸收入血循環(huán)后分布到作用部位而發(fā)揮的作用，又稱吸收作用或系統(tǒng)作用局部作用（localaction）治療效果治療作用

therapeuticeffect

不良反應

adversedrugreaction治療效果藥物的作用與效應一、基本概念二、藥物作用的選擇性三、藥物作用的表現(xiàn)形式四、藥物作用的二重性（治療作用/不良反應）藥物的作用與效應一、基本概念藥物作用的二重性治療作用：指符合用藥目的，有利于防治疾病的藥物作用。對因治療（etiologicaltreatment）對癥治療（symptomatictreatment）

替代療法與補充療法藥物作用的二重性治療作用：指符合用藥目的，有利于防治疾病的藥藥物作用的二重性不良反應（adversedrugreaction，ADR）無益于防治疾病的，甚至給病人帶來痛苦或組織損害的作用藥物作用的二重性不良反應（adversedrugreac不良反應(adversedrugreaction,ADR)副作用sideeffect毒性反應toxicreaction后遺效應residualoraftereffect停藥反應withdrawalreaction不良反應(adversedrugreaction,A不良反應(adversedrugreaction,ADR)變態(tài)反應allergicreaction特異質(zhì)反應idiosyncrasy依賴性與成癮性dependenceandaddiction耐受性tolerance不良反應(adversedrugreaction,A不良反應(adversedrugreaction,ADR)副作用sideeffect藥物在治療劑量時引起的與治療目的無關(guān)的作用，給病人帶來輕微的不適或痛苦，多半是可以恢復的功能性變化不良反應(adversedrugreaction,A不良反應(adversedrugreaction,ADR)副作用sideeffect與藥物選擇性低有關(guān)副作用是藥物所固有的、難以避免、可預知、可預防或減輕的抑制腺體分泌興奮心臟抑制胃腸平滑肌阿托品不良反應(adversedrugreaction,A不良反應(adversedrugreaction,ADR)2.毒性反應toxicreaction一般是用量過大（急性毒性反應）或用藥時間過久（慢性毒性反應）而致藥物在體內(nèi)蓄積引起的嚴重危害性反應。急性毒性（acutetoxicity）慢性毒性（chronictoxicity）特殊毒性(specialtoxicity)致突變、致畸、致癌不良反應(adversedrugreaction,A不良反應(adversedrugreaction,ADR)2.毒性反應toxicreaction有時個別機體也因其高敏感性而在正常劑量下產(chǎn)生。肝、腎功能減退時（蓄積）更易發(fā)生。不良反應(adversedrugreaction,A不良反應(adversedrugreaction,ADR)2.毒性反應toxicreaction本質(zhì)上是藥理效應的進一步增強和延續(xù)。治療量、中毒量、致死量，極量毒性反應一般是可預期的，不應該發(fā)生，應盡力避免。心律失常地高辛不良反應(adversedrugreaction,A不良反應(adversedrugreaction,ADR)3.后遺效應residualoraftereffect

指停藥后，血漿藥物濃度已降至閾濃度以下所殘存的生物效應。4.停藥反應withdrawalreaction

長期用藥，突然停藥后所出現(xiàn)的癥狀，常表現(xiàn)為原有疾病的加劇，故又稱反跳（reboundreaction）。不良反應(adversedrugreaction,A不良反應(adversedrugreaction,ADR)5.變態(tài)反應allergicreaction

又稱過敏反應（hypersensitivereaction）。是藥物引起的免疫病理反應。包括免疫學中的各種免疫反應。與藥理作用、藥物劑量無關(guān)，無特異性對抗藥反應性質(zhì)不盡相同，且不易預知僅見于少數(shù)個體過敏反應青霉素不良反應(adversedrugreaction,A不良反應(adversedrugreaction,ADR)6.特異質(zhì)反應idiosyncrasy由先天遺傳異常所致患者對藥物產(chǎn)生的遺傳異常反應，使少數(shù)特異體質(zhì)的人對某些藥物反應特別敏感反應性質(zhì)也可能與常人不同，但與藥物固有藥理作用基本一致。反應嚴重程度與劑量成比例，藥理拮抗藥救治有效惡性高熱琥珀膽堿不良反應(adversedrugreaction,A不良反應(adversedrugreaction,ADR)7.依賴性dependence主觀需要連續(xù)用藥習慣性habituation——精神依賴性成癮性addiction——軀體依賴性藥物濫用（drugabuse）是造成藥物依賴性的主要原因不良反應(adversedrugreaction,A不良反應(adversedrugreaction,ADR)麻醉藥品：長期使用能引起成癮性的藥物如嗎啡、可卡因等精神藥品：作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，長期使用能引起習慣性的藥物如咖啡因、強痛定、安定、苯巴比妥等不良反應(adversedrugreaction,A不良反應(adversedrugreaction,ADR)8.耐受性tolerance連續(xù)用藥，藥物對機體的效應減弱甚至無效不良反應(adversedrugreaction,A第二節(jié)

藥物的量效關(guān)系第二節(jié)藥物的量效關(guān)系藥物的量效關(guān)系在一定的劑量范圍內(nèi)，藥物劑量的大小與血藥濃度高低成正比，亦與藥物效應強弱成正相關(guān)。這種劑量與效應的關(guān)系稱量-效關(guān)系（dose-responserelationship)藥物的量效關(guān)系在一定的劑量范圍內(nèi)，藥物劑量的大小與血藥濃度高藥物的量效關(guān)系以效應為縱坐標、以藥物的量為橫坐標作圖即得量效曲線量反應的量效曲線質(zhì)反應的量效曲線藥物的量效關(guān)系以效應為縱坐標、以藥物的量為橫坐標作圖即得量效量反應的量效關(guān)系量反應（gradedresponse）以藥物引起某一指標的數(shù)或量的變化程度來反映藥物效應的強度如呼吸頻率的增減、血壓的升降、心率增減、尿量增減的毫升數(shù)等量反應的量效關(guān)系量反應（gradedresponse）量反應的量效關(guān)系量反應（gradedresponse）在個體，藥物效應的強弱為連續(xù)增減的量變在醫(yī)學統(tǒng)計上屬于計量資料量反應的量效關(guān)系量反應（gradedresponse）量反應的量效關(guān)系EC5050%effectivdose直方雙曲線對稱的Ｓ形曲線ClogC%maximaleffect10050%maximaleffect10050EC50EC50量反應的量效關(guān)系EC50直方雙曲線對稱的Ｓ形曲線ClogClogC%maximaleffect10050EC50閾濃度治療量極量量反應的量效關(guān)系最大有效量效能（Emax）logC%maximaleffect10050EC50量反應的量效關(guān)系作用相近藥物的作用強弱比較效能（efficacy,最大效應，Emax）藥物的效能取決于藥物本身的內(nèi)在活性和藥理作用特點。效價強度(potency，等效劑量)產(chǎn)生相等效應所需劑量或濃度的大小。與所用藥物的量成反比。量反應的量效關(guān)系作用相近藥物的作用強弱比較ElogD1/2Emax效價效能EmaxAB藥物強度的比較就是看產(chǎn)生相等效應時藥物劑量的差別。藥物的效能比較則是看效應的差別。ElogD1/2Emax效價效能EmaxAB藥物強度的比Comparisonoftheefficacyandpotencyofthedifferentdiuretics.ABCDComparisonoftheefficacyand質(zhì)反應的量效關(guān)系質(zhì)反應（quantalresponse；all-or-noneresponse）藥理效應用全或無，陽性或陰性表示。如有效/無效，存活/死亡，出現(xiàn)/不出現(xiàn)，驚厥/不驚厥。群體中，藥物效應發(fā)生的陽性率表示。在醫(yī)學統(tǒng)計上屬于計數(shù)資料。質(zhì)反應的量效關(guān)系質(zhì)反應logD質(zhì)反應的量效關(guān)系頻數(shù)分布累積頻數(shù)logD質(zhì)反應的量效關(guān)系頻數(shù)分布累積頻數(shù)質(zhì)反應的量效關(guān)系logD%cumulativeeffect10050LD50ED50半數(shù)致死量（50％lethaldose）半數(shù)有效量(50％effectivedose)質(zhì)反應的量效關(guān)系logD%cumulativeeffe100%50%EED50LD50AEALlogDlogD100%50%L100%50%EED50LD50AEALlogDlog100%50%EED50LD50AEALBEBLlogDlogD100%50%EED50LD50AEALBEBLlogD質(zhì)反應的量效關(guān)系評價藥物安全性（drugsafety）治療指數(shù)（therapeuticindex，TI）:LD50/ED50的比值其值越大，藥物安全性越高質(zhì)反應的量效關(guān)系評價藥物安全性（drugsafety）100%50%EED50LD50DEDLCLlogDlogDED95LD5CE100%50%EED50LD50DEDLCLlogDlo質(zhì)反應的量效關(guān)系評價藥物安全性（drugsafety）治療指數(shù)（therapeuticindex，TI）:

指LD50/ED50的比值，其值越大，表示藥物越安全。安全范圍（marginofsafety）：ED95~LD5之間的距離。質(zhì)反應的量效關(guān)系評價藥物安全性（drugsafety）治療指數(shù)和安全范圍足夠大安全=？治療指數(shù)和安全=？第三節(jié)藥物與受體第三節(jié)藥物與受體作用機制藥物作用藥理效應非特異性作用特異性作用理化性質(zhì)相關(guān)選擇性差效價強度低化學結(jié)構(gòu)相關(guān)選擇性強效價強度高作用機制藥物作用藥理效應非特異性作用特異性作用理化性質(zhì)相關(guān)化特異性作用藥物與機體生物大分子物質(zhì)之間的特異結(jié)合和相互作用受體離子通道酶載體免疫蛋白核酸特異性作用藥物與機體生物大分子物質(zhì)之間的特異結(jié)合和相互作用藥物與受體受體理論是藥效學的基本理論之一。它從分子水平闡明生命現(xiàn)象的生理和病理過程，是解釋藥物的藥理作用、作用機制、藥物分子結(jié)構(gòu)和效應之間關(guān)系的一種基本理論。藥物與受體受體理論是藥效學的基本理論之一。它從分子水平闡明生藥物與受體受體學說1878年Langley提出受體假設(shè)1909年Ehrlich首先提出“受體”名稱1913年Ehrlich提出“鎖和鑰匙”的藥物與受體互補關(guān)系1948年，Ahlquist提出腎上腺素受體可分為α和β兩種類型的假設(shè)

藥物與受體受體學說藥物與受體受體理論1958年P(guān)awell及Slater合成了第一個β-受體阻斷劑，進一步確認了β-腎上腺素受體的存在1970年后第二信使（Secondmessenger）學說創(chuàng)立N膽堿受體的提純與測序受體的分離和鑒定藥物與受體受體理論藥物與受體受體受體與配體受體分類受體調(diào)節(jié)藥物與受體的相互作用藥物與受體受體受體與配體受體receptor

是一類介導細胞信號轉(zhuǎn)導的細胞組分，能識別并結(jié)合周圍環(huán)境中的某些微量化學物質(zhì)，并通過中介的信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生理反應或藥理效應。大多數(shù)受體是某種大分子的蛋白質(zhì)。配體（配基）ligand神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)、藥物等受體與配體受體receptor受體與配體受體－配體結(jié)合的特性高親和力affinity高敏感性highsensitivity高度特異性highspecificity可逆性reversibility飽和性saturability競爭性competitive受體與配體受體－配體結(jié)合的特性受體的分類受體的分類依據(jù)與高選擇性配體結(jié)合的特點應用分子克隆技術(shù)獲得的多種分子結(jié)構(gòu)不同的受體亞型（多種克隆的受體）與神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合后信息轉(zhuǎn)導機制受體的分類受體的分類依據(jù)受體分類與信號轉(zhuǎn)導受體-效應耦聯(lián)（coupling)L＋RL-R復合物→→→效應第二信使第一信使cAMP、cGMP、Ca2+、三磷酸肌醇（IP3）、二?；视?diacylgcerol，DG)受體分類與信號轉(zhuǎn)導受體-效應耦聯(lián)（coupling)L＋R受體分類與信號轉(zhuǎn)導根據(jù)跨膜信息傳遞機制對受體的分類G蛋白偶聯(lián)受體

(Gproteincoupledreceptors,GPCRS)配體門控離子通道受體酶活性受體細胞內(nèi)受體受體分類與信號轉(zhuǎn)導根據(jù)跨膜信息傳遞機制對受體的分類G蛋白耦聯(lián)型受體G蛋白耦聯(lián)型受體離子通道型受體離子通道型受體酪氨酸激酶活性受體酪氨酸激酶活性受體細胞內(nèi)受體細胞內(nèi)受體受體調(diào)節(jié)受體與配體作用，使受體數(shù)目和親和力發(fā)生變化稱受體調(diào)節(jié)(receptorregulation)。受體下調(diào)(down-regulation)受體上調(diào)(up-regulation)受體調(diào)節(jié)受體與配體作用，使受體數(shù)目和親和力發(fā)生變化稱受體調(diào)節(jié)受體學說占領(lǐng)學說：藥物結(jié)合激動受體，其效應強度與藥物所占領(lǐng)受體的數(shù)量成正比。速率學說：藥物效應的強弱與藥物-受體復合物的解離速度成正比。二態(tài)模型學說：受體有活化狀態(tài)和失活狀態(tài)兩種構(gòu)型狀態(tài)，二者可以互相轉(zhuǎn)變?；罨癄顟B(tài)與激動藥有親和力，結(jié)合后產(chǎn)生效應；失活狀態(tài)與阻滯藥有親和力，結(jié)合后不產(chǎn)生效應。當激動藥與阻滯藥同時存在時，效應取決于活化狀態(tài)-激動藥復合物與失活狀態(tài)與阻滯藥復合物的比例。G蛋白耦聯(lián)受體的復合模型受體學說占領(lǐng)學說：藥物結(jié)合激動受體，其效應強度與藥物所占領(lǐng)受藥物與受體的相互作用通過激動受體而引起生物效應的藥物對受體不僅要有親和力，使之能與受體結(jié)合，而且應具有內(nèi)在活性（效應力）D＋RD-R復合物→→→效應藥物與受體的相互作用通過激動受體而引起生物效應的藥物對受體不藥物與受體的相互作用親和力（affinity）KD（解離常數(shù)）:指引起最大效應的50％時所需要的藥物濃度。以mol為單位，表示藥物與受體結(jié)合的能力，其值越小，親和力越大。Pd2（親和力指數(shù)）:pD2=–lgKD

無單位，與親和力成正比。藥物與受體的相互作用親和力（affinity）藥物與受體的相互作用內(nèi)在活性（intrinsicactivity）以表示，決定藥物與受體結(jié)合時產(chǎn)生效應大小的能力。通常0≤≤1。藥物與受體的相互作用內(nèi)在活性（intrinsicactivX、Y、Z三藥與受體的內(nèi)在活性(Emax)相等。親和力（pD2）不等，X<Y<ZA、B、C三藥與受體的親和力(pD2)相等，但內(nèi)在活性(Emax)不等，A＞B＞C.X、Y、Z三藥與受體的內(nèi)在活性(Emax)相等。親和力（pD藥物與受體的相互作用作用于受體的藥物分類激動藥（agonist）

既有親和力，又有內(nèi)在活性（0<≤1）拮抗藥（antagonist）

有較強親和力而無內(nèi)在活性（=0）藥物與受體的相互作用作用于受體的藥物分類激動藥（agonist）完全激動藥(fullagonist)：

=1

部分激動藥（partialagonist）：0<<1

反向激動藥（inverseagonist）:0<≤101部分激動藥完全激動藥反向激動藥-1反向激動藥激動藥（agonist）完全激動藥(fullagonis拮抗藥（antagonist）競爭性拮抗藥competitiveantagonist非競爭性拮抗藥noncompetitiveantagonist具有內(nèi)在活性的拮抗藥antagonistwithintrinsicactivity拮抗藥（antagonist）競爭性拮抗藥compet競爭性和非競爭性拮抗藥示意圖競爭性拮抗藥與激動藥并用時，能與激動藥相互競爭與受體的結(jié)合，降低激動藥與受體的親和力，而不降低其內(nèi)在活性，故可使激動藥的量效曲線平行右移，最大效能不變

非競爭性拮抗藥與受體牢固結(jié)合，甚至不可逆結(jié)合，可使激動藥的親和力與內(nèi)在活性均降低，使激動藥的量效曲線非平行右移，其最大效能降低競爭性和非競爭性拮抗藥示意圖競爭性拮抗藥與激動藥并用時，能與拮抗藥（antagonist）評價指標競爭性拮抗藥competitiveantagonist

pA2（拮抗參數(shù)）非競爭性拮抗藥noncompetitiveantagonist

pA2′（減活指數(shù)）拮抗藥（antagonist）評價指標拮抗藥（antagonist）

pA2拮抗參數(shù)用以表示競爭性拮抗藥的作用強度。指激動藥和拮抗藥并用時，拮抗藥使加倍濃度的激動藥僅引起原濃度激動藥的反應水平，此時，該拮抗藥的摩爾濃度的負對數(shù)值為pA2。pA2越大，拮抗作用越強。拮抗藥（antagonist）pA2拮抗參數(shù)50100lgC%[A]2[A]antagonistpA2=–lg[B][A]：激動藥的濃度[B]：拮抗藥的濃度50100lgC%[A]2[A]antagonistpA2=拮抗藥（antagonist）

pA2′減活指數(shù)表示非競爭性拮抗藥的作用強度。使激動藥的最大效應降低一半時非競爭性拮抗藥摩爾濃度的負對數(shù)值。拮抗藥（antagonist）pA2′減活指數(shù)50100%antagonistpA2′=-lg[B′]lgC[B′]：拮抗藥的濃度50100%antagonistpA2′=-lg[B′]lsummary作用機制激動藥治療作用作用效應不良反應拮抗藥受體logD10050Esummary作用機制激動藥治療作用作用效應不良反應拮抗藥受放飛夢想承載希望放飛夢想承載希望三個忠告三個忠告AKD效應藥物濃度[D]mol/L最大效應的百分率1.00.5KDB1/KD1/Emax1/ECLog[D]mol/L1/[D]圖2-1激動劑的量效關(guān)系A(chǔ)KD效應藥物濃度[D]mol/L最大效應的百分率1.00.100%50%EED50LD50AEALCECLlogDlogD100%50%EED50LD50AEALCECLlogD

藥物效應動力學pharmacodynamics藥物效應動力學pharmacodynamics藥物機體pharmacodynamics藥理學的核心、基礎(chǔ)指導臨床合理用藥的重要理論基礎(chǔ)藥物機體pharmacodynamics藥理學的核心、基礎(chǔ)藥物效應動力學pharmacodynamics第一節(jié)藥物的作用與效應第二節(jié)

藥物的量效關(guān)系第三節(jié)藥物與受體藥物效應動力學pharmacodynamics第一節(jié)藥第一節(jié)藥物的作用與效應

第一節(jié)藥物的作用與效應

藥物的作用與效應一、基本概念二、藥物作用的選擇性三、藥物作用的表現(xiàn)形式四、藥物作用的二重性（治療作用/不良反應）藥物的作用與效應一、基本概念散瞳藥擴瞳效應effect阻斷瞳孔括約肌M受體瞳孔括約肌松弛作用action藥物的作用與效應作用機制靶（target）散瞳藥擴瞳效應effect阻斷瞳孔括約肌松弛作用acti藥物作用（action）藥物對機體組織細胞的初始作用藥物效應（effect）機體對藥物作用的反應是藥物作用的結(jié)果，常表現(xiàn)為機體功能和（或）組織形態(tài)的變化。藥物作用（action）β1

agonist自律性↑收縮力↑激動心肌β1受體細胞內(nèi)AC↑,cAMP↑，Ca2+↑心輸出量↑血壓↑

、心肌耗氧量↑心率↑藥物對某一層次的最后效應可以是藥物對多方面多層次作用的綜合結(jié)果β1agonist自律性↑收縮力↑激動心肌β1受體心輸出藥物作用的靶（target）藥物結(jié)合并作用的部位被稱為靶點某一分子如離子通道、酶、受體、DNA或RNA的某一片段某種細胞、組織或某一器官等藥物主要影響的細胞(組織、器官)常被描述為靶細胞(組織、器官)藥物作用的靶（target）藥物結(jié)合并作用的部位被稱為靶點藥物作用的靶（target）藥物與其作用靶位相互作用的專一性，即藥物作用的特異性，決定藥物作用的性質(zhì)和藥物作用的選擇性藥物作用的靶（target）藥物與其作用靶位相互作用的專一性藥物的作用與效應一、基本概念二、藥物作用的選擇性三、藥物作用的表現(xiàn)形式四、藥物作用的二重性（治療作用/不良反應）藥物的作用與效應一、基本概念藥物作用的選擇性(selectivity)藥物效應的專一性藥物對機體的某些細胞、組織或器官產(chǎn)生明顯的影響，而對另一些細胞、組織或器官影響較小或無影響

藥物作用的選擇性(selectivity)藥物效應的專一性選擇性的成因藥物在機體分布的差異藥物的靶在機體分布的差異生化機能、細胞結(jié)構(gòu)的差異選擇性的成因藥物在機體分布的差異選擇性的特點藥物作用的特異性與藥理效應的選擇性密切相關(guān)選擇性高的藥物，使用時針對性強；選擇性低的藥物，作用范圍廣，不良反應常較多選擇性是相對的選擇性的特點藥物作用的特異性與藥理效應的選擇性密切相關(guān)選擇性的意義藥物分類的基礎(chǔ)臨床選藥的依據(jù)新藥研制的方向選擇性的意義藥物分類的基礎(chǔ)藥物的作用與效應一、基本概念二、藥物作用的選擇性三、藥物作用的表現(xiàn)形式四、藥物作用的二重性（治療作用/不良反應）藥物的作用與效應一、基本概念藥物效應的表現(xiàn)形式基本類型是興奮(excitation)和抑制(inhibition)直接作用/間接作用局部作用/全身作用治療作用/不良反應藥物效應的表現(xiàn)形式基本類型是興奮(excitation)和抑基本類型：興奮(excitation)和抑制(inhibition)inhibitionexcitation同一藥物作用可表現(xiàn)為同向/反向/雙向作用基本類型：興奮(excitation)和抑制(inhibit同一藥物作用于機體不同器官或組織可引起不同的效應異丙腎上腺素心臟興奮血管舒張同一藥物作用于機體不同器官或組織可引起不同的效應異丙腎上腺素同一藥物作用于不同部位的同一類組織也可引起不同的效應腎上腺素骨骼肌血管舒張皮膚粘膜血管收縮同一藥物作用于不同部位的同一類組織也可引起不同的效應腎上腺素16013010070血壓（mmHg）腎上腺素犬給予腎上腺素（1μg/Kg,i.v.)的雙相反應160腎上腺素犬給予腎上腺素（1μg/Kg,i.v.)的直接作用/間接作用去甲腎上腺素血壓升高心率加快心率減慢直接作用/間接作用去甲腎上腺素血壓升高心率加快心率減慢局部作用（localaction）在用藥部位產(chǎn)生的作用全身作用（generalaction）藥物吸收入血循環(huán)后分布到作用部位而發(fā)揮的作用，又稱吸收作用或系統(tǒng)作用局部作用（localaction）治療效果治療作用

therapeuticeffect

不良反應

adversedrugreaction治療效果藥物的作用與效應一、基本概念二、藥物作用的選擇性三、藥物作用的表現(xiàn)形式四、藥物作用的二重性（治療作用/不良反應）藥物的作用與效應一、基本概念藥物作用的二重性治療作用：指符合用藥目的，有利于防治疾病的藥物作用。對因治療（etiologicaltreatment）對癥治療（symptomatictreatment）

替代療法與補充療法藥物作用的二重性治療作用：指符合用藥目的，有利于防治疾病的藥藥物作用的二重性不良反應（adversedrugreaction，ADR）無益于防治疾病的，甚至給病人帶來痛苦或組織損害的作用藥物作用的二重性不良反應（adversedrugreac不良反應(adversedrugreaction,ADR)副作用sideeffect毒性反應toxicreaction后遺效應residualoraftereffect停藥反應withdrawalreaction不良反應(adversedrugreaction,A不良反應(adversedrugreaction,ADR)變態(tài)反應allergicreaction特異質(zhì)反應idiosyncrasy依賴性與成癮性dependenceandaddiction耐受性tolerance不良反應(adversedrugreaction,A不良反應(adversedrugreaction,ADR)副作用sideeffect藥物在治療劑量時引起的與治療目的無關(guān)的作用，給病人帶來輕微的不適或痛苦，多半是可以恢復的功能性變化不良反應(adversedrugreaction,A不良反應(adversedrugreaction,ADR)副作用sideeffect與藥物選擇性低有關(guān)副作用是藥物所固有的、難以避免、可預知、可預防或減輕的抑制腺體分泌興奮心臟抑制胃腸平滑肌阿托品不良反應(adversedrugreaction,A不良反應(adversedrugreaction,ADR)2.毒性反應toxicreaction一般是用量過大（急性毒性反應）或用藥時間過久（慢性毒性反應）而致藥物在體內(nèi)蓄積引起的嚴重危害性反應。急性毒性（acutetoxicity）慢性毒性（chronictoxicity）特殊毒性(specialtoxicity)致突變、致畸、致癌不良反應(adversedrugreaction,A不良反應(adversedrugreaction,ADR)2.毒性反應toxicreaction有時個別機體也因其高敏感性而在正常劑量下產(chǎn)生。肝、腎功能減退時（蓄積）更易發(fā)生。不良反應(adversedrugreaction,A不良反應(adversedrugreaction,ADR)2.毒性反應toxicreaction本質(zhì)上是藥理效應的進一步增強和延續(xù)。治療量、中毒量、致死量，極量毒性反應一般是可預期的，不應該發(fā)生，應盡力避免。心律失常地高辛不良反應(adversedrugreaction,A不良反應(adversedrugreaction,ADR)3.后遺效應residualoraftereffect

指停藥后，血漿藥物濃度已降至閾濃度以下所殘存的生物效應。4.停藥反應withdrawalreaction

長期用藥，突然停藥后所出現(xiàn)的癥狀，常表現(xiàn)為原有疾病的加劇，故又稱反跳（reboundreaction）。不良反應(adversedrugreaction,A不良反應(adversedrugreaction,ADR)5.變態(tài)反應allergicreaction

又稱過敏反應（hypersensitivereaction）。是藥物引起的免疫病理反應。包括免疫學中的各種免疫反應。與藥理作用、藥物劑量無關(guān)，無特異性對抗藥反應性質(zhì)不盡相同，且不易預知僅見于少數(shù)個體過敏反應青霉素不良反應(adversedrugreaction,A不良反應(adversedrugreaction,ADR)6.特異質(zhì)反應idiosyncrasy由先天遺傳異常所致患者對藥物產(chǎn)生的遺傳異常反應，使少數(shù)特異體質(zhì)的人對某些藥物反應特別敏感反應性質(zhì)也可能與常人不同，但與藥物固有藥理作用基本一致。反應嚴重程度與劑量成比例，藥理拮抗藥救治有效惡性高熱琥珀膽堿不良反應(adversedrugreaction,A不良反應(adversedrugreaction,ADR)7.依賴性dependence主觀需要連續(xù)用藥習慣性habituation——精神依賴性成癮性addiction——軀體依賴性藥物濫用（drugabuse）是造成藥物依賴性的主要原因不良反應(adversedrugreaction,A不良反應(adversedrugreaction,ADR)麻醉藥品：長期使用能引起成癮性的藥物如嗎啡、可卡因等精神藥品：作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，長期使用能引起習慣性的藥物如咖啡因、強痛定、安定、苯巴比妥等不良反應(adversedrugreaction,A不良反應(adversedrugreaction,ADR)8.耐受性tolerance連續(xù)用藥，藥物對機體的效應減弱甚至無效不良反應(adversedrugreaction,A第二節(jié)

藥物的量效關(guān)系第二節(jié)藥物的量效關(guān)系藥物的量效關(guān)系在一定的劑量范圍內(nèi)，藥物劑量的大小與血藥濃度高低成正比，亦與藥物效應強弱成正相關(guān)。這種劑量與效應的關(guān)系稱量-效關(guān)系（dose-responserelationship)藥物的量效關(guān)系在一定的劑量范圍內(nèi)，藥物劑量的大小與血藥濃度高藥物的量效關(guān)系以效應為縱坐標、以藥物的量為橫坐標作圖即得量效曲線量反應的量效曲線質(zhì)反應的量效曲線藥物的量效關(guān)系以效應為縱坐標、以藥物的量為橫坐標作圖即得量效量反應的量效關(guān)系量反應（gradedresponse）以藥物引起某一指標的數(shù)或量的變化程度來反映藥物效應的強度如呼吸頻率的增減、血壓的升降、心率增減、尿量增減的毫升數(shù)等量反應的量效關(guān)系量反應（gradedresponse）量反應的量效關(guān)系量反應（gradedresponse）在個體，藥物效應的強弱為連續(xù)增減的量變在醫(yī)學統(tǒng)計上屬于計量資料量反應的量效關(guān)系量反應（gradedresponse）量反應的量效關(guān)系EC5050%effectivdose直方雙曲線對稱的Ｓ形曲線ClogC%maximaleffect10050%maximaleffect10050EC50EC50量反應的量效關(guān)系EC50直方雙曲線對稱的Ｓ形曲線ClogClogC%maximaleffect10050EC50閾濃度治療量極量量反應的量效關(guān)系最大有效量效能（Emax）logC%maximaleffect10050EC50量反應的量效關(guān)系作用相近藥物的作用強弱比較效能（efficacy,最大效應，Emax）藥物的效能取決于藥物本身的內(nèi)在活性和藥理作用特點。效價強度(potency，等效劑量)產(chǎn)生相等效應所需劑量或濃度的大小。與所用藥物的量成反比。量反應的量效關(guān)系作用相近藥物的作用強弱比較ElogD1/2Emax效價效能EmaxAB藥物強度的比較就是看產(chǎn)生相等效應時藥物劑量的差別。藥物的效能比較則是看效應的差別。ElogD1/2Emax效價效能EmaxAB藥物強度的比Comparisonoftheefficacyandpotencyofthedifferentdiuretics.ABCDComparisonoftheefficacyand質(zhì)反應的量效關(guān)系質(zhì)反應（quantalresponse；all-or-noneresponse）藥理效應用全或無，陽性或陰性表示。如有效/無效，存活/死亡，出現(xiàn)/不出現(xiàn)，驚厥/不驚厥。群體中，藥物效應發(fā)生的陽性率表示。在醫(yī)學統(tǒng)計上屬于計數(shù)資料。質(zhì)反應的量效關(guān)系質(zhì)反應logD質(zhì)反應的量效關(guān)系頻數(shù)分布累積頻數(shù)logD質(zhì)反應的量效關(guān)系頻數(shù)分布累積頻數(shù)質(zhì)反應的量效關(guān)系logD%cumulativeeffect10050LD50ED50半數(shù)致死量（50％lethaldose）半數(shù)有效量(50％effectivedose)質(zhì)反應的量效關(guān)系logD%cumulativeeffe100%50%EED50LD50AEALlogDlogD100%50%L100%50%EED50LD50AEALlogDlog100%50%EED50LD50AEALBEBLlogDlogD100%50%EED50LD50AEALBEBLlogD質(zhì)反應的量效關(guān)系評價藥物安全性（drugsafety）治療指數(shù)（therapeuticindex，TI）:LD50/ED50的比值其值越大，藥物安全性越高質(zhì)反應的量效關(guān)系評價藥物安全性（drugsafety）100%50%EED50LD50DEDLCLlogDlogDED95LD5CE100%50%EED50LD50DEDLCLlogDlo質(zhì)反應的量效關(guān)系評價藥物安全性（drugsafety）治療指數(shù)（therapeuticindex，TI）:

指LD50/ED50的比值，其值越大，表示藥物越安全。安全范圍（marginofsafety）：ED95~LD5之間的距離。質(zhì)反應的量效關(guān)系評價藥物安全性（drugsafety）治療指數(shù)和安全范圍足夠大安全=？治療指數(shù)和安全=？第三節(jié)藥物與受體第三節(jié)藥物與受體作用機制藥物作用藥理效應非特異性作用特異性作用理化性質(zhì)相關(guān)選擇性差效價強度低化學結(jié)構(gòu)相關(guān)選擇性強效價強度高作用機制藥物作用藥理效應非特異性作用特異性作用理化性質(zhì)相關(guān)化特異性作用藥物與機體生物大分子物質(zhì)之間的特異結(jié)合和相互作用受體離子通道酶載體免疫蛋白核酸特異性作用藥物與機體生物大分子物質(zhì)之間的特異結(jié)合和相互作用藥物與受體受體理論是藥效學的基本理論之一。它從分子水平闡明生命現(xiàn)象的生理和病理過程，是解釋藥物的藥理作用、作用機制、藥物分子結(jié)構(gòu)和效應之間關(guān)系的一種基本理論。藥物與受體受體理論是藥效學的基本理論之一。它從分子水平闡明生藥物與受體受體學說1878年Langley提出受體假設(shè)1909年Ehrlich首先提出“受體”名稱1913年Ehrlich提出“鎖和鑰匙”的藥物與受體互補關(guān)系1948年，Ahlquist提出腎上腺素受體可分為α和β兩種類型的假設(shè)

藥物與受體受體學說藥物與受體受體理論1958年P(guān)awell及Slater合成了第一個β-受體阻斷劑，進一步確認了β-腎上腺素受體的存在1970年后第二信使（Secondmessenger）學說創(chuàng)立N膽堿受體的提純與測序受體的分離和鑒定藥物與受體受體理論藥物與受體受體受體與配體受體分類受體調(diào)節(jié)藥物與受體的相互作用藥物與受體受體受體與配體受體receptor

是一類介導細胞信號轉(zhuǎn)導的細胞組分，能識別并結(jié)合周圍環(huán)境中的某些微量化學物質(zhì)，并通過中介的信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生理反應或藥理效應。大多數(shù)受體是某種大分子的蛋白質(zhì)。配體（配基）ligand神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)、藥物等受體與配體受體receptor受體與配體受體－配體結(jié)合的特性高親和力affinity高敏感性highsensitivity高度特異性highspecificity可逆性reversibility飽和性saturability競爭性competitive受體與配體受體－配體結(jié)合的特性受體的分類受體的分類依據(jù)與高選擇性配體結(jié)合的特點應用分子克隆技術(shù)獲得的多種分子結(jié)構(gòu)不同的受體亞型（多種克隆的受體）與神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合后信息轉(zhuǎn)導機制受體的分類受體的分類依據(jù)受體分類與信號轉(zhuǎn)導受體-效應耦聯(lián)（coupling)L＋RL-R復合物→→→效應第二信使第一信使cAMP、cGMP、Ca2+、三磷酸肌醇（IP3）、二酰基甘油(diacylgcerol，DG)受體分類與信號轉(zhuǎn)導受體-效應耦聯(lián)（coupling)L＋R受體分類與信號轉(zhuǎn)導根據(jù)跨膜信息傳遞機制對受體的分類G蛋白偶聯(lián)受體

(Gproteincoupledreceptors,GPCRS)配體門控離子通道受體酶活性受體細胞內(nèi)受體受體分類與信號轉(zhuǎn)導根據(jù)跨膜信息傳遞機制對受體的分類G蛋白耦聯(lián)型受體G蛋白耦聯(lián)型受體離子通道型受體離子通道型受體酪氨酸激酶活性受體酪氨酸激酶活性受體細胞內(nèi)受體細胞內(nèi)受體受體調(diào)節(jié)受體與配體作用，使受體數(shù)目和親和力發(fā)生變化稱受體調(diào)節(jié)(receptorregulation)。受體下調(diào)(down-regulation)受體上調(diào)(up-regulation)受體調(diào)節(jié)受體與配體作用，使受體數(shù)目和親和力發(fā)生變化稱受體調(diào)節(jié)受體學說占領(lǐng)學說：藥物結(jié)合激動受體，其效應強度與藥物所占領(lǐng)受體的數(shù)量成正比。速率學說：藥物效應的強弱與藥物-受體復合物的解離速度成正比。二態(tài)模型學說：受體有活化狀態(tài)和失活狀態(tài)兩種構(gòu)型狀態(tài)，二者可以互相轉(zhuǎn)變?；罨癄顟B(tài)與激動藥有親和力，結(jié)合后產(chǎn)生效應；失活狀態(tài)與阻滯藥有親和力，結(jié)合后不產(chǎn)生效應。當激動藥與阻滯藥同時存在時，效應取決于活化狀態(tài)-激動藥復合物與失活狀態(tài)與阻滯藥復合物的比例。G蛋白耦聯(lián)受體的復合模型受體學說占領(lǐng)學說：藥物結(jié)合激動受體