睡眠呼吸暫停對慢性阻塞性肺疾病的影響

睡眠呼吸暫停對慢性阻塞性肺疾病的影響慢性阻塞性肺疾?。璺危┛梢鸱蝿?dòng)脈高壓、慢性肺源性心臟病，進(jìn)而影響左心功能，近年來的研究結(jié)果表明，即使是輕度慢阻肺也可累及雙心室功能。阻塞性睡眠呼吸暫停帶來的氧化應(yīng)激和氣道炎癥可引起高血壓、冠心病、腦卒中等疾病。當(dāng)慢阻肺與阻塞性睡眠呼吸暫停二者并存時(shí)，這些不同模式的低氧和氣道炎癥等病理生理學(xué)改變是否會(huì)加重心功能尤其是左心功能的損傷呢？本文將對此進(jìn)行系統(tǒng)闡述。慢性阻塞性肺疾?。璺危┦呛粑到y(tǒng)常見病，主要表現(xiàn)為不可逆的氣流受限，引起持續(xù)低氧血癥和高碳酸血癥，進(jìn)而出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓、慢性肺源性心臟病，這些心血管并發(fā)癥大大增加了慢阻肺的病死率。通常，在慢阻肺急性進(jìn)展期可以出現(xiàn)雙心室功能異常 [1]，但近年來也發(fā)現(xiàn)，即使是輕度慢阻肺也可累及雙心室功能 [2]。阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructivesleepapnea，OSA）主要表現(xiàn)為睡眠中反復(fù)出現(xiàn)的上氣道塌陷和慢性間歇低氧，覺醒時(shí)并不發(fā)生，但其帶來的慢性間歇低氧、氧化應(yīng)激、交感神經(jīng)興奮卻可引起全身損傷，例如高血壓、冠心病及腦卒中等，因此也被認(rèn)為是全身性疾病。1985年Flenley等首次將OSA合并慢阻肺稱為重疊綜合征，當(dāng)二者并發(fā)時(shí)，這些不同模式的低氧和氣道炎癥等病理生理學(xué)改變是否會(huì)加重心功能尤其是左心功能的損傷呢？、慢阻肺與OSA的相互影響.慢阻肺合并OSA的流行病學(xué):近些年來，關(guān)于慢阻肺合并 OSA的流行病學(xué)數(shù)據(jù)不多，且數(shù)據(jù)差異較大，Shawon等［3］的研究結(jié)果表明，慢阻肺患者中OSA的發(fā)生率為7.6%~55.7% ，OSA患者中慢阻肺的發(fā)生率為2.9%~66.0% ，數(shù)據(jù)變異如此之大可能與疾病的不同臨床表型、使用的睡眠監(jiān)測技術(shù)以及 OSA的定義標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。例如，慢性支氣管炎型慢阻肺患者往往更易合并 OSA，便攜式監(jiān)測技術(shù)的準(zhǔn)確程度會(huì)低于多導(dǎo)睡眠監(jiān)測， OSA的診斷以睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apneaandhypopneaindex ，AHI)>5次/h還是>15次/h為標(biāo)準(zhǔn)，均會(huì)影響上述結(jié)果。.慢阻肺與OSA的相互作用：1997年，Zerah-Lancner等發(fā)現(xiàn)OSA患者的肺功能隨著AHI的增加而下降，研究結(jié)果顯示，慢阻肺患者常存在吸煙、體液

頭向轉(zhuǎn)移、骨骼肌功能下降及糖皮質(zhì)激素應(yīng)用等因素，可促進(jìn)OSA的發(fā)生，提示兩種疾病存在相互作用。王瑋等［4］通過多導(dǎo)睡眠監(jiān)測觀察到，與單純慢阻肺患者相比，重疊綜合征患者睡眠時(shí)平均血氧飽和度較覺醒時(shí)下降更為明顯，分別為( 7.4±1.5)%和(3.6±1.4)%，更容易引起肺動(dòng)脈高壓以及發(fā)展成慢性肺源性心臟病。也有研究報(bào)道， OSA患者16%伴有肺動(dòng)脈高壓，若為重疊綜合征，則肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生率可高達(dá)86%，患者預(yù)后不佳，病死率更高。但是，近年來有些學(xué)者也觀察到，重度慢阻肺患者出現(xiàn)輕中度 OSA時(shí)血氧的下降并不明顯，一些重疊綜合征終末期患者的臨床結(jié)局要好于單純慢阻肺患者，這又如何解釋呢？ He等⑸比較了慢阻肺、OSA和重疊綜合征患者夜間通氣情況和膈肌活動(dòng)，發(fā)現(xiàn)從覺醒進(jìn)入到 2期睡眠，所有患者的通氣量均下降，慢阻肺患者主要表現(xiàn)為呼吸驅(qū)動(dòng)下降，膈肌活動(dòng)也隨之減弱，但 OSA患者的膈肌活動(dòng)增加，呼吸中樞有一定的代償作用，而重疊綜合征患者的膈肌活動(dòng)沒有明顯變化，這表明當(dāng)慢阻肺合并輕中度 OSA時(shí)，OSA引起的膈肌代償作用可能減輕慢阻肺原有的病情。另外，Krachman等［6］發(fā)現(xiàn)，氣體陷閉更明顯的慢阻肺患者 AHI更低，二者呈負(fù)相關(guān)，因而認(rèn)為慢阻肺帶來的肺充氣和氣體陷閉對上氣道的開放具有穩(wěn)定作用，增加呼氣末肺容積可降低上氣道可塌陷性。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在 NREM睡眠期增加肺容積可增強(qiáng)上呼吸道的穩(wěn)定性， 降低慢阻肺患者對無創(chuàng)正壓通氣壓力的需求。目前認(rèn)為，慢阻肺帶來的低體重、肺氣腫、 REM期睡眠減少以及氨茶堿的應(yīng)用等可以防止 OSA的發(fā)生。因此，慢阻肺與OSA的相互作用，最終影響如何取決于合并 OSA的嚴(yán)重程度。二、慢阻肺合并OSA對左心功能的影響1?慢阻肺對左心功能的影響:對左心功能的評估多采用超聲心動(dòng)圖進(jìn)行， 評估指標(biāo)包括左心室射血分?jǐn)?shù)、收縮力、左心室舒張末期容積及左心室結(jié)構(gòu)等，不同研究采用的指標(biāo)不完全一樣。 文獻(xiàn)報(bào)道，即使校正了吸煙、肺動(dòng)脈高壓、年齡和性別等因素，心血管疾病依然是慢阻肺的主要并發(fā)癥，其中，缺血性心臟病和心功能不全是影響疾病自然病程的主要因素。在慢性心功能不全患者中，超過20%的慢阻肺患者合并左心功能異常 ［7］，這可能與持續(xù)存在的低水平系統(tǒng)性炎癥有關(guān)。Pizarro等［8］比較了慢阻肺患者和吸煙對照人群的左心功能，發(fā)現(xiàn)前者左心室形變能力明顯下降。 Kalayc?o?lu等［9］進(jìn)一步觀察了慢阻肺患者病情程度和左心室收縮力的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)BODE指數(shù)越高，左心室損傷越重。應(yīng)用斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖技術(shù)，Pizarro等［8］發(fā)現(xiàn)慢阻肺患者左心功能異常主要表現(xiàn)在左心室局部尤其是心尖室間隔長軸張力損傷，且隨著GOLD分級的增加而損傷漸重，這可能與慢阻肺引起的右心收縮功能障礙有關(guān)。即使沒有心功能異常，慢阻肺患者應(yīng)用雙聯(lián)支氣管擴(kuò)張劑治療也可增加左心室的舒張末期容積 ［10］。2.OSA對左心功能的影響：OSA引起的慢性間歇低氧、交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)等病理生理學(xué)變化可導(dǎo)致血壓升高、心律失常和內(nèi)皮功能損傷 ［11］，均可使后負(fù)荷增加而損傷左心功能，表現(xiàn)為左心室舒張末期容積增大、射血分?jǐn)?shù)降低等。目前已明確，OSA是繼發(fā)性高血壓的常見原因之一，流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，50%的OSA患者存在冋血壓，而30%的高血壓患者同時(shí)患有OSA。另外，OSA與夜間心絞痛、心律失常、冠心病難以控制密切相關(guān)。 2015年一項(xiàng)多民族研究結(jié)果顯示，在 1465例冠心病患者中OSA的發(fā)生率高達(dá)65.2%，與無OSA臨床表現(xiàn)的人群相比較，無論白種人、黃種人還是非洲裔、西班牙裔，重度的 OSA患者均有更高的冠心病罹患傾向［12］。近年來的研究提出，OSA既是冠心病的獨(dú)立預(yù)測因子，也影響冠心病疾病的結(jié)局和預(yù)后。針對OSA應(yīng)用無創(chuàng)通氣治療后，患者左心室射血分?jǐn)?shù)明顯改善［13］。?慢阻肺合并OSA對左心功能的影響：慢阻肺和OSA均可獨(dú)立引起心血管疾病發(fā)生率增加，易引起慢阻肺和OSA并存的情況如吸煙、肥胖也是發(fā)生心血管疾病的高危因素［14］。有學(xué)者對11項(xiàng)研究超過4500萬例慢阻肺患者和同樣數(shù)量的對照者數(shù)據(jù)進(jìn)行了薈萃分析， 發(fā)現(xiàn)重疊綜合征患者的心血管疾病發(fā)生率較高（ OR值為2.46，95%CI:2.02~3.00）［15］，這一結(jié)果和之前的系統(tǒng)性回顧（OR值為1.90，95%CI:1.59~2.28）［16］一致。近期的研究結(jié)果表明，重疊綜合征患者較單純 OSA患者有更高的幾率出現(xiàn)高血壓、糖尿病、代謝綜合征和新發(fā)心房顫動(dòng) ［17］。因此，當(dāng)患者同時(shí)存在慢阻肺和OSA時(shí)，左心功能損傷較單獨(dú)疾病明顯增加但也有文獻(xiàn)報(bào)道慢阻肺合并 OSA后左心功能不全沒有明顯加重。Pizarro等［8］調(diào)查了85例門診慢阻肺患者，觀察到患者慢阻肺本身的嚴(yán)重程度與左心功能損傷密切相關(guān)， 進(jìn)一步進(jìn)行睡眠監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)其中5.9%合并OSA，但患者的左心功能并未因合并OSA而發(fā)生變化。Sharma等［18］觀察了18例慢阻肺患者，其中7例合并OSA，AHI為(27.5±14.8)次/h，左心室功能參數(shù)(如左心室舒張末期容積、左心室重塑指數(shù)等)在單純慢阻肺和重疊綜合征患者間差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些結(jié)果可能與上述研究中 OSA均為中度、重疊綜合征發(fā)生率低有關(guān)。Naghshin等［19］對正常小鼠應(yīng)用模擬OSA的低氧模式-慢性間歇低氧處理4周，發(fā)現(xiàn)左心室功能明顯改善，進(jìn)一步對充血性心力衰竭模型小鼠給予 4周的慢性間歇低氧暴露， 發(fā)現(xiàn)其左心室收縮、舒張功能的指標(biāo)好轉(zhuǎn)，未見左心室肥厚，再一次證明由于慢性間歇低氧帶來的適應(yīng)性反應(yīng)使得心力衰竭小鼠的左心功能反而得到改善。但當(dāng)慢性間歇低氧持續(xù) 8周時(shí)，小鼠的左心功能表現(xiàn)為損傷，射血分?jǐn)?shù)下降 ［20］。上述結(jié)果再一次說明，當(dāng)慢阻肺合并 OSA時(shí)，對心功能尤其是左心功能的損傷程度取決于兩種疾病的嚴(yán)重程度，慢阻肺越重、 OSA越重，左心功能越差，若 OSA嚴(yán)重程度為輕度，其引起的代償性改變不會(huì)加重、甚至改善慢阻肺引起的左心損傷。?慢阻肺合并OSA引起左心功能損傷的機(jī)制:慢阻肺和OSA引起心功能損傷的機(jī)制相似，其病理生理學(xué)變化包括慢性低氧、氧化應(yīng)激、交感神經(jīng)興奮、系統(tǒng)性炎癥等均參與心血管病的發(fā)生和發(fā)展 [21]。（1）慢性低氧：慢阻肺合并OSA的低氧模式是在持續(xù)低氧的基礎(chǔ)上夜間反復(fù)發(fā)生的低氧-復(fù)氧循環(huán)，這個(gè)過程與缺血 -再灌注損傷類似，可促進(jìn)大量活性氧產(chǎn)生，損傷血管內(nèi)皮功能，還可增加血管收縮內(nèi)啡肽水平、增加外周化學(xué)感受器和交感神經(jīng)活性。（ 2）交感神經(jīng)興奮性增高：OSA和慢阻肺均可引起交感神經(jīng)興奮性增高， 增加兒茶酚胺水平，尤其在夜間呼吸暫停時(shí)，這些進(jìn)而導(dǎo)致血管收縮、心率加快、血壓升高，加重心肌工作負(fù)荷。（ 3）炎癥與氧化應(yīng)激：OSA與慢阻肺都都屬于慢性炎癥性疾病， 都伴有氧化應(yīng)激，因此患者體內(nèi)TNF-a、IL-6、IL-8等炎癥子水平明顯明顯增加，加重心臟損傷。（ 4）胸內(nèi)負(fù)壓增加：由于用力呼吸或呼吸暫停引起的胸內(nèi)負(fù)壓增加可導(dǎo)致左心室跨壁壓增大，長期存在可促使心腔擴(kuò)張，對抗心臟向心性收縮，增加心臟收縮負(fù)荷，引起心臟擴(kuò)大甚至擴(kuò)張性心肌病、 心功能下降。另外,胸內(nèi)負(fù)壓增大還可促進(jìn)靜脈血回右心，進(jìn)一步導(dǎo)致左心室順應(yīng)性和容量下降。（5）睡眠質(zhì)量降低：OSA常表現(xiàn)為睡眠片段化、睡眠效率降低，慢阻肺患者也常常由于咳嗽、氣短而出現(xiàn)失眠和睡眠質(zhì)量下降。已有文獻(xiàn)報(bào)道，睡眠剝奪可明顯增加動(dòng)脈硬化、內(nèi)皮功能紊亂、交感神經(jīng)活性，進(jìn)而增加心血管病發(fā)病率。另外，睡眠持續(xù)時(shí)間與動(dòng)脈粥樣硬化形成關(guān)系密切,項(xiàng)對3974名志愿者隨訪10年的研究發(fā)現(xiàn)，與睡眠時(shí)間7~8h者相比，睡眠時(shí)間不到6h者動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)可增加27%[22]。（6）血液黏滯度增加： OSA可通過增加夜間兒茶酚胺水平引起血小板活化和聚集、 斑塊形成、紅細(xì)胞容積升高、纖維蛋白原增加、血液黏度增加，繼而形成血栓，增加左心負(fù)荷。同樣，高血液黏滯度、肺栓塞也是慢阻肺的常見并發(fā)癥。當(dāng)慢阻肺合并OSA沒有得到相應(yīng)