NSAIDs與COX2抑制劑的研究進展課件

NSAIDs與COX-2抑制劑

的研究進展瑞金醫(yī)院骨科NSAIDs與COX-2抑制劑

的研究進展1非甾體抗炎藥的重要性

關(guān)節(jié)炎

——未來25年影響人類健康醫(yī)療消費最高五大疾病之一非甾體抗炎藥的重要性2NSAIDs與COX2抑制劑的研究進展課件3NSAIDs與COX2抑制劑的研究進展課件4國內(nèi)非甾體抗炎藥使用狀況（九五期間）北京、上海、天津、哈爾濱、武漢、西安、長沙、杭州、廣州等城市醫(yī)院購藥金額雙氯芬酸（扶他林）撲熱息痛布洛芬康泰克阿司匹林雙氯芬酸/米索前列醇尼美舒利散利痛感冒通消炎痛國內(nèi)非甾體抗炎藥使用狀況（九五期間）北京、上海、天津、哈爾濱5NSAID的歷史

(Non-SteroidAnti-InflammatoryDrug)1700年－白柳樹皮治療發(fā)熱1829年－Leroux從柳樹皮中分離出水楊甙1853年－Hoffman－乙酰水楊酸1899年－Dreser－阿司匹林NSAID的歷史

(Non-SteroidAnti-Inf6NSAID分類NSAID水楊酸類阿斯匹林苯胺類對乙酰氨基酚(泰諾林/百服寧)非那西林有機酸類奈基烷酸奈丁美酮（瑞力芬）吲哚類（酪酸）消炎痛（吲哚美辛）舒林酸（奇諾力）雙氯芬酸（扶他林）昔康類美洛昔康（莫比可）丙羧奈普生布洛芬芬必得昔布類萬絡(luò)西樂保NSAID分類NSAID水楊酸類苯胺類有機酸類奈基烷酸吲哚7NSAID的作用及作用機制鎮(zhèn)痛抗炎解熱降低血小板功能NSAID的作用及作用機制鎮(zhèn)痛8炎癥機理免疫細胞趨化因子病灶釋放大量炎癥介質(zhì)PGSLTS炎癥發(fā)生花生四烯酸（AA）環(huán)氧化酶COX脂氧酶5-LOX前列腺素PGS白三烯LTS炎癥機理免疫細胞趨化因子病灶釋放大量炎癥介質(zhì)PGSLTS炎癥9NSAIDs的作用機制構(gòu)成COX-1TXA2（血小板）PGI2（胃粘膜血管內(nèi)皮）PGE2（腎臟）有絲分裂原誘導酶COX-2PG2炎癥、疼痛、紅腫NSAIDs抑制地塞米松抑制（副作用）（治療作用）NSAIDs的作用機制構(gòu)成COX-1TXA2PGI2PGE210NSAID的藥物動力學多數(shù)是弱酸部分以非離子化的形式被胃粘膜吸收：可能導致胃粘膜屏障的破壞絕大多數(shù)由小腸吸收NSAID的藥物動力學多數(shù)是弱酸11NSAID的藥物動力學由肝臟代謝為無活性物質(zhì)有些藥物為前體藥物：萘丁美酮腸肝循環(huán)：吡羅昔康NSAID的藥物動力學由肝臟代謝為無活性物質(zhì)12NSAID的不良反應(yīng)共有的不良反應(yīng)：胃腸道毒性腎臟毒性過敏反應(yīng)肝臟毒性NSAID的不良反應(yīng)共有的不良反應(yīng)：13胃腸道毒性最常見、最嚴重的不良反應(yīng)抑制PGI2的生成，非由直接刺激造成最常見主訴惡心消化不良上腹部的燒灼感燒心所有的NSAID均具有胃腸道毒性最常見、最嚴重的不良反應(yīng)14胃腸道毒性胃腸道出血在美國，每年有超過1.5%(107,000)的類風濕關(guān)節(jié)炎患者因胃出血而住院這些患者中的12~15%會死亡在發(fā)生嚴重的出血之前可以無癥狀胃出血每日服4~5g的阿司匹林會伴有每日3~8mL的失血(未應(yīng)用此治療的人只有0.6mL)可導致缺鐵性貧血胃腸道毒性胃腸道出血15胃腸道毒性危險性較低的藥物：萘丁美酮、舒林酸依托度酸中等危險性：雙氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、阿司匹林、萘普生危險性最高：吡羅昔康、吲哚美辛、甲氯滅酸胃腸道毒性危險性較低的藥物：萘丁美酮、舒林酸依托度酸16胃腸道毒性同時使用H2受體拮抗劑、抗酸劑或硫糖鋁并不能防止NSAID所誘發(fā)的潰瘍米索前列醇－前列腺素的類似物競爭抑制胃腸道毒性同時使用H2受體拮抗劑、抗酸劑或硫糖鋁并不能防止N17腎功能的改變皮質(zhì)的PGI2維持腎臟的血流量NSAID抑制了代償性PGI2擴血管作用急速降低腎小球濾過率和腎血流量導致急性腎功能衰竭的發(fā)生循環(huán)血流不足患者尤其危險腎功能的改變皮質(zhì)的PGI2維持腎臟的血流量18腎功能的改變鹽潴留抑制腎髓質(zhì)PGE2的合成(腎髓質(zhì)的PGE2能夠抑制腎小管對鈉的重吸收)繼發(fā)腎小管濾過率的降低長期服用NSAID的病人水腫的發(fā)生率為3~5%輕微的高鉀血癥繼發(fā)于前列腺素缺乏和腎素分泌減少腎功能的改變鹽潴留19阿司匹林過敏(不耐受)哮喘或鼻息肉史的中年患者-約50％阿司匹林不耐受的病人有息肉-約10％的哮喘病人有阿司匹林過敏癥狀：支氣管哮喘、蕁麻疹、鼻炎阿司匹林過敏(不耐受)哮喘或鼻息肉史的中年患者20傳統(tǒng)NSAID作用機制花生四烯酸環(huán)氧化酶前列腺素X炎癥、疼痛維護腎及血小板功能保護胃、十二指腸粘膜抗炎鎮(zhèn)痛胃腸毒性腎毒性NSAID{傳統(tǒng)NSAID作用機制花生四烯酸環(huán)氧化酶前列腺素X炎癥、疼21非甾體抗炎藥研究進展選擇性COX-2抑制劑選擇性COX-2/5-LOX雙重抑制劑COX-1/COX-2雙抑制劑的釋藥系統(tǒng)研究一氧化氮NO釋放型非甾體抗炎藥趨化因子受體拮抗劑非甾體抗炎藥研究進展選擇性COX-2抑制劑22研究點1—阻斷AA的代謝抑制環(huán)氧化酶COX抑制脂氧酶5-LOX同時抑制環(huán)氧化酶和脂氧酶研究點2—阻斷趨化因子研究點1—阻斷AA的代謝23環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑

新一代NSAID

環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑

新一代NSAID24環(huán)氧化酶-2(COX-2)的研究歷史白介素(IL-1)能誘導細胞合成COX蛋白

Razetal,1989糖皮質(zhì)激素能抑制IL-1誘導的COX活性增加 Fuetal,1990糖皮質(zhì)激素不能抑制基礎(chǔ)COX活性 Masferreretal,1990環(huán)氧化酶-2(COX-2)的研究歷史白介素(IL-1)能25COX假說雛形存在受細胞因子和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)的誘導性COX!!!COX假說雛形存在受細胞因子和糖皮質(zhì)激素26環(huán)氧化酶-2(COX-2)的研究歷史

1990,Needleman假說：COX存在兩種異構(gòu)體基礎(chǔ)性環(huán)氧化酶(COX-1；維持正常生理功能)誘導性環(huán)氧化酶(COX-2；引起炎癥)環(huán)氧化酶-2(COX-2)的研究歷史1990,27環(huán)氧化酶-2(COX-2)的研究歷史

Xieetal,1991;Kujubuetal,1991;O'Banionetal,1992;Hla,1992

克隆出誘導型COX(COX-2),表現(xiàn)為:60%與羊的COX(COX-1)相同可被細胞因子誘導受糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)(-)環(huán)氧化酶-2(COX-2)的研究歷史Xieet28環(huán)氧化酶-2(COX-2)的研究歷史Picotetal1994,Kurumbailetal1996用X線衍射獲得COX-1和COX-2結(jié)構(gòu)環(huán)氧化酶-2(COX-2)的研究歷史Picoteta29AdaptedfromKurumbailetal,1996COX-1COX-2親水的“側(cè)袋”N-端N-端疏水“通道”523位有結(jié)構(gòu)較大的異亮氨酸(isoleucine)將親水的“側(cè)袋”“封閉”523位有結(jié)構(gòu)較小的纈氨酸(valine)讓親水的“側(cè)袋”可以形成在120位置的精氨酸

(Arginine)C-端活性片斷在120位置的精氨酸(Arginine)疏水“通道”C-端活性片斷COX-1和COX-2的結(jié)構(gòu)12/29/2022AdaptedfromKurumbailetal,30OOClClNNCOOHCOOHOO消炎痛氟比洛芬吡羅昔康OHOHHH33CCFFOOSSNNHOHOCCNHNHOONNOOOOCHCH33羧酸烯醇酸傳統(tǒng)NSAIDs無選擇性原因:

末端羧酸/烯醇酸與COX-1/COX-2的120位精氨酸結(jié)合！OOClClNNCOOHCOOHOO消炎痛氟比洛芬吡羅昔康O31COX-1N-端NSAID的羧基端與120位精氨酸以鹽鍵結(jié)合C-端活性片斷NSAID氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基與疏水“通道”結(jié)合COX-2N-端NSAID的羧基端與120位精氨酸以鹽鍵結(jié)合C-端活性片斷NSAID氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基與疏水“通道”結(jié)合AdaptedfromKurumbailetal,1996花生四烯酸花生四烯酸12/29/2022COX-1N-端NSAIDC-端NSAIDCOX-2N-端32

花生四烯酸COX-1(基本的)COX-2(誘導的)胃腸道腎血小板發(fā)炎部位

巨噬細胞滑膜細胞內(nèi)皮細胞NSAIDs非甾體抗炎藥前列腺素前列腺素COX-2抑制劑的目標糖皮質(zhì)激素(封閉mRNA的表達)COX-2特異性抑制劑X花生四烯酸COX-1COX-2胃發(fā)炎部位

NS33環(huán)氧化酶-2(COX-2)的研究歷史Kurumbailetal1996確定COX-1和COX-2構(gòu)效關(guān)系設(shè)計出高度選擇性的COX-2特異性抑制劑西樂葆(塞來昔布)環(huán)氧化酶-2(COX-2)的研究歷史Kurumbail34Penningetal,J.Med.Chem.40:1347,1997NNH3CCF3SNH2OO能夠與COX-2親水“側(cè)袋”接合的磺胺側(cè)鏈能夠和疏水“通道”接合的甲苯基沒有可以和COX-1120位精氨酸結(jié)合的羧基末端塞來昔布(Celecoxib):

一個以目標結(jié)構(gòu)為設(shè)計基礎(chǔ)的“COX-2特異性抑制劑”Penningetal,J.Med.Chem.40:35COX-2親水的“側(cè)袋”N-端C-端活性片斷

CSI親水的磺胺基與“側(cè)袋”內(nèi)的513位精氨酸、90位組氨酸形成氫鍵CSI結(jié)構(gòu)中的苯基與疏水的“通道”結(jié)合花生四烯酸在120位置的精氨酸(Arginine)磺胺端側(cè)鏈與親水“側(cè)袋”緊密結(jié)合

AdaptedfromKurumbailetal,1996特異性COX-2抑制劑與COX-212/29/2022COX-2親水的N-端C-端CSI親水的磺胺基與“36COX-1C-端活性片斷花生四烯酸前列腺素化學結(jié)構(gòu)中較大的磺胺側(cè)鏈阻礙CSI進入COX-1的通道化學結(jié)構(gòu)沒有可以與120位精氨酸結(jié)合的羧基

特異性COX-2抑制劑與COX-1COX-1C-端花生四烯酸前列腺素化學結(jié)構(gòu)中較大的磺胺側(cè)鏈37Duboisetal.FASEBJ1998;12:1063-73Lipskyetal.JRheum1998;25:2298-2303特異性COX-2抑制的標準體內(nèi)及體外試驗對COX-2均有高度選擇性抑制對人體有抗炎和鎮(zhèn)痛作用在人體抗炎的劑量下，有客觀的選擇性的證據(jù)(胃腸、血小板)Duboisetal.FASEBJ1998;12:38低度COX-2選擇性COX-1COX-2高度COX-2選擇性體外及體內(nèi)試驗低度COX-2選擇性COX-1COX-2高度COX39消炎痛 0.1 1 0.1 0.2萘普生 32 235 0.1 1.3布洛芬 38 1170.22.5阿司匹林 145 180 3.7 30雙氯芬酸 0.03 0.01 0.3 0.8依托度酸 >100 54 0.2 5.1萘丁美酮(6-NMA) 82 >1000 1422炎痛喜康 679 662 0.10.9吡羅昔康 1300 1700 0.7 1塞來昔布 15 0.04 >200 0.2*胃粘膜前列腺素#汔囊前列腺素

Maziaszetal1997體外IC50(M)COX-1COX-2體內(nèi)ED50(mg/kg)COX-1*COX-2#NSAID非特異性抑制環(huán)氧化酶

(試管和動物體內(nèi)試驗)消炎痛 0.1 1 0.40體外試驗的價值篩選對COX-1/COX-2抑制的選擇性體外試驗的價值篩選對COX-1/COX-2抑制的41COX-2抑制臨床觀察結(jié)果無選擇性傾向性/選擇性為了達到足夠療效就要提高劑量，劑量提高了胃腸毒性也相繼提高特異性胃腸毒性不會隨著劑量增加，可以持續(xù)服用有效的高劑量體內(nèi)試驗結(jié)果提示什么?COX-2抑制臨床觀察結(jié)果無選擇性傾向性/選擇性為了達到足42

COX-2抑制劑的分類

第一屆國際COX-2研討會

COX-2抑制劑的分類

第一屆國際COX-2研討會43無選擇性COX-2抑制劑IC50：COX-1/COX-2<2，無生物學差別傾向性(選擇性)COX-2抑制劑COX-1/COX-2界于2~100一定劑量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影響COX-1高劑量時,出現(xiàn)有臨床意義的與COX-1相關(guān)的副反應(yīng)特異性COX-2抑制劑(COXIB)>100倍COX-2選擇性最高劑量也不明顯抑制COX-1

無選擇性COX-2抑制劑44選擇性COX-2抑制劑活性附表選擇性COX-2抑制劑的活性及其選擇性（mol/L）藥物Indomethacin[13]Celecoxib[14]L-745337[15]Nimesulide[16]Meloxicam[13]JTE-522[9]SC-57666[17]CGP-28038[16]IC50(COX-1)0.001915>93>1000.058>100>100>18IC50(COX-2)0.0640.0400.263.80.0190.0850.0260.02IC50/IC50(COX-1/COX-2)0.035>400>300>203>1000…>1000選擇性COX-2抑制劑活性附表選擇性COX-2抑制劑的45再認識COX-2抑制劑再認識COX-2抑制劑46新藥的評價原則療效性安全性可控性經(jīng)濟性新藥的評價原則療效性47現(xiàn)時COX-2抑制劑的疑問療效？安全性？現(xiàn)時COX-2抑制劑的疑問療效？48COX-2抑制劑的選擇性源于對COX-1的抑制活性下降而非對COX-2活性顯著增強。COX-2抑制劑的藥效無論理論和實踐都無提高。療效無明顯增強！COX-2抑制劑的選擇性源于對COX-1的抑制活性下降而非對49Seibert:大鼠足趾腫脹試驗.高選擇性COX-2抑制劑——SC58125結(jié)果：僅在大于抑制COX-2合成前列腺素所需劑量

100倍時，才顯著減少大鼠足趾腫脹的炎癥和

疼痛。Seibert,ProcNatl.AcadSciUSA,1993,91:12013-12017Seibert:大鼠足趾腫脹試驗.50Wallance:多種選擇性COX-2抑制劑NS-398,Nimesulide,Dup697,Etodolac

結(jié)果：僅在達到抑制COX-1的劑量時

才顯著地抑制炎癥。

Wallace,Gastroenterology,1998,115:101-109Wallance:多種選擇性COX-2抑制劑51選擇性COX-2抑制劑真的安全

而無毒副作用嗎？選擇性COX-2抑制劑真的安全

而無毒副作用嗎？52

Reuter等,1996:選擇性COX-2抑制劑L745337不抑制COX-1劑量

(一周)大鼠結(jié)腸炎模型結(jié)腸潰瘍惡化、穿孔，100%死亡結(jié)論:維護腸道粘膜完整性的PG并非僅來自COX-1，

挑戰(zhàn)COX-2抑制劑假說的基本假設(shè)。* Retueretal.J.ClinInvest,1996,98:2076--2085Reuter等,1996:選擇性COX-2抑制53Fries,etal:選擇性藥效試驗COX-1、COX-2抑制劑

胃腸道損傷伴炎癥的動物結(jié)論：炎性動物對所有非甾體類抗炎藥的胃腸道損傷效應(yīng)的敏感性都增加,包括COX-2選擇性抑制劑.* FriesJRheumacol,(Suppl.20),12-19 Armstrong.etalGat,28:527-532 Evans.etal.Gut,1997,40:619-622Fries,etal:選擇性藥效試驗54

McCafferty,Wallanceetal: 大多數(shù)服用標準量的非甾體抗炎藥的患者不會發(fā)展到臨床意義上的胃腸道損傷程度；相反，副作用往往發(fā)生在對選擇性COX-2抑制劑更敏感的胃腸道損傷的患者。

McCaffertyetal.Gastroenterology,1995,109：1173-1180 Wallaceetal.Gastroenterology,1990,102：18-27McCafferty,Wallanceetal552000年由Merck資助的一個大型研究表明：

心臟病發(fā)作

Vioxx：萘普生=4：1

高血壓發(fā)生率

Vioxx8.2%Celecoxib4.5%* FDAsummarybosisforapprovolfromtheNDAforcelecoxib FDAsummarybosisforapprovolfromtheNDAforvioxx

醫(yī)藥經(jīng)濟報：2001年6月8日第7版2000年由Merck資助的一個大型研究表明： 心臟病發(fā)作56COX-2在炎癥部位的功能？COX-2在炎癥部位的功能？57Mizuno發(fā)現(xiàn):胃潰瘍大鼠的胃內(nèi)——COX-2mRNA增加粘膜保護性PG合成增加Jaszewski:NS398——粘膜保護性PG合成減少顯著抑制潰瘍愈合Mizuno發(fā)現(xiàn):58Gretzer：

炎癥組織中絕大多數(shù)的前列腺素是由COX-1衍生的。

Nakatsagi

在重度潰瘍鼠模型中證明COX-2有助于粘膜防御功能。Gretzer,AmJPhysil,1998,May:274,G955-964Nakatsagi,prostaglandinsLeukotrienesEssentFattyAcids.1996,55:395-402Gretzer：59提示：粘膜PG不僅來源于COX-1，也可源于COX-2。潰瘍狀況下，COX-2對促進胃潰瘍的愈合起重要作用，是“適應(yīng)性防御”的關(guān)鍵，有重要的功能意義。炎癥部位相當比例PG由COX-1衍化。

提示：60改變藥物劑型

煥發(fā)傳統(tǒng)NSAID青春改變藥物劑型

煥發(fā)傳統(tǒng)NSAID青春61新型釋藥系統(tǒng)減少毒副作用提高藥物療效和靶向性提高藥物的生物利用度避免“首過效應(yīng)”提高患者順從性減少治療的總費用新型釋藥系統(tǒng)減少毒副作用62扶他林酸緩釋片成分主藥：雙氯芬酸鈉輔料：鯨蠟醇、羥丙基甲基纖維素、聚乙醇、吐溫20、二氧化碳、蔗糖、滑石粉、鈦石粉、硬脂酸鎂骨架材料：鯨蠟醇+聚乙醇+羥丙基甲基纖維素包衣材料：羥丙基甲基纖維素扶他林酸緩釋片成分主藥：雙氯芬酸鈉63扶他林腸溶片和緩釋片的血藥濃度圖（生物利用度結(jié)果比較圖）扶他林腸溶片和緩釋片的血藥濃度圖64扶他林緩釋片在血液及滑液中的濃度曲線圖扶他林緩釋片在血液及滑液中的濃度曲線圖65結(jié)論抗炎藥研究與開發(fā)上當今新藥研究的熱點之一， 基于機理開發(fā)新藥推動了新藥物的發(fā)現(xiàn)。新藥的療效取決于臨床驗證的結(jié)果。改善確有療效的藥物性能是開發(fā)新藥的好途徑， 扶他林緩釋片就是一個好范例。藥品的應(yīng)用應(yīng)該綜合平衡療效、安全、可控和經(jīng)濟等方面的要素。結(jié)論抗炎藥研究與開發(fā)上當今新藥研究的熱點之一，66

THANKYOUTHANKYOU67NSAIDs與COX-2抑制劑

的研究進展瑞金醫(yī)院骨科NSAIDs與COX-2抑制劑

的研究進展68非甾體抗炎藥的重要性

關(guān)節(jié)炎

——未來25年影響人類健康醫(yī)療消費最高五大疾病之一非甾體抗炎藥的重要性69NSAIDs與COX2抑制劑的研究進展課件70NSAIDs與COX2抑制劑的研究進展課件71國內(nèi)非甾體抗炎藥使用狀況（九五期間）北京、上海、天津、哈爾濱、武漢、西安、長沙、杭州、廣州等城市醫(yī)院購藥金額雙氯芬酸（扶他林）撲熱息痛布洛芬康泰克阿司匹林雙氯芬酸/米索前列醇尼美舒利散利痛感冒通消炎痛國內(nèi)非甾體抗炎藥使用狀況（九五期間）北京、上海、天津、哈爾濱72NSAID的歷史

(Non-SteroidAnti-InflammatoryDrug)1700年－白柳樹皮治療發(fā)熱1829年－Leroux從柳樹皮中分離出水楊甙1853年－Hoffman－乙酰水楊酸1899年－Dreser－阿司匹林NSAID的歷史

(Non-SteroidAnti-Inf73NSAID分類NSAID水楊酸類阿斯匹林苯胺類對乙酰氨基酚(泰諾林/百服寧)非那西林有機酸類奈基烷酸奈丁美酮（瑞力芬）吲哚類（酪酸）消炎痛（吲哚美辛）舒林酸（奇諾力）雙氯芬酸（扶他林）昔康類美洛昔康（莫比可）丙羧奈普生布洛芬芬必得昔布類萬絡(luò)西樂保NSAID分類NSAID水楊酸類苯胺類有機酸類奈基烷酸吲哚74NSAID的作用及作用機制鎮(zhèn)痛抗炎解熱降低血小板功能NSAID的作用及作用機制鎮(zhèn)痛75炎癥機理免疫細胞趨化因子病灶釋放大量炎癥介質(zhì)PGSLTS炎癥發(fā)生花生四烯酸（AA）環(huán)氧化酶COX脂氧酶5-LOX前列腺素PGS白三烯LTS炎癥機理免疫細胞趨化因子病灶釋放大量炎癥介質(zhì)PGSLTS炎癥76NSAIDs的作用機制構(gòu)成COX-1TXA2（血小板）PGI2（胃粘膜血管內(nèi)皮）PGE2（腎臟）有絲分裂原誘導酶COX-2PG2炎癥、疼痛、紅腫NSAIDs抑制地塞米松抑制（副作用）（治療作用）NSAIDs的作用機制構(gòu)成COX-1TXA2PGI2PGE277NSAID的藥物動力學多數(shù)是弱酸部分以非離子化的形式被胃粘膜吸收：可能導致胃粘膜屏障的破壞絕大多數(shù)由小腸吸收NSAID的藥物動力學多數(shù)是弱酸78NSAID的藥物動力學由肝臟代謝為無活性物質(zhì)有些藥物為前體藥物：萘丁美酮腸肝循環(huán)：吡羅昔康NSAID的藥物動力學由肝臟代謝為無活性物質(zhì)79NSAID的不良反應(yīng)共有的不良反應(yīng)：胃腸道毒性腎臟毒性過敏反應(yīng)肝臟毒性NSAID的不良反應(yīng)共有的不良反應(yīng)：80胃腸道毒性最常見、最嚴重的不良反應(yīng)抑制PGI2的生成，非由直接刺激造成最常見主訴惡心消化不良上腹部的燒灼感燒心所有的NSAID均具有胃腸道毒性最常見、最嚴重的不良反應(yīng)81胃腸道毒性胃腸道出血在美國，每年有超過1.5%(107,000)的類風濕關(guān)節(jié)炎患者因胃出血而住院這些患者中的12~15%會死亡在發(fā)生嚴重的出血之前可以無癥狀胃出血每日服4~5g的阿司匹林會伴有每日3~8mL的失血(未應(yīng)用此治療的人只有0.6mL)可導致缺鐵性貧血胃腸道毒性胃腸道出血82胃腸道毒性危險性較低的藥物：萘丁美酮、舒林酸依托度酸中等危險性：雙氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、阿司匹林、萘普生危險性最高：吡羅昔康、吲哚美辛、甲氯滅酸胃腸道毒性危險性較低的藥物：萘丁美酮、舒林酸依托度酸83胃腸道毒性同時使用H2受體拮抗劑、抗酸劑或硫糖鋁并不能防止NSAID所誘發(fā)的潰瘍米索前列醇－前列腺素的類似物競爭抑制胃腸道毒性同時使用H2受體拮抗劑、抗酸劑或硫糖鋁并不能防止N84腎功能的改變皮質(zhì)的PGI2維持腎臟的血流量NSAID抑制了代償性PGI2擴血管作用急速降低腎小球濾過率和腎血流量導致急性腎功能衰竭的發(fā)生循環(huán)血流不足患者尤其危險腎功能的改變皮質(zhì)的PGI2維持腎臟的血流量85腎功能的改變鹽潴留抑制腎髓質(zhì)PGE2的合成(腎髓質(zhì)的PGE2能夠抑制腎小管對鈉的重吸收)繼發(fā)腎小管濾過率的降低長期服用NSAID的病人水腫的發(fā)生率為3~5%輕微的高鉀血癥繼發(fā)于前列腺素缺乏和腎素分泌減少腎功能的改變鹽潴留86阿司匹林過敏(不耐受)哮喘或鼻息肉史的中年患者-約50％阿司匹林不耐受的病人有息肉-約10％的哮喘病人有阿司匹林過敏癥狀：支氣管哮喘、蕁麻疹、鼻炎阿司匹林過敏(不耐受)哮喘或鼻息肉史的中年患者87傳統(tǒng)NSAID作用機制花生四烯酸環(huán)氧化酶前列腺素X炎癥、疼痛維護腎及血小板功能保護胃、十二指腸粘膜抗炎鎮(zhèn)痛胃腸毒性腎毒性NSAID{傳統(tǒng)NSAID作用機制花生四烯酸環(huán)氧化酶前列腺素X炎癥、疼88非甾體抗炎藥研究進展選擇性COX-2抑制劑選擇性COX-2/5-LOX雙重抑制劑COX-1/COX-2雙抑制劑的釋藥系統(tǒng)研究一氧化氮NO釋放型非甾體抗炎藥趨化因子受體拮抗劑非甾體抗炎藥研究進展選擇性COX-2抑制劑89研究點1—阻斷AA的代謝抑制環(huán)氧化酶COX抑制脂氧酶5-LOX同時抑制環(huán)氧化酶和脂氧酶研究點2—阻斷趨化因子研究點1—阻斷AA的代謝90環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑

新一代NSAID

環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑

新一代NSAID91環(huán)氧化酶-2(COX-2)的研究歷史白介素(IL-1)能誘導細胞合成COX蛋白

Razetal,1989糖皮質(zhì)激素能抑制IL-1誘導的COX活性增加 Fuetal,1990糖皮質(zhì)激素不能抑制基礎(chǔ)COX活性 Masferreretal,1990環(huán)氧化酶-2(COX-2)的研究歷史白介素(IL-1)能92COX假說雛形存在受細胞因子和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)的誘導性COX!!!COX假說雛形存在受細胞因子和糖皮質(zhì)激素93環(huán)氧化酶-2(COX-2)的研究歷史

1990,Needleman假說：COX存在兩種異構(gòu)體基礎(chǔ)性環(huán)氧化酶(COX-1；維持正常生理功能)誘導性環(huán)氧化酶(COX-2；引起炎癥)環(huán)氧化酶-2(COX-2)的研究歷史1990,94環(huán)氧化酶-2(COX-2)的研究歷史

Xieetal,1991;Kujubuetal,1991;O'Banionetal,1992;Hla,1992

克隆出誘導型COX(COX-2),表現(xiàn)為:60%與羊的COX(COX-1)相同可被細胞因子誘導受糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)(-)環(huán)氧化酶-2(COX-2)的研究歷史Xieet95環(huán)氧化酶-2(COX-2)的研究歷史Picotetal1994,Kurumbailetal1996用X線衍射獲得COX-1和COX-2結(jié)構(gòu)環(huán)氧化酶-2(COX-2)的研究歷史Picoteta96AdaptedfromKurumbailetal,1996COX-1COX-2親水的“側(cè)袋”N-端N-端疏水“通道”523位有結(jié)構(gòu)較大的異亮氨酸(isoleucine)將親水的“側(cè)袋”“封閉”523位有結(jié)構(gòu)較小的纈氨酸(valine)讓親水的“側(cè)袋”可以形成在120位置的精氨酸

(Arginine)C-端活性片斷在120位置的精氨酸(Arginine)疏水“通道”C-端活性片斷COX-1和COX-2的結(jié)構(gòu)12/29/2022AdaptedfromKurumbailetal,97OOClClNNCOOHCOOHOO消炎痛氟比洛芬吡羅昔康OHOHHH33CCFFOOSSNNHOHOCCNHNHOONNOOOOCHCH33羧酸烯醇酸傳統(tǒng)NSAIDs無選擇性原因:

末端羧酸/烯醇酸與COX-1/COX-2的120位精氨酸結(jié)合！OOClClNNCOOHCOOHOO消炎痛氟比洛芬吡羅昔康O98COX-1N-端NSAID的羧基端與120位精氨酸以鹽鍵結(jié)合C-端活性片斷NSAID氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基與疏水“通道”結(jié)合COX-2N-端NSAID的羧基端與120位精氨酸以鹽鍵結(jié)合C-端活性片斷NSAID氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基與疏水“通道”結(jié)合AdaptedfromKurumbailetal,1996花生四烯酸花生四烯酸12/29/2022COX-1N-端NSAIDC-端NSAIDCOX-2N-端99

花生四烯酸COX-1(基本的)COX-2(誘導的)胃腸道腎血小板發(fā)炎部位

巨噬細胞滑膜細胞內(nèi)皮細胞NSAIDs非甾體抗炎藥前列腺素前列腺素COX-2抑制劑的目標糖皮質(zhì)激素(封閉mRNA的表達)COX-2特異性抑制劑X花生四烯酸COX-1COX-2胃發(fā)炎部位

NS100環(huán)氧化酶-2(COX-2)的研究歷史Kurumbailetal1996確定COX-1和COX-2構(gòu)效關(guān)系設(shè)計出高度選擇性的COX-2特異性抑制劑西樂葆(塞來昔布)環(huán)氧化酶-2(COX-2)的研究歷史Kurumbail101Penningetal,J.Med.Chem.40:1347,1997NNH3CCF3SNH2OO能夠與COX-2親水“側(cè)袋”接合的磺胺側(cè)鏈能夠和疏水“通道”接合的甲苯基沒有可以和COX-1120位精氨酸結(jié)合的羧基末端塞來昔布(Celecoxib):

一個以目標結(jié)構(gòu)為設(shè)計基礎(chǔ)的“COX-2特異性抑制劑”Penningetal,J.Med.Chem.40:102COX-2親水的“側(cè)袋”N-端C-端活性片斷

CSI親水的磺胺基與“側(cè)袋”內(nèi)的513位精氨酸、90位組氨酸形成氫鍵CSI結(jié)構(gòu)中的苯基與疏水的“通道”結(jié)合花生四烯酸在120位置的精氨酸(Arginine)磺胺端側(cè)鏈與親水“側(cè)袋”緊密結(jié)合

AdaptedfromKurumbailetal,1996特異性COX-2抑制劑與COX-212/29/2022COX-2親水的N-端C-端CSI親水的磺胺基與“103COX-1C-端活性片斷花生四烯酸前列腺素化學結(jié)構(gòu)中較大的磺胺側(cè)鏈阻礙CSI進入COX-1的通道化學結(jié)構(gòu)沒有可以與120位精氨酸結(jié)合的羧基

特異性COX-2抑制劑與COX-1COX-1C-端花生四烯酸前列腺素化學結(jié)構(gòu)中較大的磺胺側(cè)鏈104Duboisetal.FASEBJ1998;12:1063-73Lipskyetal.JRheum1998;25:2298-2303特異性COX-2抑制的標準體內(nèi)及體外試驗對COX-2均有高度選擇性抑制對人體有抗炎和鎮(zhèn)痛作用在人體抗炎的劑量下，有客觀的選擇性的證據(jù)(胃腸、血小板)Duboisetal.FASEBJ1998;12:105低度COX-2選擇性COX-1COX-2高度COX-2選擇性體外及體內(nèi)試驗低度COX-2選擇性COX-1COX-2高度COX106消炎痛 0.1 1 0.1 0.2萘普生 32 235 0.1 1.3布洛芬 38 1170.22.5阿司匹林 145 180 3.7 30雙氯芬酸 0.03 0.01 0.3 0.8依托度酸 >100 54 0.2 5.1萘丁美酮(6-NMA) 82 >1000 1422炎痛喜康 679 662 0.10.9吡羅昔康 1300 1700 0.7 1塞來昔布 15 0.04 >200 0.2*胃粘膜前列腺素#汔囊前列腺素

Maziaszetal1997體外IC50(M)COX-1COX-2體內(nèi)ED50(mg/kg)COX-1*COX-2#NSAID非特異性抑制環(huán)氧化酶

(試管和動物體內(nèi)試驗)消炎痛 0.1 1 0.107體外試驗的價值篩選對COX-1/COX-2抑制的選擇性體外試驗的價值篩選對COX-1/COX-2抑制的108COX-2抑制臨床觀察結(jié)果無選擇性傾向性/選擇性為了達到足夠療效就要提高劑量，劑量提高了胃腸毒性也相繼提高特異性胃腸毒性不會隨著劑量增加，可以持續(xù)服用有效的高劑量體內(nèi)試驗結(jié)果提示什么?COX-2抑制臨床觀察結(jié)果無選擇性傾向性/選擇性為了達到足109

COX-2抑制劑的分類

第一屆國際COX-2研討會

COX-2抑制劑的分類

第一屆國際COX-2研討會110無選擇性COX-2抑制劑IC50：COX-1/COX-2<2，無生物學差別傾向性(選擇性)COX-2抑制劑COX-1/COX-2界于2~100一定劑量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影響COX-1高劑量時,出現(xiàn)有臨床意義的與COX-1相關(guān)的副反應(yīng)特異性COX-2抑制劑(COXIB)>100倍COX-2選擇性最高劑量也不明顯抑制COX-1

無選擇性COX-2抑制劑111選擇性COX-2抑制劑活性附表選擇性COX-2抑制劑的活性及其選擇性（mol/L）藥物Indomethacin[13]Celecoxib[14]L-745337[15]Nimesulide[16]Meloxicam[13]JTE-522[9]SC-57666[17]CGP-28038[16]IC50(COX-1)0.001915>93>1000.058>100>100>18IC50(COX-2)0.0640.0400.263.80.0190.0850.0260.02IC50/IC50(COX-1/COX-2)0.035>400>300>203>1000…>1000選擇性COX-2抑制劑活性附表選擇性COX-2抑制劑的112再認識COX-2抑制劑再認識COX-2抑制劑113新藥的評價原則療效性安全性可控性經(jīng)濟性新藥的評價原則療效性114現(xiàn)時COX-2抑制劑的疑問療效？安全性？現(xiàn)時COX-2抑制劑的疑問療效？115COX-2抑制劑的選擇性源于對COX-1的抑制活性下降而非對COX-2活性顯著增強。COX-2抑制劑的藥效無論理論和實踐都無提高。療效無明顯增強！COX-2抑制劑的選擇性源于對COX-1的抑制活性下降而非對116Seibert:大鼠足趾腫脹試驗.高選擇性COX-2抑制劑——SC58125結(jié)果：僅在大于抑制COX-2合成前列腺素所需劑量

100倍時，才顯著減少大鼠足趾腫脹的炎癥和

疼痛。Seibert,ProcNatl.AcadSciUSA,1993,91:12013-12017Seibert:大鼠足趾腫脹試驗.117Wallance:多種選擇性COX-2抑制劑NS-398,Nimesulide,Dup697,Etodolac

結(jié)果：僅在達到抑制COX-1的劑量時

才顯著地抑制炎癥。

Wallace,Gastroenterology,1998,115:101-109Wallance:多種選擇性COX-2抑制劑118選擇性COX-2抑制劑真的安全

而無毒副作用嗎？選擇性COX-2抑制劑真的安全

而無毒副作用嗎？119

Reuter等,1996:選擇性COX-2抑制劑L745337不抑制COX-1劑量

(一周)大鼠結(jié)腸炎模型結(jié)腸潰瘍惡化、穿孔，100%死亡結(jié)論:維護腸道粘膜完整性的PG并非僅來自COX-1，

挑戰(zhàn)COX-2抑制劑假說的基本假設(shè)。* Retueretal.J.ClinInvest,1996,98:20