藥劑學(xué)-12注射劑概述熱原

CompanyLogoCompanyLogo第四章注射劑與滴眼劑

PharmaceuticalGroup,PharmacyDepartment藥學(xué)系藥劑教研室Chap.4Injection&EyeDropCompanyLogo本章知識(shí)內(nèi)容1.注射劑概述2.熱原3.注射劑的溶劑與附加劑4.滅菌法5.注射劑的制備6.輸液劑7.注射用無菌粉末8.滴眼劑CompanyLogo掌握注射劑的概念、特點(diǎn)、質(zhì)量要求；熟悉注射劑的分類了解注射劑的給藥途徑課時(shí)目標(biāo)CompanyLogo§.1概述一、注射劑的定義

注射劑(injection)藥物與適宜的溶劑或分散介質(zhì)制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳濁液或混懸液，及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑。注射液注射用無菌粉末

※注射用濃溶液溶液型混懸型乳劑型分類CompanyLogo粉針劑示意圖安瓿注射劑示意圖CompanyLogo§.1概述二、注射劑的特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：1.藥效迅速、作用可靠2.適用于不宜口服的藥物：被消化液破壞、口服吸收差、消化道刺激性強(qiáng)3.適用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、嚴(yán)重嘔吐4.產(chǎn)生局部定位作用缺點(diǎn)：1.使用不方便、注射疼痛2.不如口服給藥安全3.制備過程復(fù)雜、質(zhì)量要求高、成本高CompanyLogo無針粉末注射劑CompanyLogo§.1概述三、注射劑的給藥途徑皮內(nèi)注射：劑量0.2ml以下，常用于過敏性試驗(yàn)或疾病診斷。皮下注射：水溶液為主，劑量1~2ml。靜脈注射：靜推和靜滴，非水溶液、混懸液不能使用，所用注射劑不得添加抑菌劑。肌肉注射：劑量1~5ml，刺激性太大的藥物不宜使用。椎管注射：注射劑的滲透壓和pH應(yīng)與脊椎液相等，不含微粒，量不超過10ml.其他途徑：穴位注射、腹腔注射、關(guān)節(jié)腔注射、動(dòng)脈注射。CompanyLogoCompanyLogo§.1概述四、注射劑的質(zhì)量要求無菌無熱原可見異物安全性滲透壓pH4-9穩(wěn)定性其他CompanyLogo掌握熱原的概念、性質(zhì)、污染途徑與去除方法熟悉熱原的組成了解檢查熱原的方法課時(shí)目標(biāo)第二節(jié)熱原（pyrogen）CompanyLogo第二節(jié)熱原（pyrogen）一、概述1.概念

熱原(Pyrogens)是微生物的代謝產(chǎn)物，是一種能引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高的致熱性物質(zhì)。2.來源大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生，致熱能力最強(qiáng)的是革蘭氏陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原。霉菌甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。致熱能力:革蘭氏陰性桿菌＞革蘭氏陽性桿菌＞球菌CompanyLogo一、概述3、熱原危害——熱原反應(yīng)

含有熱原的輸液注入人體，大約半小時(shí)以后，就使人體發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、身痛、出汗、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，有時(shí)體溫可升至40℃，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、虛脫，甚至有生命危險(xiǎn)。CompanyLogoCompanyLogo磷脂、脂多糖、蛋白質(zhì)組成的高分子的復(fù)合物。分子量一般為1×106左右。存在部位：細(xì)胞壁（細(xì)菌的細(xì)胞膜和固體膜之間）本質(zhì)：內(nèi)毒素脂多糖是內(nèi)毒素的主要成分，具有特別強(qiáng)的致熱活性。從大腸桿菌分出來的內(nèi)毒素中有68%～69%的糖(葡萄糖、半乳糖、庚糖、氨基葡萄糖、鼠李糖等)，12～13%的類脂化合物，7%的有機(jī)磷和其它一些成分。熱原≈內(nèi)毒素≈脂多糖4、熱原組成：CompanyLogo二、熱原的性質(zhì)1.耐熱性

一般說來，熱原在60℃加熱1小時(shí)不受影響，100℃也不會(huì)發(fā)生熱解，在180℃3～4小時(shí)，250℃30～45分鐘或650℃1分鐘可使熱原徹底破壞。雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些熱原具有熱不穩(wěn)定性，但在通常注射劑滅菌的條件下，往往不足以使熱原破壞，這點(diǎn)必須引起注意。CompanyLogo2.可濾過性

熱原體積小，約在1～5nm之間，故一般濾器均可通過。即使微孔濾膜，也不能截留。3.水溶性

熱原能溶于水；4.不揮發(fā)性

熱原本身不揮發(fā)，但在蒸餾時(shí)，往往可隨水蒸汽霧滴帶入蒸餾水，故應(yīng)設(shè)法防止；5.其它

熱原能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿破壞，也能被強(qiáng)氧化劑如高錳酸鉀或過氧化氫所破化，超聲波也能破壞熱原。熱原可被活性炭吸附；二、熱原的性質(zhì)CompanyLogo三、污染熱原的途徑

（一）生產(chǎn)過程中污染1.從溶劑中帶入

蒸餾器結(jié)構(gòu)不合理操作不當(dāng)注射用水貯藏時(shí)間過長措施：使用新鮮注射用水，最好隨蒸隨用；2.從原料中帶入

容易滋長微生物的藥物（如葡萄糖）用生物方法制造的藥品（如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等）措施：CompanyLogo3.從容器、用具、管道和裝置等帶入

生產(chǎn)中要認(rèn)真處理，合格后方能使用。4.制備過程中的污染

室內(nèi)衛(wèi)生條件差操作時(shí)間長裝置不密閉5.在儲(chǔ)存中被污染

產(chǎn)品密閉不合格（一）生產(chǎn)過程中污染CompanyLogo（二）使用過程中污染1.從輸液器帶入2.從配藥中帶入3.輸液污染環(huán)境

CompanyLogo四、除去熱原的方法

（1）高溫法

對(duì)于注射用的針筒或其他玻璃器皿，在洗滌干燥后，于250℃加熱30分鐘以上，可以破壞熱原；（2）酸堿法

玻璃容器、用具還可用重鉻酸鉀硫酸清潔液或稀氫氧化鈉處理，可將熱原破壞；（3）吸附法

常用的吸附劑有活性炭，活性炭對(duì)熱原有較強(qiáng)的吸附作用，同時(shí)有助濾脫色作用，所以在注射劑中使用較廣。常用量為0.1%～0.5%。此外還可用活性炭與白陶土合用除去熱原；CompanyLogo（4）離子交換法

國內(nèi)有用#301弱堿性陰離子交換樹脂10%與#122弱酸性陽離子交換樹脂8%成功地除去丙種胎盤球蛋白注射液中的熱原；（5）凝膠濾過法

國內(nèi)有用二乙氨基乙基葡聚糖凝膠(分子篩)制備無熱原去離子水；（6）反滲透法

通過三醋酸纖維膜除去熱原這是近幾年發(fā)展起來有實(shí)用價(jià)值的新方法。（7）超濾法

用3.0～15nm孔徑的超濾膜也能除去熱原。四、除去熱原的方法

CompanyLogo蒸餾法

熱原能溶于水但不揮發(fā)，因此制備注射用水時(shí)，需經(jīng)蒸餾，純化水中的熱原可被除去。環(huán)氧乙烷氣體殺滅法

臨床使用的一次性注射器、輸液器都普遍使用該方法，效果可靠、產(chǎn)品具有較長的有效期。四、除去熱原的方法

CompanyLogo五、檢查熱原的方法

1.熱原檢查法（家兔發(fā)熱試驗(yàn)法）

1942年熱原檢查法首次收載于第12部美國藥典（USPⅫ）,中國藥典1953年版即開始收載。為目前各國藥典法定的方法。選用家兔作試驗(yàn)動(dòng)物，是因?yàn)榧彝脤?duì)熱原的反應(yīng)和人是相同的。

靈敏度：0.001μg/ml。CompanyLogo熱原檢查法(家兔法)：試驗(yàn)結(jié)果接近人體真實(shí)情況，操作繁瑣費(fèi)時(shí)，不能用于注射劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量監(jiān)控，不適用于放射性藥物、腫瘤抑制劑等細(xì)胞毒性藥物制劑。CompanyLogo

鱟（聚合）交聯(lián)酶內(nèi)毒素凝膠凝固蛋白原凝固蛋白凝固酶（酶解）凝固酶原激活原理：靈敏度：0.1ng/ml。2.細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法（鱟試驗(yàn)法、BET法）1980年版首次載入美國藥典（USPⅩⅩ）CompanyLogo細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法（鱟試劑法）：比家兔法靈敏10倍，操作簡單易行，實(shí)驗(yàn)費(fèi)用低，結(jié)果迅速可靠，適用于注射劑生產(chǎn)過程中的熱原控制和家兔法不能檢測的某些細(xì)胞毒性藥物制劑，對(duì)革蘭陰性菌以外的內(nèi)毒素不靈敏。

目前尚不能完全代替家兔法。CompanyLogo§.3注射劑的溶劑與附加劑一、注射用溶劑的作用和要求藥物溶劑，包括水性溶劑和非水溶劑；無害、無菌、無熱原、溶解范圍廣和性質(zhì)穩(wěn)定。二、注射用水

注射用水指純化水經(jīng)蒸餾所制得的水，亦稱無熱原水。（一）質(zhì)量要求:熱原檢查、一般項(xiàng)目檢查合格CompanyLogo§.2注射劑的溶劑二、注射用水（一）質(zhì)量要求:熱原檢查、一般項(xiàng)目檢查合格（二）熱原：熱原的概念：熱原的組成：熱原的性質(zhì)：熱原的污染途徑：除去熱原的方法：熱原檢查法CompanyLogo§.2注射劑的溶劑二、注射用水（一）質(zhì)量要求:熱原檢查、一般項(xiàng)目檢查合格（二）熱原pyrogen：熱原的概念：能引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高的物質(zhì)的總稱。熱原的組成：熱原是微生物產(chǎn)生的一種內(nèi)毒素，是由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)組成的復(fù)合物，脂多糖是熱原的主要成分和致熱中心。革蘭氏陰性桿菌產(chǎn)生的熱原致熱作用很強(qiáng)?！半p峰”現(xiàn)象。CompanyLogo§.2注射劑的溶劑二、注射用水（一）質(zhì)量要求：熱原檢查、一般項(xiàng)目檢查合格（二）熱原：熱原的性質(zhì)：(1)耐熱性(2)可濾過性(3)可吸附性(4)水溶性與不揮發(fā)性(5)不耐酸堿性CompanyLogo§.2注射劑的溶劑二、注射用水（一）質(zhì)量要求:熱原檢查、一般項(xiàng)目檢查合格（二）熱原：熱原的污染途徑：(1)從注射用水中帶入(2)從其他原輔料中帶入(3)從容器、用具、管道和設(shè)備等帶入(4)制備環(huán)境中帶入(5)從輸液器帶入CompanyLogo§.2注射劑的溶劑二、注射用水（一）質(zhì)量要求:熱原檢查、一般項(xiàng)目檢查合格（二）熱原：除去熱原的方法：(1)高溫法(2)酸堿法(3)吸附法(4)濾過法熱原檢查法：家兔法、鱟試劑法CompanyLogo家兔法CompanyLogo§.2注射劑的溶劑二、注射用水（一）質(zhì)量要求:熱原檢查、一般項(xiàng)目檢查合格（二）熱原：（三）注射用水的制備方法：原水的處理方法:吸附法\離子交換法\電滲析法蒸餾法制備注射用水反滲透法制備注射用水綜合法制備注射用水CompanyLogo電滲析法CompanyLogo負(fù)極陽離子膜淡水陰離子膜正極鹽水+——+++————++鹽水CompanyLogo離子交換法CompanyLogoCompanyLogo蒸餾法CompanyLogoCompanyLogo反滲透法1.醋酸纖維素膜2.聚酰胺膜純水鹽溶液施加的外壓力CompanyLogo§.2注射劑的溶劑三、注射用油精制并滅菌后才能供使用。應(yīng)無異臭、無酸敗味；色澤不得深于黃色6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液，10℃應(yīng)保持澄明。碘值、酸值和皂化值符合要求。注射用油應(yīng)避光密閉貯存，以免氧化酸敗。常用的注射用油為芝麻油、大豆油、茶油等。四、其他注射用溶劑水溶性非水溶劑：乙醇、甘油、1，2-丙醇、PEG300、PEG400等。油溶性非水溶劑：苯甲酸芐酯、二甲基乙酰胺等。CompanyLogo知識(shí)注解碘值:說明油中不飽和鍵的多少，碘值高，則不飽和鍵多，油易氧化酸敗，不適合注射用。皂化值:表示油中游離脂肪酸和結(jié)合成酯的脂肪酸的總量多少，可看出油的種類和純度。酸值:說明油中游離脂肪酸的多少，酸值高質(zhì)量差，也可以看出酸敗的程度?？紤]到油脂氧化過程中，有生成過氧化物的可能性，故最好對(duì)注射用油中的過氧化物加以控制。謝謝

PharmaceuticalGroup,PharmacyDepartment藥學(xué)系藥劑教研室Chap.4Injection&EyeDrop§.3注射劑的附加劑

（supplementalagentofinjection）

PharmaceuticalGroup,PharmacyDepartment藥學(xué)系藥劑教研室Chap.4Injection&EyeDropCompanyLogo一、抗氧劑(antioxidant)

類別名稱常用濃度（％）應(yīng)用范圍抗氧劑亞硫酸鈉0.1～0.2適合于偏堿性藥液

焦亞硫酸鈉0.1～0.2適合于偏酸性藥液亞硫酸氫鈉0.1～0.2適合于偏酸性藥液硫代硫酸鈉0.1適合于偏堿性藥液維生素C0.02～0.5適合于偏酸性藥液焦性沒食子酸酯0.05～0.1適合于油性藥液金屬螯合劑依地酸二鈉0.01～0.05

依地酸鈣鈉0.01～0.05惰性氣體氮?dú)舛趸糃ompanyLogo二、抑菌劑(bacteriostaticagent)

類型常用抑菌劑常用濃度（％）應(yīng)用范圍酚類苯酚0.5～1.0適合于偏酸性藥液甲酚0.25～0.3適合于偏酸性藥液醇類苯甲醇1.0～2.0

三氯叔丁醇0.25～0.5適合于偏酸性藥液羥苯酯類羥苯甲酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液羥苯乙酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液羥苯丁酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液CompanyLogo三、局部止痛劑(localanodyne)

類型常用局部止痛劑常用濃度（％）醇類苯甲醇1～2

三氯叔丁醇0.3～0.5

局麻藥鹽酸普魯卡因1

利多卡因0.5～1CompanyLogo四、pH調(diào)節(jié)劑(pHmoderator)

pH值調(diào)節(jié)劑濃度范圍（％）緩沖劑：乳酸0.1

醋酸，醋酸鈉0.22，0.8

酒石酸，酒石酸鈉0.65，1.2

枸櫞酸，枸櫞酸鈉0.5，4.0

碳酸氫鈉，碳酸鈉0.005，0.06

磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉1.7，0.71酸和堿：鹽酸適量氫氧化鈉適量CompanyLogo五、等滲調(diào)節(jié)劑(isoosmoticadjustingagent)常用的等滲調(diào)節(jié)劑有氯化鈉、葡萄糖滲透壓調(diào)整方法和計(jì)算：冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法氯化鈉等滲當(dāng)量法CompanyLogo

1．冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法2．氯化鈉等滲當(dāng)量法與1g藥物呈等滲效應(yīng)的氯化鈉量稱為氯化鈉等滲當(dāng)量，用E表示CompanyLogo課堂討論配制1000ml2%鹽酸普魯卡因溶液，需加多少克氯化鈉可成為等滲溶液?（利用冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法和氯化鈉等滲當(dāng)量法計(jì)算）

解：1.利用冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法：

100ml該溶液需氯化鈉量X＝(0.52－a)/b

＝(0.52－0.12·2)/0.58

＝0.48g

故配制1000ml該溶液需加氯化鈉4.8g。2.利用氯化鈉等滲當(dāng)量法：

X＝0.009V－EW

＝0.009·1000－0.18·1000·2%

＝5.4gCompanyLogo六、其他附加劑

類別名稱常用濃度（％）增溶劑潤濕劑或乳化劑卵磷脂0.5～2.3

聚維酮0.2～1.0

聚山梨酯20、40、800.01、0.05

脫氧膽酸鈉0.21

普朗尼克F－680.2

助懸劑明膠2.0

果膠0.2

甲基纖維素0.03～1.05

羧甲基纖維素鈉0.05～0.75

填充劑乳糖1～8

甘氨酸1～2

保護(hù)劑蔗糖2～5

甘露醇1～10

乳糖2～5

麥芽糖2～5

人血白蛋白0.2～2§.4

滅菌法

（sterilization）

PharmaceuticalGroup,PharmacyDepartment藥學(xué)系藥劑教研室Chap.4Injection&EyeDropCompanyLogo滅菌方法火焰滅菌法藥液滅菌法物理滅菌法化學(xué)滅菌法濕熱滅菌法濾過除菌法紫外線滅菌法微波滅菌法輻射滅菌法流通蒸氣滅菌法煮沸滅菌法低溫間歇滅菌法射線滅菌法滅菌方法氣體滅菌法干熱空氣滅菌法干熱滅菌法熱壓滅菌法CompanyLogo（一）干熱滅菌法（dryheatsterilization）

（熱穿透力較差）火焰物品與用具干熱空氣耐高溫玻璃與金屬制品及藥品（二）濕熱滅菌法(moistheatsterilization

)影響因素?zé)釅簻缇魍ㄕ羝麥缇?、不耐熱制劑煮沸滅菌消毒低溫間歇式滅菌對(duì)熱敏感制劑一、物理滅菌法(physicalsterilization)CompanyLogo熱空氣滅菌柜控制面板滅菌柜門搬運(yùn)車滅菌柜外殼活動(dòng)格車一、物理滅菌法CompanyLogo（三）紫外線滅菌（ultravioletdisinfection）

空氣滅菌

λ=200nm-300nm（四）濾過除菌法（Entkeimung,EK）

（機(jī)械除菌）

0.22μm或0.3μm的微孔濾膜濾器，G6號(hào)垂熔玻璃漏斗（芽胞>0.5μm）（五）輻射滅菌法(radiationsterilization

)

α、β、γ射線60Co（六）微波滅菌(microwavesterilization)H〉300MHz一、物理滅菌法CompanyLogo（一）氣體滅菌法主要用于環(huán)境滅菌和器具、設(shè)施、設(shè)備滅菌環(huán)氧乙烷、甲醛、臭氧、丙二醇、乳酸（二）藥液滅菌法常用滅菌藥液

75%酒精，2%煤酚皂，0.1%苯扎溴胺過氧乙酸一、化學(xué)滅菌法§.5GMP車間

GMPWorkgroup

PharmaceuticalGroup,PharmacyDepartment藥學(xué)系藥劑教研室Chap.4Injection&EyeDropCompanyLogo必然性：1、GMP產(chǎn)生的歷史背景——“反應(yīng)停事件”催生美國《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》1）藥品強(qiáng)制證明有效、安全2）必須上報(bào)不良反應(yīng)3）實(shí)施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范一、GMP的發(fā)展歷程CompanyLogo2、國際上GMP的發(fā)展進(jìn)程1）GMP驗(yàn)證技術(shù)的產(chǎn)生與發(fā)展敗血癥催生驗(yàn)證2）WHO的GMP簡介1967196919771992二、GMP的發(fā)展歷程CompanyLogo2、國際上GMP的發(fā)展進(jìn)程3）美國GMP技術(shù)法規(guī)體系簡介4）歐共體GMP簡介5）日本GMP簡介6）其他國家的GMP二、GMP的發(fā)展歷程CompanyLogo3、中國GMP的發(fā)展進(jìn)程1）中國GMP的發(fā)展史2）中國GMP的發(fā)展現(xiàn)狀二、GMP的發(fā)展歷程CompanyLogo1、各國GMP的共同點(diǎn)2、國際GMP的推行與發(fā)展3、GMP是動(dòng)態(tài)發(fā)展的科學(xué)技術(shù)4、GMP理論與技術(shù)創(chuàng)新三、國際上推行與發(fā)展GMP的趨勢CompanyLogo1、GMP認(rèn)證的概念2、認(rèn)證機(jī)構(gòu)、時(shí)限、程序3、推行GMP及認(rèn)證的有關(guān)政策四、中國GMP實(shí)施與認(rèn)證的發(fā)展戰(zhàn)略CompanyLogo（一）位置的選擇五、注射劑車間的設(shè)計(jì)要求CompanyLogo7.1廠房設(shè)計(jì)和施工CompanyLogo（二）房間的布局五、注射劑車間的設(shè)計(jì)要求CompanyLogo（三）內(nèi)部結(jié)構(gòu)五、注射劑車間的設(shè)計(jì)要求CompanyLogoCompanyLogo六、無菌操作室的空調(diào)系統(tǒng)CompanyLogo七、空氣的凈化（airpurification）（一）潔凈室標(biāo)準(zhǔn)塵粒最大允許數(shù)/立方米微生物最大允許數(shù)≥0.5μm≥5μm浮游菌/立方米沉降菌/皿100級(jí)350005110,000級(jí)35000020001003100,000級(jí)35000002000050010300,000級(jí)1050000060000100015

區(qū)域工序潔凈度要求一般生產(chǎn)區(qū)

割瓶、圓口、容器粗洗無滅菌、燈檢、印字、包裝等控制區(qū)

容器精洗、配液、粗濾等100000級(jí)或300000級(jí)潔凈區(qū)

藥液的精濾、灌裝、熔封等100級(jí)或10000級(jí)CompanyLogo七、空氣的凈化（airpurification）（二）層流空氣凈化技術(shù)風(fēng)機(jī)高效過濾器回風(fēng)夾層風(fēng)道垂直層流水平層流回風(fēng)口CompanyLogo潔凈室謝謝

PharmaceuticalGroup,PharmacyDepartment藥學(xué)系藥劑教研室Chap.4Injection&EyeDrop§.6

注射劑的制備

preparationforinjection

PharmaceuticalGroup,PharmacyDepartment藥學(xué)系藥劑教研室Chap.4Injection&EyeDropCompanyLogo注射劑制備的工藝流程純化水原輔料注射劑成品安瓿飲用水原水處理配制粗濾注射用水干燥滅菌精濾灌裝冷卻熔封滅菌檢漏質(zhì)量檢查包裝印字蒸餾過濾洗瓶過濾CompanyLogo一、注射器的容器和處理方法(一)注射容器的種類和式樣安瓿：CompanyLogo一、注射器的容器和處理方法（二）安瓿的質(zhì)量要求組成質(zhì)量要求安瓿質(zhì)量對(duì)注射劑穩(wěn)定性的影響（三）安瓿的質(zhì)量檢查CompanyLogo一、注射器的容器和處理方法（四）安瓿的割頸與圓口（五）安瓿的洗滌（六）安瓿的干燥與滅菌CompanyLogo二、注射液的配制1、首先要按處方組成核對(duì)所有原輔料的規(guī)格要求，計(jì)算投料量，分別準(zhǔn)確乘量。2、配液的方法有濃配法和稀配法。稀配法適用于原料質(zhì)量好的藥品。對(duì)易產(chǎn)生澄明度問題的原料應(yīng)用濃配法。對(duì)不易濾清的藥液，可加0.1~0.3%的注射用規(guī)格的活性炭處理后再過濾?；钚蕴靠善鸬轿诫s質(zhì)、熱原和助濾的作用。活性炭一般在酸性條件下使用，堿性溶液中有時(shí)出現(xiàn)“膠溶”或脫吸附作用，反而使藥液中雜質(zhì)增加。配好的藥液經(jīng)過pH值和含量檢查合格后，才可進(jìn)入下一工序。3、配液用注射用水的貯存時(shí)間不得超過12小時(shí)。4、配液用的注射用油應(yīng)150℃~160℃1~2小時(shí)滅菌，冷卻后進(jìn)行配制。CompanyLogo三、注射液的過濾（一）濾過機(jī)理與影響因素１、濾過機(jī)理（1）介質(zhì)濾過表面（篩析）截留作用深層截留作用（2）濾餅（filtercake）濾。2、濾過的影響因素dv/dt=AP/U（aW/A+R）CompanyLogo三、注射液的過濾（二）濾過器的種類與選擇1、垂熔玻璃濾過器2、砂濾棒砂濾棒對(duì)藥液的吸附性強(qiáng)，難以清洗。3、板框式壓濾器4、微孔濾膜濾過器5、鈦濾器CompanyLogo各種濾器CompanyLogo三、注射液的過濾（三）濾過裝置1、高位靜壓濾過裝置2、減壓濾過裝置3、加壓濾過裝置CompanyLogo四、注射液的灌封四、注射液的灌封（encapsulation）1、灌封指的是灌裝和封口兩個(gè)步驟。在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行。2、封口的方法：拉封、頂封。粉末安瓿或具有廣口的其它類型安瓿，都必須拉封。3、灌封的方法有手工灌封和機(jī)械灌封。4、某些不穩(wěn)定的產(chǎn)品，在灌封前后需通入惰性氣體，以置換安瓿中的空氣。常用的惰性氣體有氮?dú)夂投趸肌ompanyLogo手工灌封CompanyLogoCompanyLogo機(jī)械灌封CompanyLogoCompanyLogo五、注射液的滅菌滅菌注射劑灌封后應(yīng)盡快滅菌。從配液到滅菌必須在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成（一般12小時(shí)）。要根據(jù)注射劑的性質(zhì)選擇滅菌方法與條件，既要保證滅菌完全，又要保證注射劑的質(zhì)量。不耐熱的品種，一般1~5ml安瓿可用流通蒸氣100℃30min滅菌；10~20ml安瓿100℃45min滅菌；對(duì)熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品可適當(dāng)縮短時(shí)間

CompanyLogo六、注射液的質(zhì)量檢查漏氣檢查一般應(yīng)用滅菌檢漏兩用滅菌器即可檢漏。利用有顏色的水在負(fù)壓狀態(tài)下滲透進(jìn)有縫隙的安瓿而將其檢出。注射劑的質(zhì)量檢查包括澄明度檢查、熱原檢查、無菌檢查、含量測定、鑒別、pH值測定、毒性與刺激性試驗(yàn)、降壓物質(zhì)檢查以及特定的檢查項(xiàng)目。CompanyLogo七、注射液的印字(seal)與包裝CompanyLogo八、注射液的制備舉例§.8

中藥注射劑

PharmaceuticalGroup,PharmacyDepartment藥學(xué)系藥劑教研室Chap.4Injection&EyeDropCompanyLogo中藥注射劑定義

特點(diǎn)

療效確切、作用迅速，工藝復(fù)雜，成分較多，制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)較困難；某些中藥注射劑藥效不穩(wěn)定，有的刺激性較大。按組成成分純有效成分注射劑有效部位注射劑復(fù)方提取物注射劑等系指藥材經(jīng)提取、純化后制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑分類CompanyLogo

一、中藥注射劑的制備中藥原料的預(yù)處理中藥材的浸出和浸出液的純化配液與濾過中藥材鑒別、挑選，冷水快速?zèng)_洗、烘干或晾干、粉碎濾過常借助紙漿、滑石粉、活性炭等助濾劑有效成分或有效部位提取物CompanyLogo二、中藥注射劑存在的問題及解決方法

澄明度(clarity)問題

刺激性(stimulus)問題有效成分(activecomponent)溶解度問題復(fù)方配伍(compatibility)問題劑量(dosage)與療效(curativeeffect)問題CompanyLogo澄明度問題刺激性問題除去鞣質(zhì)調(diào)節(jié)藥液的最適pH值熱處理冷藏法使用增溶劑添加抗氧劑或充入惰性氣體嚴(yán)格控制滅菌溫度和時(shí)間嚴(yán)格控制貯存條件。適當(dāng)降低藥液濃度或酌加止痛劑除去鞣質(zhì)調(diào)節(jié)滲透壓調(diào)整pH至適宜值。二、中藥注射劑存在的問題及解決方法

CompanyLogo復(fù)方配伍問題

選擇適宜的提取純化方法；調(diào)整處方有效成分溶解度問題制成可溶性鹽；采用非水溶媒；加入增溶劑劑量與療效問題

選擇適宜的提取純化方法質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(qualitycriteria)問題二、中藥注射劑存在的問題及解決方法

§.6

輸液的制備

preparationfortransfusion

PharmaceuticalGroup,PharmacyDepartment藥學(xué)系藥劑教研室Chap.4Injection&EyeDropCompanyLogo一、概述輸液（transfusion;Tx）是指由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量注射液。種類：電解質(zhì)輸液(dielTx)、營養(yǎng)輸液滲透壓輸液、透析液。質(zhì)量要求：基本同于注射液不同點(diǎn)：等滲或偏高滲不得有任何抑菌劑。配液計(jì)算：投料量、等張（isotoniccontraction）CompanyLogo水洗原輔料注射用水輸液成品輸液瓶膠塞酸堿處理原水清洗清潔劑處理配制過濾原水清洗純化水清洗灌裝放膜注射用水洗上膠塞軋鋁蓋滅菌貼簽質(zhì)檢純水煮沸乙醇浸泡純水清洗包裝注射用水洗隔離膜注射用水洗純水清洗輸液制備工藝流程CompanyLogo二、輸液的制備（一）輸液車間的要求（二）輸液容器及其它包裝材料的處理

１、玻璃輸液瓶（DB;droppingbottle）

質(zhì)量要求常用規(guī)格100、250、500ml

處理新瓶—水洗和堿洗舊瓶—酸洗CompanyLogoCompanyLogo２、橡膠塞（rubberbung）種類：硅橡膠塞、丁腈橡膠、聚氯丁烯、聚異戊二烯橡膠塞等處理：稀酸、堿洗，水洗，用注射用水煮沸30min，置于新鮮注射用水中備用或熱壓滅菌、干燥后密封備用。二、輸液的制備CompanyLogo３、隔離膜（insulationfilm）常用滌綸膜處理95％乙醇中浸泡，在純水中煮沸30min，再用注射用水反復(fù)漂洗注：使用質(zhì)量高的丁腈橡膠、聚氯乙烯橡膠等不必加隔離膜二、輸液的制備CompanyLogo（三）輸液的配制要求：

配制方法：濃配法、稀配法多用濃配法采用新鮮無熱原的注射用水；認(rèn)真清洗配制用容器、濾過裝置及輸送管道；用完后立即清洗干凈，定時(shí)滅菌二、輸液的制備CompanyLogo（四）輸液的濾過

加壓三級(jí)濾過裝置

板框式過濾器（或砂濾棒）垂熔玻璃濾器微孔濾膜（孔徑0.65μm或0.8μm）預(yù)濾或初濾精濾精濾二、輸液的制備CompanyLogo（五）輸液的灌封（encapsulation）潔凈度100級(jí)或局部100級(jí)藥液灌注加隔離膜塞橡膠塞軋鋁蓋藥廠多采用旋轉(zhuǎn)式灌封機(jī)、自動(dòng)翻塞機(jī)、自動(dòng)落蓋軋口機(jī)二、輸液的制備CompanyLogo（六）輸液的滅菌

從配制到滅菌不超過4h

輸液瓶裝輸液：滅菌條件為115℃、68.6kPa（0.7kg/cm2）30min。

塑料袋裝輸液：滅菌條件為109℃、45min二、輸液的制備CompanyLogo（七）輸液的質(zhì)量檢查

1、澄明度及不溶性微粒檢查松蓋、歪蓋、崩蓋、漏氣、隔離膜脫落，作為廢品挑出

100ml以上靜脈滴注用注射液：澄明度符合規(guī)定后，再進(jìn)行

不溶性微粒檢查

2、熱原及無菌檢查

3、pH值、含量測定及特定的檢查項(xiàng)目（八）輸液的包裝觀看輸液生產(chǎn)流程

（錄像）

二、輸液的制備CompanyLogo三、輸液存在的問題及解決辦法

輸液存在的問題細(xì)菌污染熱原反應(yīng)澄明度與不溶性微粒的問題原輔料質(zhì)量問題橡膠塞與輸液容器質(zhì)量問題工藝操作中的問題醫(yī)院輸液操作以及靜脈滴注裝置的問題CompanyLogo

解決辦法嚴(yán)格控制原輔料的質(zhì)量；提高橡膠塞及輸液容器質(zhì)量；合理安排工序，采取單向?qū)恿鲀艋諝?，采用微孔濾膜濾過和生產(chǎn)聯(lián)動(dòng)化等措施；使用無菌無熱原的一次性全套輸液器，在輸液器中安置終端過濾器（0.8μm孔徑的薄膜）；盡量減少生產(chǎn)過程中微生物的污染，同時(shí)嚴(yán)格滅菌，嚴(yán)密包裝三、輸液存在的問題及解決辦法

CompanyLogo四、電解質(zhì)輸液、營養(yǎng)輸液、血漿代用液的制備舉例葡萄糖輸液甘露醇輸液復(fù)方氨基酸輸液靜脈脂肪乳輸液維生素、微量元素注射液右旋糖酐注射液羥乙基淀粉注射液腹腔透析液§.9SterileInjectionPowder

PharmaceuticalGroup,PharmacyDepartment藥學(xué)系藥劑教研室Chap.4Injection&EyeDropCompanyLogo一、概述（outline）注射用無菌粉末系指藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，也稱粉針劑。凡是對(duì)熱比較敏感或在水溶液中不穩(wěn)定的藥物———注射用無菌粉末（SterileInjectionPowder）根據(jù)其制備方法與工藝可分為兩種：其一、將原料制成無菌粉末——無菌分裝。如青霉素G鈉鹽等；其二、將藥物制成滅菌水溶液——冷凍干燥（Cryodesiccation）——無菌分裝。如輔酶A等。CompanyLogo二、無菌粉末直接分裝法無菌溶劑結(jié)晶法噴霧干燥法獲得粉末自動(dòng)分裝機(jī)安瓿、西林瓶100級(jí)CompanyLogo二、無菌粉末直接分裝法無菌分裝工藝易出現(xiàn)的問題：吸潮（moistureabsorption）裝量差異染菌問題CompanyLogo三、冷凍干燥（Cryodesiccation

）藥物溶液藥物溶液（固體）升華冷凍升溫將需要干燥的藥物溶液預(yù)先凍成固體然后在低溫高真空度條件下，從冷凍的固態(tài)不經(jīng)液態(tài)直接升華除去水分的一種干燥方法。低真空度CompanyLogo三、冷凍干燥（Cryodesiccatio