急性髓系白血病治療的選擇

AML-如此多的治療方案

如何選擇？北京醫(yī)院劉輝北京醫(yī)院

主要內容AML患者的健康狀態(tài)在制定治療方案時扮演了怎樣的角色？AML鞏固、維持治療和移植時如何進行共同決策AML靶向治療相關毒性的管理主要內容AML患者的健康狀態(tài)在制定治療方案時扮演了怎樣的角色？AML鞏固、維持治療和移植治療時如何進行共同決策AML靶向治療相關毒性的管理老年AML患者的一線治療方案治療強度支持治療去甲基化治療（HMA）小劑量阿糖胞苷（LDAC）IvosidenibHMA/VenetoclaxLDAC/VenetoclaxLDAC/Glasdegib7+37+3+米哚妥林CPX-351病例1

退休的消防員，72歲主訴近1月勞力型呼吸困難既往史：高血壓，糖尿病胰島素治療中，吸煙史WBC1000/μL，外周血原始細胞40%，ECOG2分診斷為AML，細胞遺傳學為正常核型，伴DNMT3A(R882H，VAF，41.5%)、NPM1(W288fs；VAF，44.6%)和IDH1(R132H，VAF，43.3%)突變與妻子一起生活，渴望接受治療，但不想進行骨髓移植。不想因治療限制自己的活動一線治療方案？病例1可供選擇的治療方案強誘導化療7+3低強度誘導治療

去甲基化+venetoclax

小劑量阿糖胞苷+venetoclax

Ivosidenib單藥去甲基化單藥臨床試驗阿扎胞苷+venetoclax+Ivosidenib制定治療方案時需考慮：疾病特點患者自身的特點FerraraFetal.,Leukemia,2013.GuerardEJetal.,JNatlComprCancNetw,2017.KlepinHDetal.,Blood,2013.LindsleyRCetal.,Blood,2015.LiuMAetal.,Blood,2019.不適合的標準年齡>75歲心臟心功能衰竭或EF≤50%肺臟DLCO≤65%，F(xiàn)EV1≤65%，靜息時呼吸困難或需氧療，任何胸膜或肺部腫瘤腎臟>60歲在透析治療中，或任何未控制的腎臟腫瘤肝臟ChildB或C肝硬化，肝臟疾病，任何膽道/肝臟腫瘤或急性病毒性肝炎精神狀態(tài)目前患精神疾病，需要住院治療，認知功能差感染耐藥的，活動性感染ECOG評分非白血病相關的3-4分其他任何主治醫(yī)生認為不能耐受化療的合并癥SIE-SIES-GITMO（Ferrara等提出的）不適合高強度化療的標準，可預測早期死亡率FerraraFetal.,Leukemia,2013BorlenghiEetal.,JGeriOnc,2020PalmieriRetal.,JClinOncol,2020DiNardoCetal.,NewEng/JMed,2020.阿扎胞苷+維奈托克（Aza/Ven）是新的標準治療CR+CRi66.4%

vs28.3%大部分不適合的患者可從Aza/ven獲益，包括伴有IDH1/IDH2突變的患者DiNardoCetal.,NewEnglJMed,2020.單藥ivosidenib對伴IDH1突變的AML患者有效RobozGJetal.,Blood,2020.DiNardoCetal.,JClinOncol,2020.阿扎胞苷聯(lián)合ivosidenib可以達到更深、更持久的緩解病例1總結

治療選擇的影響因素-低危老年AML患者-適合患者：不符合Ferrara提出的不適合標準，ECOG2分

-生物標志物：伴有NPM1和IDH1突變-患者意愿：拒絕骨髓移植及臨床試驗治療建議-阿扎胞苷75mg/㎡/d1-7d

+維奈托克400mg/d重點-高強度化療仍占有一席之地-盡可能依據治療建議中的適應癥治療-然而，可以像本案例一樣，依據患者特點和基因特點，制定個體化方案病例252歲，女，診斷為AML伴有MDS相關改變8年前診斷為乳腺癌IIB期，曾接受相關化療細胞遺傳學檢查提示復雜核型，NGS提示伴有TP53，RUNX1和DNMT3A突變ECOG0分，不符合Ferrara提出的“不適合化療標準”能否依據她的健康狀態(tài)和遺傳學特點決定其治療方案？推薦的治療方案？LancetJetal.,JClinOncol,2018CPX-351治療60-75歲的適合化療的sAML患者LindsleyRCetal.,Blood,2019,134(Supplement_1):15.CPX-351治療伴有TP53突變的AML患者無明顯獲益盡可能參加臨床實驗試驗性治療為伴有TP53突變的AML患者帶來希望治療方案CR+CRi中位OS（月）文獻

標準劑量HMA+維奈托克55%7.2DiNardoCetal.,NEJM,2020;DiNardoCetal.Blood,201910天地西他濱+維奈托克69%6.9DiNardoCetal.,LancetHem,2020.阿扎胞苷+CD4767%（N=14/21）12.9ASH2020abstract330阿扎胞苷+APR-24653%（38AML+MDS）NR，中位隨訪時間8.5個月EHA2020abstractS181病例2后續(xù)治療她接受了1程CPX-351的誘導化療，NR，需接受第2程CPX-351誘導化療后因中性粒細胞減少性膿毒癥轉入ICU，在誘導化療第55天，白細胞計數恢復治療結束后，骨髓形態(tài)學和細胞遺傳學緩解，流式MRD陰性，TP53突變和RUNX1突變陰性AML新的治療方案帶來了新的挑戰(zhàn)主要內容AML患者的健康狀態(tài)在制定治療方案時扮演了怎樣的角色？AML鞏固、維持治療和移植時如何進行共同決策AML靶向治療相關毒性的管理ElwynG.JGenInternMed.2012原則適用情形：大部分醫(yī)生認為有不止一個正確的選擇內容：現(xiàn)有的選擇，包括風險以及獲益，均需告知患者患者可以充分考慮自己的意愿，基于此做出決定共同決策（SharedDecisionmaking,SDM）ElwynG.BMJ2017.ElwynG.JGenInternMed.2012.共同決策的三種談話模式·有不止一種選擇·介紹各種方案，更強調患者的意愿團隊談話選擇談話決定談話提供各種治療方案的信息，明確患者意愿并確認患者對其充分理解引導患者做出決定推遲或做出決定病例1團隊對話如有多個不同治療方案，告知患者每個方案的不同之處告知患者他可以參與決策制定每一種方案達到緩解的方式不同：不良反應/緩解所需時間/是否需要住院均為了制定最佳方案，醫(yī)生需要了解患者的需求他和妻子一起生活，渴望接受治療來延長生命拒絕骨髓移植受新冠疫情居家隔離政策影響，他拒絕接受任何隔離他想盡可能多地陪伴孫子

有3種不同地治療方案，對你和你的家庭影響不同。并不是每一種治療方案對每個人都有效，每個人的不良反應也各不相同。考慮到你不想住院，7+3不是最佳選擇。病例1選擇談話決定談話我對你的需求有更深的理解，據我了解…。你提到不想住院治療，現(xiàn)有的治療方案最可能的是…你決定了嗎？還是需要時間再考慮考慮？需要和其他人商量一下嗎？病例1考慮到他想和家人再一起，并且拒絕移植，所以討論了Aza/Ven或ivosidenib兩種方案。因為Aza/Ven方案達到緩解時間更短，他選擇了前者，在1個月后達到了CRi。病例2團隊談話你的治療選擇包括化療和移植，兩者的不同點你可以參與治療方案的制定，我們一起找到最適合的治療方案。每種方案有不同的不良反應和復發(fā)的風險?？紤]到你想盡可能延長生命來陪伴家人，化療后鞏固治療可能是最佳方案?；煻拘院蛷桶l(fā)風險，哪個對你來說更重要？總結一下我們討論過的內容…選擇談話決定談話我對你的需求有更深的理解……你最擔心的是復發(fā)，現(xiàn)有的治療方案最可能降低復發(fā)風險的是…你決定了嗎？還是需要時間再考慮?病例2她和她的伴侶決定進行接受CPX-351治療，以及后續(xù)的鞏固治療和骨髓移植?？偨Y共同決策的核心理念：患者的需求和期待的結局是方案制定的基石。共同決策不是向患者提供治療方案列表，讓他們從中做選擇。患者滿意度、決策沖突，與臨床醫(yī)生交流的總體認知在統(tǒng)計學上與共同決策呈正相關1。1.ShayLA.MedDecisMaking.2015.AML患者的健康狀態(tài)在制定治療方案時扮演了怎樣的角色？AML鞏固、維持治療和移植治療時如何進行共同決策AML靶向治療相關毒性的管理主要內容FDA批準的AML治療藥物病例1退休的消防員，72歲主訴近1月勞力型呼吸困難既往史：高血壓，糖尿病胰島素治療中，吸煙史WBC1000/μL，外周血原始細胞40%，ECOG2分診斷為AML，細胞遺傳學為正常核型，伴DNMT3A(R882H，VAF，41.5%)、NPM1(W288fs；VAF，44.6%)和IDH1(R132H，VAF，43.3%)突變與妻子一起生活，渴望接受治療，但不想進行骨髓移植。經歷了新冠疫情后，不想與家人分離。經過討論，患者決定接受Aza/Ven治療。可能的治療毒性有哪些？可以在門診接受治療么？維奈托克+阿扎胞苷不良事件和劑量遞增維奈托克+阿扎胞苷：門診治療注意事項輸血和容量支持大多數門診AML治療方案需要每周2-3次門診檢查。很多患者每次就診均需輸血小板和/或輸血。需一直就診直到有證據表明輸血負擔減少，沒有活動癥狀或毒性。預防性抗菌藥物的應用三種預防性抗菌藥物持續(xù)使用直到ANC≥0.5x109/L:ANC＜0.5x109/L，預防性應用氟喹諾酮類(通常是環(huán)丙沙星)或頭孢地尼ANC＜0.5x109/L，用伏立康唑或氟康唑抗真菌ANC＜0.5x109/L，應用抗病毒藥物阿昔洛韋TLS的預防管理所有患者都予以別嘌醇預防，并建議每天飲用2L水，避免過量攝入富含鉀的食物和飲料。有TLS的早期征象:別嘌醇預防同時積極的靜脈補液中度或重度高尿酸血癥(尿酸>8.5mg/dl)且符合以下2項標準:LDH>兩倍于正常上限，WBC>25,000/μl，預先存在腎功能不全或尿檢尿酸結晶≥3，應用拉布立酶維奈托克+阿扎胞苷：管理策略*開始治療入院或門診密切監(jiān)測將白細胞降至25000/μL開始別嘌呤，靜脈補液兩種藥物同時開始基線胸部CT腫瘤溶解綜合征相關實驗室檢查每日口服維奈托克每天或1周3次檢測血細胞積極輸血支持中性粒細胞減少相關預防(應用唑類藥物時根據需要減少劑量)治療中性粒細胞減少性發(fā)熱，監(jiān)測肺炎CRi/MLFS（原始細胞<5％）維奈托克暫停如ANC≤500，予G-CSF等待血細胞計數恢復開始下一程治療可根據血象情況將Ven減少至7-21天，或將Aza劑量減少33-50%D21-28骨穿*見NCCNAML指南DinardoCandWeiA.Blood2020;WangESandBaronJ.ASHEducationBook(2020)維奈托克+阿扎胞苷：管理策略DinardoCandWeiA.Blood2020;WangESandBaronJ.ASHEducationBook(2020)開始治療入院或門診密切監(jiān)測將白細胞降至25000/μL開始別嘌呤，靜脈補液兩種藥物同時開始基線胸部CT腫瘤溶解綜合征相關實驗室檢查繼續(xù)每日口服維奈托克每天或1周3次檢測血細胞積極輸血支持中性粒細胞減少相關預防(根據需要減少唑類藥物)治療中性粒細胞減少性發(fā)熱，監(jiān)測肺炎AML未緩解（原始細胞>5％）維奈托克維持D29天開始第2程Ven+HMA，Ven療程21天D21-28骨穿維奈托克+阿扎胞苷：停止和推進的時機毒性：骨髓抑制，腫瘤溶解綜合征WangESandBaronJ.ASHEducationBook(2020)預防腫瘤溶解前兩個周期依據細胞減少調整劑量輕-中度肝毒性或腎功能不全時不減量如有嚴重肝損害（肝硬化child-pugh評分），應減量50%如骨髓原始細胞<5%，暫停第2療程直到ANC≥500或14天考慮在隨后的療程中縮短維奈托克至7-21天，以保持ANC≥500和PLT>5萬如果沒有反應或發(fā)生嚴重毒性，2-4個療程后停止病例252歲，女，診斷為AML伴有MDS相關改變8年前患有乳腺癌IIB期，曾接受相關化療細胞遺傳學檢查提示復雜核型，NGS提示伴有TP53，RUNX1和DNMT3A突變ECOG0分，不符合Ferrara的不適合化療標準接受了CPX-351治療，后因膿毒癥而住進ICU。治療結束后，骨髓在形態(tài)學和細胞遺傳學上均有緩解，TP53和RUNXI突變消失?？紤]到她的曲折的經歷，她決定不接受移植!口服阿扎胞苷維持治療的預期毒性是什么？口服阿扎胞苷維持治療：停止和推進的時機毒性：惡心/嘔吐，胃腸道反應，血細胞減少WangESandBaronJ.ASHEducationBook(2020)在28天的周期中應用14天輕度惡心嘔吐可預防性進行止吐治療輕度腹瀉并進行對癥處理細胞減少時暫停治療(ANC<500，PLT<5萬)；因任何原因不能口服藥物復發(fā)/難治性AML米哚妥林聯(lián)合7+3：停止和推進的時機WangESandBaronJ.ASHEducationBook(2020)毒性：

惡心/嘔吐/腹瀉，粘膜炎，心臟/肺炎在誘導和鞏固期間完成14天的療程使用止吐藥，排氣藥，隨餐服用止瀉藥(除外難辨梭菌感染)不能口服藥物危及生命的心臟問題可能與藥物相關的肺炎(非感染性)復發(fā)/難治AML吉列替尼：分化綜合征（3%）SexauerAetalBlood2012;120(20);McMahonCetBloodAdv2019;3(10)FLT3抑制劑（奎扎替尼）導致的分化綜合征吉列替尼導致的分化綜合征在服藥后2-75天內出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸困難、體重增加、積液、低血壓伴有成熟髓系細胞的高白細胞血癥Rx：地塞米松10mgIV/POq12h＞3天如果癥狀未緩解持續(xù)服藥吉列替尼：可逆性后部白質腦病綜合征(PRES)(1%)吉列替尼藥品說明書;FischerMetal.JNeurol2017;264:1608可逆性急性神經綜合征

罕見的神經系統(tǒng)并發(fā)癥已知的化療毒性

急性精神狀態(tài)改變

癲癇發(fā)作，視力障礙

MRI：局灶性血管源性水腫

永久停藥

可逆性改變急性發(fā)作的神經系統(tǒng)癥狀(局灶的)影像學上的血管源性水腫臨床和/或放射學表現(xiàn)的可逆性吉列替尼治療伴FLT3突變的AML：停止和推進的時機毒性：

肝臟，發(fā)熱，PRES，DS，肌痛，水腫WangESandBaronJ.ASHEducationBook(2020)前6個療程輕-中度腎損害對治療有反應的輕度DS嚴重DS，盡管使用了激素，仍危及生命肝酶升高或胰腺炎→暫停并從80mg/d重新開始QTcF延長>500msc→調整藥物，重新開始80-120mg/d

PRES(1%)→停藥

6個周期后無反應IDH抑制劑：不良事件DiNardoCD,etal.NEJM.2018;378(25):2386SteinEM,etal.Blood.2017;130(6):722發(fā)熱、體重迅速增加、腿部腫脹、呼吸道癥狀、積液(心包/胸膜)、低血壓、急性腎損傷

最長可發(fā)生在服藥后100天IDH分化綜合征（4-9%）FathiAetalJAMAOncology2018:4,110診斷和管理懷疑IDH-DS新出現(xiàn)的或不明原因的特征性癥狀惡化，包括：發(fā)熱、體重迅速增加或水腫、呼吸道癥狀(不論有無浸潤)、胸腔或心包積液、低血壓和急性腎功能衰竭癥狀進展迅速(尤其是,呼吸系統(tǒng))、缺氧、腎功能衰竭、白細胞計數升高、DIC,需住院治療·停止/暫停enasidenib治療開始使用地塞米松(10mg,Bid)治療其他經驗性治療(如抗感染藥物)羥基脲治療共發(fā)白細胞增多癥高尿酸血癥藥物治療共發(fā)腫瘤溶解綜合征繼續(xù)使用地塞米松，直到癥狀/體征顯著改善或消失，然后根據機構指南逐步減量。典型的發(fā)病時間為開始/重新開始依那西尼治療后7-10天到5個月之間，因為依那西尼的半衰期很長，可能不會立即逆轉癥狀。IDH-DS癥狀/體征改善Ivosidenib:格林巴利-綜合征（1%）診斷和管理（停藥，神經病學）WillisonHJetalLancet2016;388格林-巴利綜合征的診斷標準1格林-巴利綜合征的臨床診斷特點上下肢進行性肌無力（有時最初只在雙下肢）無力肢體的反射消失或減弱(或肌腱反射減弱)。其他癥狀癥狀進展數日至4周(常為2周)相對對稱輕度感覺癥狀或體征腦神經受累，特別是雙側面神經麻痹自主神經功能障礙疼痛Ivosidenib治療伴