苯佐卡因的合成課件

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:SkySailing

藥物制備發(fā)展史實(shí)驗(yàn)?zāi)康膶?shí)驗(yàn)原理實(shí)驗(yàn)課題苯佐卡因的合成123實(shí)驗(yàn)的前景實(shí)驗(yàn)改進(jìn)54藥品制備發(fā)展史：

苯佐卡因(Benzocaine)，化學(xué)名為對(duì)氨基苯甲酸乙酯，是一種重要的醫(yī)藥合成中間體，多用于醫(yī)藥、塑料和涂料等生產(chǎn)中，同時(shí)苯佐卡因也是一種重要的局部麻醉藥，有止痛、止癢作用，主要用于創(chuàng)面、潰瘍面、粘膜表面和痔瘡麻醉止痛和癢癥，其軟膏還可用作鼻咽導(dǎo)管、內(nèi)突窺鏡等潤滑止痛。苯佐卡因作用的特點(diǎn)是起效迅速，約30秒鐘左右即可產(chǎn)生止痛作用，且對(duì)粘膜無滲透性，毒性低，不會(huì)影響心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)。1984年美國藥物索引收載苯佐卡因制劑即達(dá)104種之多，苯佐卡因的市場(chǎng)前景非常廣闊[1]。目前以對(duì)甲基苯胺為主要原料的苯佐卡因合成路線已有一定探索，主要有：一種是先保護(hù)苯環(huán)上的氨基而進(jìn)行酰化，再氧化，去保護(hù)，最后酯化。還有一種是先用硝酸，硫酸混合液與對(duì)甲基苯胺共熱將上的氨基取代為硝基，而后進(jìn)行氧化，還原，酯化。這些方法中第一種方法相對(duì)其它方法來說雖然反應(yīng)步驟較多但所用的原料便宜，反應(yīng)條件溫和，而且將有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)中的很多基本操作都包含在其中，所以選擇第一種方法合成苯佐卡因?qū)τ趯W(xué)生綜合素質(zhì)的培養(yǎng)更具有現(xiàn)實(shí)意義。實(shí)驗(yàn)原理：

本實(shí)驗(yàn)是以對(duì)氨基甲苯為原料，先與醋酸反應(yīng)經(jīng)酰化得對(duì)甲基乙酰苯胺，再與高錳酸鉀反應(yīng)經(jīng)氧化得到乙酰氨基苯甲酸，然后加鹽酸經(jīng)水解得到對(duì)氨基苯甲酸，最后加乙醇經(jīng)酯化得到產(chǎn)品。。實(shí)驗(yàn)操作流程:

試劑：對(duì)甲苯胺、冰醋酸、七水硫酸鎂、鋅粉、活性炭、高錳酸鉀、無水乙醇、20%硫酸溶液、18%鹽酸溶液、10%氨水、10%碳酸鈉溶液、無水硫酸鎂、乙醚、精密PH試紙、亞硝酸鈉、草酸、乙酸乙酯、環(huán)己烷、活性炭等儀器：100mL圓底瓶、分液漏斗、布氏漏斗、燒杯、水浴鍋、球型冷凝管、直型冷凝、刺形分餾柱、熔點(diǎn)儀、TLC硅膠板、紫外燈、紅外燈、紅外吸收光譜儀TENSOR27（德國BRUCKS公司）、循環(huán)水式多用真空泵(SHB-Ⅲ)WRS-1B數(shù)字熔點(diǎn)儀.[實(shí)驗(yàn)方法]

1.總的實(shí)驗(yàn)路線

2.分步路線1）對(duì)甲基乙酰苯胺的合成在100mL圓底燒瓶中，加入10.7g對(duì)甲苯胺(0.1mol,M=107.16g/mol)后，緩慢加入14.4mL冰醋酸(0.25mol)及少許鋅粉（約0.1g)（目的是防止對(duì)甲苯胺氧化），混合均勻后，裝上刺形分餾柱，接一蒸餾裝置。將圓底燒瓶在石棉網(wǎng)上用小火加熱，使對(duì)甲苯胺溶解，溶液成褐黃色。然后逐漸升高溫度達(dá)到100℃左右，維持溫度在100℃-110℃，反應(yīng)約1.5小時(shí)，溫度計(jì)讀數(shù)下降，表示反應(yīng)已經(jīng)完成。在攪拌下趁熱將反應(yīng)物倒入200mL冷水中，冷卻后抽濾析出的固體，用冷水洗滌，粗產(chǎn)物用乙醇和水的混合液（乙醇：水=7：3）重結(jié)晶(15克粗產(chǎn)品溶于100mL乙醇和水的混合液中回流做重結(jié)晶），抽濾得白色固體，干燥，稱重并測(cè)其熔點(diǎn)（純對(duì)甲基乙酰苯胺的熔點(diǎn)為148-151℃），計(jì)算產(chǎn)率。3）對(duì)氨基苯甲酸的合成在100mL圓底燒瓶中加入對(duì)乙酰氨基苯甲酸9.0g

(0.05mol)，加入約72mL的18%的鹽酸溶液進(jìn)行水解（以每克干產(chǎn)物用8mL18%的鹽酸來計(jì)算鹽酸溶液的量），用小火緩緩回流30min，(加熱如果不溶解，繼續(xù)加18%的鹽酸，如果還不溶，可能是產(chǎn)品不純）。待反應(yīng)物冷卻后，加入50mL冷水，然后用10%氨水中和到PH值為5左右，(若氨水過量可加入少量冰醋酸以控制酸堿度），充分搖振后置于冰浴中驟冷以引發(fā)結(jié)晶，必要時(shí)用玻璃摩擦瓶壁引發(fā)結(jié)晶直到有白色晶體析出。抽濾收集產(chǎn)物并壓干，干燥，計(jì)算產(chǎn)率并測(cè)熔點(diǎn)。(純化合物熔點(diǎn)為186-187℃）注意事項(xiàng)。

1243對(duì)氨基苯甲酸是兩性物質(zhì)，堿化或酸化時(shí)都要小心控制酸、堿用量。特別是在滴加冰醋酸時(shí)，須小心慢慢滴加。避免過量或形成內(nèi)鹽。做薄層色譜實(shí)驗(yàn)時(shí)展開劑的比例自己要調(diào)配好酯化反應(yīng)中，儀器需干燥。酯化反應(yīng)結(jié)束時(shí)，反應(yīng)液要趁熱倒出，冷卻后可能有苯佐卡因硫酸鹽析出。碳酸鈉的用量要適宜，太少產(chǎn)品不析出，太多則可能使酯水解。討論：由表一可以看出：第二步、第三步、尤其是第四步反應(yīng)，產(chǎn)率都不理想。第二步反應(yīng)時(shí)，由于產(chǎn)生了大量二氧化錳沉淀要采取抽濾的方法除去，但二氧化錳沉淀較為細(xì)密，抽濾過程過于緩慢，溶液溫度降低影響了產(chǎn)率，可以考慮在抽濾過程中對(duì)裝置加熱或者以少量熱水洗滌沉淀沉淀再或者分多次抽濾防止形成的濾餅過厚，同時(shí)可對(duì)剩余的溶液加熱以維持較高的溫度。同時(shí)注意嚴(yán)格按比例控制高錳酸鉀的使用以防止用量過多造成最終溶液量偏多不利于產(chǎn)品的析出；1第三步反應(yīng)時(shí)，要嚴(yán)格按比例加入鹽酸使對(duì)乙酰氨基苯甲酸水解充分，同時(shí)使溶液酸度不至于過大而影響PH調(diào)節(jié)。用氨水調(diào)節(jié)PH時(shí)，當(dāng)PH接近4～5時(shí)，要用膠頭滴管小心滴加氨水以避免反復(fù)調(diào)節(jié)PH值致使溶液量過多影響產(chǎn)品析出。更為重要的是作為一種酸堿兩性化合物氨基苯甲酸只有在合適的PH值下才會(huì)較為完全地析出，所以控制PH至關(guān)重要；第四步反應(yīng)時(shí)，加入硫酸是要緩慢并冷卻充分防止發(fā)生過多的副反應(yīng)，溶液的萃取要充分，蒸餾的殘液量要控制好，最后的重結(jié)晶液體量要適當(dāng)。并且本團(tuán)隊(duì)建議第四步反應(yīng)的催化劑要用其他的路易斯酸代替濃硫酸，這樣可以將反應(yīng)的產(chǎn)率由31.85%提高到67%。本次實(shí)驗(yàn)還需萃取操作。萃取常用的儀器是分液漏斗，進(jìn)行萃取操作前，應(yīng)先對(duì)分液漏斗進(jìn)行檢漏，確定不漏后方可使用。萃取時(shí)，先將待萃取的溶液倒入分液漏斗中，再加入萃取劑，用塞子塞緊后將漏斗放平，用力振蕩使兩種液體充分接觸，期間要注意不斷放氣，以免內(nèi)部壓力過大。萃取完畢后，溶液分上下兩層，下層溶液由下口經(jīng)活塞放出，而上層溶液直接從上口倒出。萃取操作時(shí)極易造成產(chǎn)品的損失以及雜質(zhì)的混入，所以要注意操作規(guī)程。2實(shí)驗(yàn)中，第一步將對(duì)甲苯胺用乙酸酐處理轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的酰胺，是為了在第二步高錳酸鉀氧化反應(yīng)中保護(hù)氨基，避免氨基被氧化，形成的酰胺在用高錳酸鉀氧化的條件下是穩(wěn)定的。同時(shí)為防止乙酰基水解就在溶液中加入少量的硫酸鎂。因?yàn)槿芤褐杏袣溲醺x子生成，而七水硫酸鎂則可作為緩沖劑，以保證溶液堿