科研方法設(shè)計課件

科研方法設(shè)計主講：科研選題設(shè)計的第一步是正確選定研究的課題科學(xué)性新穎性需要性可行性處理因素受試對象處理效應(yīng)三個基本要素調(diào)查不同年齡、性別、職業(yè)、民族、地區(qū)的吸煙情況(吸煙率)調(diào)查肺癌患者和一般人群吸煙率有無差別，以確定吸煙和肺癌之間的關(guān)系對吸煙人群和非吸煙人群進(jìn)行20年的隨訪觀察其肺癌發(fā)生情況為研究氟預(yù)防齲齒的效果，選擇100名小學(xué)生，隨機(jī)分成兩組，一組使用加氟牙膏，一組使用普通牙膏，觀察其齲齒發(fā)生率有無不同120名糖尿病患者，分別服用試驗藥鹽酸二甲雙胍緩釋片及對照藥鹽酸二甲雙胍普通片，以觀察二甲雙胍的療效和安全性為研究氟預(yù)防齲齒的效果，給一個社區(qū)的飲用水中加氟，并以另一個社區(qū)作為對照，飲用普通水統(tǒng)計研究設(shè)計觀察性研究實(shí)驗性研究臨床試驗社區(qū)干預(yù)實(shí)驗實(shí)驗室研究調(diào)查研究病例對照研究隊列研究現(xiàn)場實(shí)驗實(shí)驗研究將來自同一總體的研究人群隨機(jī)分為實(shí)驗組和對照組，研究者對實(shí)驗組人群施加(或去除)某種干預(yù)措施后，隨訪并比較兩組人群的發(fā)病（死亡）情況或健康狀況有無差別及差別大小，從而判斷干預(yù)措施效果的一種前瞻性、實(shí)驗性研究方法乙型肝炎疫苗人群免疫學(xué)效果觀察實(shí)驗人群隨機(jī)分組實(shí)驗組

對照組注射乙型肝炎疫苗隨訪觀察乙肝抗體情況565460196.4%抗體陽性率

時間將來現(xiàn)在1.6%臨床試驗設(shè)計

clinicaltrial隨機(jī)化(randomization)隨機(jī)化就是使得每個觀察對象都有相同的機(jī)會被抽取或分配到不同組。隨機(jī)抽樣隨機(jī)分配隨機(jī)順序?qū)φ?control)有比較才有鑒別，對照是比較的基礎(chǔ)平衡非處理因素設(shè)立對照的原則設(shè)立對照應(yīng)滿足均衡性，即除給予的處理因素不同外，對照組和實(shí)驗組的其它一切因素應(yīng)一致，使對照組和實(shí)驗組具有可比性(2)安慰劑對照：安慰劑(placebo)對照組采用無任何藥理作用的“假藥”，不能為受試者識別(3)標(biāo)準(zhǔn)對照：用標(biāo)準(zhǔn)方法或常規(guī)方法做對照(5)自身對照：對照和實(shí)驗在同一受試對象進(jìn)行不能排除時間因素的影響，盡量不用臨床試驗設(shè)計的基本內(nèi)容建立研究假設(shè)明確研究范圍和數(shù)量確立處理因素明確觀察指標(biāo)確定實(shí)驗設(shè)計類型控制誤差和偏倚三個基本要素建立研究假設(shè)研究的目的是什么？分清主要研究問題(primaryquestion)輔助研究問題(secondaryquestion)建立研究假設(shè)主要研究問題是研究的目的，應(yīng)緊緊圍繞其進(jìn)行試驗設(shè)計輔助研究問題，是主要問題的補(bǔ)充說明、深化、完善，也應(yīng)圍繞主要問題設(shè)置研究問題過多，必然增大樣本含量，使研究的可行性下降臨床試驗設(shè)計的基本內(nèi)容建立研究假設(shè)明確研究范圍和數(shù)量確立處理因素明確觀察指標(biāo)確定實(shí)驗設(shè)計類型控制誤差和偏倚目標(biāo)人群實(shí)際人群研究人群明確研究范圍受試對象明確研究范圍敏感、穩(wěn)定同質(zhì)性和代表性受益原則依從性好排除可能受到處理措施損害的特殊人群，即醫(yī)德問題規(guī)定納入、排除、剔除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)(inclusioncriteria)排除標(biāo)準(zhǔn)(exclusioncriteria)剔除標(biāo)準(zhǔn)實(shí)際上是排除標(biāo)準(zhǔn)的完善與補(bǔ)充應(yīng)明文書面規(guī)定，并讓執(zhí)行者周知，以嚴(yán)格執(zhí)行是否排除標(biāo)準(zhǔn)□□（1）對試驗藥或?qū)φ账幦魏谓M份有過敏史的患者；□□（2）孕婦、哺乳期婦女及可能受孕者；□□（3）有肝、腎功能損害可能對藥物觀察產(chǎn)生影響的其他疾病者；□□（5）需要胰島素治療或有酮癥酸中毒病史者；□□（6）正在使用其他影響血糖的藥物（如：甲狀腺激素，類固醇等）；□□（7）依從性差或不能完成療程及觀察項目者。以上任何一個答案為“是”，此受試者不能參加試驗。是否剔除標(biāo)準(zhǔn)□□（1）試驗中發(fā)現(xiàn)患者不符合納入或排除標(biāo)準(zhǔn)者；□□（2）試驗期間加用或換用其它降血糖藥物，違背試驗方案者□□（3）未服藥，無法評價療效及安全性者以上任何一個答案為“是”，此受試者應(yīng)剔除臨床試驗設(shè)計的基本內(nèi)容建立研究假設(shè)明確研究范圍

確立處理因素明確觀察指標(biāo)確定實(shí)驗設(shè)計類型控制誤差和偏倚確立處理因素

(treatment/studyfactor)

根據(jù)研究目確定的欲觀察或欲施加的，并能作用于受試對象引起直接或間接效應(yīng)的因素。確立處理因素應(yīng)注意的問題分清處理因素和非處理因素處理因素應(yīng)當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化處理因素和非處理因素處理因素：主要因素，是根據(jù)研究目的確定的主要的、帶有關(guān)鍵性的因素，真正要實(shí)現(xiàn)研究目的因素非處理因素：混雜因素(confoundingfactor/confounder)，干擾處理與相應(yīng)結(jié)果關(guān)系的測定盡量排除非處理因素的影響，真正顯示處理因素的作用處理因素和非處理因素研究某藥治療慢性胃炎的效果處理因素：藥物(用，不用安慰劑或標(biāo)準(zhǔn)藥)非處理因素：飲食、其它輔助治療等兩種藥物治療高血壓病人的降壓效果處理因素：降壓藥(甲、乙)非處理因素：年齡、性別等處理因素應(yīng)當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化處理因素在整個科研過程中始終保持不變?nèi)缢幬锏馁|(zhì)量、成分、出廠批號、手術(shù)和操作的熟練程度從始到終保持不變臨床試驗設(shè)計的基本內(nèi)容建立研究假設(shè)明確研究范圍

確立處理因素

明確觀察指標(biāo)確定實(shí)驗設(shè)計類型控制誤差和偏倚明確觀察指標(biāo)觀察指標(biāo)是處理效應(yīng)的載體，處理效應(yīng)通過指標(biāo)的變化體現(xiàn)出來處理效應(yīng)(treatmenteffect)處理因素作用于受試對象的反應(yīng)(response)和結(jié)果(outcome)減肥：效應(yīng)是體重下降，指標(biāo)是測量體重指標(biāo)的選擇選用客觀性較強(qiáng)的指標(biāo)選用靈敏度、特異度較高的指標(biāo)選用精確性較強(qiáng)的指標(biāo)：準(zhǔn)確度（accuracy）真實(shí)精密度（precision）穩(wěn)定臨床試驗設(shè)計的基本內(nèi)容建立研究假設(shè)明確研究范圍

確立處理因素

明確觀察指標(biāo)確定實(shí)驗設(shè)計類型控制誤差和偏倚控制誤差和偏倚

controltheerrorandbias結(jié)果可能受三種因素的影響：真正由于處理因素作用的影響偏倚或稱偏性的干擾所致其它誤差的干擾，如隨機(jī)誤差誤差(error)概念：測量值和真值的差隨機(jī)誤差非隨機(jī)誤差非隨機(jī)誤差非系統(tǒng)誤差：在試驗過程中研究者由于偶然的失誤造成的誤差，這種誤差亦稱為過失誤差(grosserror)系統(tǒng)誤差(systematicerror)：系統(tǒng)誤差的值是恒定不變的，或者是按一定的規(guī)律變化隨機(jī)誤差(randomerror)概念：是不恒定的隨機(jī)性變化的誤差，亦稱偶然誤差，抽樣誤差就是其中的一種。是由于實(shí)驗對象個體的變異及一些無法控制的因素波動而產(chǎn)生的誤差是排除過失誤差、系統(tǒng)誤差之后尚存在的誤差。隨機(jī)誤差不可避免隨機(jī)誤差有規(guī)律隨機(jī)誤差是由多種無法控制的因素引起，其大小和方向是隨機(jī)變化。隨機(jī)誤差不可避免但是有規(guī)律，它以零為中心呈正態(tài)分布，所以可以利用概率統(tǒng)計學(xué)的方法對隨機(jī)誤差進(jìn)行估計。偏倚(bias)或稱偏性。是指由于某些非實(shí)驗因素的干擾所形成的一種系統(tǒng)誤差，它歪曲了處理因素的真實(shí)效果偏倚是一種系統(tǒng)誤差。偏倚只能進(jìn)行控制而不可能完全避免。主要有三種：選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚選擇性偏倚(selectionbias)概念：由于納入觀察對象的方法不正確而產(chǎn)生的偏倚。防止選擇性偏倚的措施：正確擬定觀察對象的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)采用分層分配的方法正確設(shè)立對照貫徹隨機(jī)化原則

測量性偏倚(informationbias)由于搜集的信息不準(zhǔn)確或不完整，造成對研究對象的歸類錯誤的偏倚?；貞浧袌蟾嫫姓{(diào)查者偏倚測量偏倚常見的情況沾染(contamination)：對照組的觀察對象接受了處理組的措施，結(jié)果造成了兩組間差異縮小的假象。干擾(conintervention)：試驗組從試驗外接受了有效的藥物或措施(非處理措施)，其結(jié)果是擴(kuò)大了兩組間的差異。常見的情況依從(compliance)受試者對于干預(yù)措施及試驗過程的服從和執(zhí)行程度失訪(losttofollow-up)受試者由于各種原因中途退出試驗<20%常見的情況判斷的一致性(agreement)心理因素的干擾防止測量偏倚的措施盲法(blindmethod)簽定臨床試驗合同檢查試驗對象的依從性注意醫(yī)德定期檢查研究記錄評價判斷的一致性盲法

優(yōu)點(diǎn)在于能夠避免受試對象和/或研究者的心理或精神因素影響，使指標(biāo)的評價，尤其是對一些主觀指標(biāo)的測量更為客觀單盲僅受試者不知道所接受何種療法或處理雙盲療效的觀察者和受試者均不知道所接受何種療法或處理雙盲雙模擬(doubleblindanddoubledummy)混雜性偏倚(confoundingbias)在總結(jié)分析階段，由于非試驗因素與試驗因素同時并存影響到觀察的結(jié)果，造成混雜因素的偏倚，即混雜偏倚，簡稱混雜(confounder)。防止混雜偏倚的措施分層抽樣貫徹隨機(jī)化原則統(tǒng)計方法的選擇標(biāo)準(zhǔn)化法Mantel-Haenszel卡方檢驗協(xié)方差分析兩因素方差分析常用幾種設(shè)計方案常用幾種設(shè)計方案隨機(jī)對照試驗(randomizedcontroltrial)配對設(shè)計(paireddesign)交叉設(shè)計(cross-overdesign)配伍組設(shè)計

2×2析因設(shè)計(factorialdesign)完全隨機(jī)設(shè)計

(completelyrandomdesign)又稱單因素設(shè)計、成組設(shè)計。其試驗通常為隨機(jī)對照試驗(randomizedcontroltrial,RCT)。將受試對象按隨機(jī)化的方法分配到各個處理組，觀察實(shí)驗效應(yīng)。完全隨機(jī)設(shè)計優(yōu)點(diǎn)簡單易行，統(tǒng)計分析簡單缺點(diǎn)效率不高，只能分析一個因素當(dāng)n較小時，各處理組的混雜因素分布不易達(dá)到均衡配對設(shè)計

(paireddesign)將受試對象按主要的混雜因素(非處理因素)配成對子，再隨機(jī)將每對中的兩個受試對象分配到不同處理組兩個配對個體隨機(jī)施加不同的處理同一個體的不同部位同一個體/樣品使用不同的方法進(jìn)行處理/檢測試驗前后配對配對設(shè)計優(yōu)點(diǎn)：縮小了受試對象的個體差異，減少了誤差，提高了效率缺點(diǎn)：有時配對困難一個狀態(tài)數(shù)據(jù)缺失，造成整個對子數(shù)據(jù)不能使用交叉設(shè)計是一種特殊的自身對照設(shè)計最為簡單的22交叉設(shè)計(2處理2序列2階段)注意清洗期(washouttime)，以避免兩種藥物作用的相互干擾二階段交叉設(shè)計模式優(yōu)點(diǎn)節(jié)省樣本含量，容易控制條件，效率高能夠控制個體差異和時間對處理因素的影響照顧了醫(yī)德，均等地考慮了每個患者的利益缺點(diǎn)處理時間不能太長當(dāng)受試對象的狀態(tài)發(fā)生根本變化時，后一階段的處理將無法進(jìn)行受試對象一旦在某一階段退出試驗，就會造成數(shù)據(jù)缺失臨床上多用于評價可緩解癥狀但無根治作用藥物的療效、如止痛、鎮(zhèn)靜、抗風(fēng)濕、降血壓、抗失眠藥物的療效比較不宜用于具有自愈傾向或病程較短的疾病研究隨機(jī)區(qū)組設(shè)計

(randomizedblockdesign)是配對設(shè)計的擴(kuò)大。先設(shè)區(qū)組：先將受試對象按某一或某些混雜因素劃分成配伍組或區(qū)組再隨機(jī)化：將區(qū)組內(nèi)觀察對象隨機(jī)化分配到各個處理中去隨機(jī)區(qū)組設(shè)計優(yōu)點(diǎn)：誤差低，均衡性好，效率高，統(tǒng)計分析容易缺點(diǎn)：不能分析區(qū)組因素與處理因素的交互作用如某一區(qū)組內(nèi)觀察對象發(fā)生意外，則只好取消該區(qū)組或采用缺項估計析因設(shè)計

(factorialdesign)析因設(shè)計(factorialdesign)是將兩個或多個實(shí)驗因素的各水平進(jìn)行組合，對各種可能的組合都進(jìn)行實(shí)驗，從而探討各實(shí)驗因素的主效應(yīng)(maineffect)以及各因素間的交互效應(yīng)(interaction)。因為析因設(shè)計考慮各因素所有水平的全面組合，故又稱完全交叉分組試驗設(shè)計析因設(shè)計所謂交互效應(yīng)是指兩個或多個受試因素間的效應(yīng)互不獨(dú)立，當(dāng)某一因素在各水平間變化時，另一個或多個因素各水平的效應(yīng)也相應(yīng)地發(fā)生變化。一般認(rèn)為，兩因素間的交互效應(yīng)為一階交互效應(yīng)，三因素間交互效應(yīng)為二階交互效應(yīng)，余此類推。析因設(shè)計優(yōu)點(diǎn)節(jié)約樣本既能分析主效應(yīng)，又能分析交互效應(yīng)缺點(diǎn)工作量較大設(shè)計和統(tǒng)計分析復(fù)雜交互效應(yīng)較多時解釋困難樣本例數(shù)的估計

(determinationofsamplesize)樣本量過大人力、物力和時間上的浪費(fèi)觀察對象過多，可能引入更多的混雜因素樣本量過小導(dǎo)致檢驗功效過低，出現(xiàn)“假陰性”結(jié)果估計的基本原則保證一定的檢驗效能下的最小樣本量樣本例數(shù)的估計影響樣本含量估計的因素第一類