中藥藥動學課件

第三章中藥藥動學PharmacokineticsofChineseherbalingredientcomplex(PCHC)第三章中藥藥動學Pharmacokinetics1DrugAdministrationDrugConcentrationinSystemicCirculationDruginTissuesofDistributionDrugMetabolismorExcretedDrugConcentrationatSiteofActionPharmacologicEffectClinicalResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionEliminationDrugAdministrationDrugConcen2DrugatabsorptionsiteMetabolitesExcreteddrugDruginbodyTime%ofdose20406080100用藥后藥物在體內(nèi)量的變化曲線1DrugatabsorptionsiteMetabol3簡單擴散載體轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運易化擴散DrugTransport簡單擴散載體轉(zhuǎn)運DrugTransport4

胃腸道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直腸0.02胃0.1-0.2小腸100大腸0.04-0.07Fick擴散律（Fick’sLawofDiffusion）流量(單位時間分子數(shù))=

面積通透系數(shù)厚度口服吸收胃腸道各部位的吸收面大小(m2)Fick擴散律（F5GItractfactorsaffectingabsorption胃酸stomach

Acid微生物群microflora蠕動度motility消化酶digestiveenzymes稀釋dilutionGItractfactorsaffectingabs6一般規(guī)律大分子、脂溶度低、口服難吸收藥材中有的成分可能是前藥難溶解難吸收影響因素眾多一般規(guī)律大分子、脂溶度低、口服難吸收7大分子、脂溶度低、DP不能通過有中樞作用的藥物脂溶度一定高也有載體轉(zhuǎn)運，如葡萄糖可通過可變：炎癥時，通透性↑血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)大分子、脂溶度低、DP不能通過血腦屏障8CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6細胞色素P450單氧化酶系CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP29時間血漿藥物濃度(mg/L)口服靜脈注射單次給藥時間血漿藥物濃度(mg/L)口服靜脈注射單次給藥10hrsPlasmaconcentration峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時吸收和消除達平衡達峰時間（Tmax）給藥后達峰濃度的時間,多為2（1-3）hrsAUC曲線下面積單位：ngh/mL

反映藥物體內(nèi)總量AreaundercurvehrsPlasmaconcentration峰濃度（Cma11穩(wěn)態(tài)約經(jīng)4-5個半衰期達到時間與劑量無關(guān)時間（半衰期）血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度與給藥間隔和劑量相關(guān)與生物利用度和清除率相關(guān)多次給藥穩(wěn)態(tài)約經(jīng)4-5個半衰期時間（半衰期）血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度與給藥間12第一節(jié)中藥藥動學研究現(xiàn)狀1963年大黃蒽醌衍生物的PK研究，帶動中藥有效成分經(jīng)典藥動學（C-T）的研究

20世紀80年代使用生物效應(yīng)法（毒理效應(yīng)法與藥理效應(yīng)法）90年代提出中藥復(fù)方PK，產(chǎn)生許多假設(shè)，如“證治動力學”、“辨證動力學”、“復(fù)方散彈”、“中藥胃腸藥動學”、“脾主藥動學”等。第一節(jié)中藥藥動學研究現(xiàn)狀1963年大黃蒽醌衍生物的PK研13中藥藥效物質(zhì)研究促進PK研究

藥物代謝酶(CYP450)研究細胞轉(zhuǎn)運研究化學-PD-PK三維體系房室模型、Michaelis-Menten非線性模型等代謝物組學（metabonome）：是反應(yīng)機體狀況的分子集合，所有對機體健康影響的因素均可反映在代謝物組中，基因、環(huán)境、營養(yǎng)、藥物(外源物)和時間(年齡)最終通過代謝物組對表達施加影響

中藥藥效物質(zhì)研究促進PK研究14第二節(jié)

PharmacokineticsofChineseherbalingredientcomplex(PCHC)第二節(jié)

PharmacokineticsofChines15作為單一成分藥代動力學研究，合成藥、生物藥、中藥等研究模式及方法無大差異。中藥的特殊性和復(fù)雜性使得研究難以進行，尤其是血藥成分測定。主要是在復(fù)雜體系中反應(yīng)單一的規(guī)律。作為單一成分藥代動力學研究，合成藥、生物藥、中藥等研究模式及16*成分測定：因并非所有成分都清楚可測而受到限制。

*藥效動力學：因受所選測試指標特異性、靈敏性制約未盡人意。藥效反應(yīng)畢竟是間接判斷，影響結(jié)果準確性。個體差異，PCHC的藥效多途徑，多靶點作用問題。

*如何在所選測試指標中反應(yīng)出所測藥物代謝規(guī)律和特點，存在概率問題。*成分測定：因并非所有成分都清楚可測而受到限制。

*藥17

ApproachtoQuestion

1.PCHC能否進行研究？有多大理論和指導(dǎo)價值

2.測試成份及其數(shù)量的選擇與確定。測試多少個成分在多大程度上反映出所研究藥物的動力學規(guī)律。其選取測試指標的原則是什么？

3.在搞清每一成分困難的情況下，PCHC能否做？

4.測1個成分和測n個成分有無區(qū)別？有何區(qū)別？

*有效成分為1個，其它成分只是促進該成分的吸收或增強作用

*多個成分都有作用，在體內(nèi)代謝不同而使藥效增強ApproachtoQue18Keyanddifficultpointforthisassay

*理論上講，一味藥或多味藥進入體內(nèi)，有一個吸收代謝過程。這一過程直接影響到藥物效應(yīng)的發(fā)揮。但它在體內(nèi)也必定受到各種因素的影響。

*單一成分好做，測試指標易定。多個成分進入體內(nèi)，不但存在著與機體相互影響，同時還有成分與成分間影響，以及成分之間與機體影響。

*中藥復(fù)方并非每一成分都能清楚。要在不清楚每一成分前提下，將這些成分藥代基本反應(yīng)出來。Keyanddifficultpoin19Difficult：HowtofitallkindoflinesintoonelinestandingtheherbalcomplexmetabolicprocessinvivowithoutanyconsiderationofmetabolismdegradationaftertheherbintakedCdt=-kCnCONCENTRATIONTIMEDifficult：Howtofitallkind20為保護動物，美國科研機構(gòu)做藥代時，將兩個或多個單一化合物在同一動物體內(nèi)進行。具有了復(fù)方藥代某種特點。

所不同的是：

1.所做化合物清楚可測。

2.彼此間盡可能不互相干擾。

PCHC恰恰不具備這兩點。

它就是要在：

(1)成分不完全清楚前提下，找出其代謝規(guī)律和特點

(2)其彼此相互干擾、有些甚至是有機組成的前提下，盡可能找出各組成成分各自藥代規(guī)律，進而總體上反應(yīng)PCHC代謝規(guī)律和特點為保護動物，美國科研機構(gòu)做藥代時，將兩個或多個單一化合物在同21StrategyofPCHC---優(yōu)選法則

1.Tomakebreakthroughonactiveingredients(以有效部位作為突破口)。有效部位如總黃酮、總皂苷、總生物堿等。

*相對純度較高，排除了其它干擾因素。

*保留了中藥復(fù)方某些特點。成分并沒有完全窮盡。

*以它作為突破口，積累經(jīng)驗和實例，PCHC研究的理論和方法學做準備。

2.Studytheherbalkineticsinvivostepbystep

(注意中藥藥代研究的階段性)。第一階段應(yīng)主要研究所測藥物原型的體內(nèi)動力學過程。StrategyofPCHC---優(yōu)選223.CombinationofPKandPDtodothework

(以PK-PD結(jié)合模式為主)

PK和PD結(jié)合模式優(yōu)點：

*能盡可能完全反應(yīng)該有效部位藥代特點和規(guī)律。PK測已知成分，未知成分或雖已知但因其含量甚少，或因測試方法所限而不能檢測成分，以PD來補充完善。*PD與PK結(jié)果相互擬合，更好地確定藥效物質(zhì)基礎(chǔ)所在

4.Principleofoptimization(選取成分的原則---優(yōu)化法則)

*首選活性成分，

*含量高的成分（Marker)

*如為中藥復(fù)方，則首選主，輔藥。

*1-3個成分。3.CombinationofPKandPDto23

CBNinjectionExample1：CBNinjection

(國家95、10.5攻關(guān)課題)

CBNinjectionExample1：CBN24*以葛根黃酮的主要成分葛根素和三七皂甙的主要成分人參皂甙Rg1為測試指標。*二者在體內(nèi)代謝速率不完全相同。葛根素分布及消除速率較人參皂甙Rg1快。二者對腦血管及神經(jīng)原均有較好藥理活性，在代謝方面互補，保持有效濃度。

*HPLC出現(xiàn)葛根素同系物(未知成分峰)。*以葛根黃酮的主要成分葛根素和三七皂甙的主要成分人參皂甙Rg25FigureTime-concentrationcurvesofpuerarin(blackone)andginsenosideRg1(redone)afterCBNinjectioninratFigureTime-concentrationcur26Fig.Peakareaintegralmeanofpurandunknown1,2,3.Fig.Peakareaintegralmeano27FigureTime-relationbetweentheplasmaconcentrationofpuerarinandginsenosideRg1andinhibitionrateofplateletaggregation

FigureTime-relationbetween28FigureTherelationbetweenpuerarinandginsenosideRg1inplasmaandthecontentofMDAinbrainafterCBNinjectionFigureTherelationbetweenp29FigureDistributionandexcretionofpuerarinafterivinjectionofCBN(100mg/kg)inratsCBNinjectionBloodcirculationLiver0.3%Kidney31.7%Bile2.7%IntestineStool8.9%Urine34.7%OutofbodyIngredientconcentrationtestedinplasmaFigureDistributionandexcre30Example2

CapsuleofYL2000,antifibrileherbalcomplex---Pharmacokineticsofbaicarine,berberineandosthole,andpharmacodynemicsofantifibrileeffectinratExample2

CapsuleofYL2000,31YL2000為具有解熱作用的中藥二類新藥,主要由黃芩、黃連、獨活等藥的有效部位群組成。前期藥理實驗表明：①該藥對正常大鼠體溫無明顯影響，但對發(fā)熱大鼠的體溫有明顯的抑制作用。②該藥有一定抗病毒、抗菌作用。③該藥有一定的抗炎鎮(zhèn)痛作用。④該藥有一定的免疫促進作用。YL2000為具有解熱作用的中藥二類新藥,主要由黃芩、黃連、32黃芩苷與小檗堿的結(jié)果較相似，即黃芩苷和小檗堿在發(fā)熱大鼠體內(nèi)其吸收、消除、及達峰時間都較正?？欤珹UC(0-T)較正常小。蛇床子素在發(fā)熱SD大鼠體內(nèi)的消除、達峰時間都較正常慢，AUC(0-T)偏大。BerberineBaicalinOsthol黃芩苷與小檗堿的結(jié)果較相似，即黃芩苷和小檗堿在發(fā)熱大鼠體內(nèi)其33Kineticsof3ingredientsandtemperatureinvivoKineticsof3ingredientsand34三成分藥時濃度曲線與體溫變化曲線三成分藥時濃度曲線與體溫變化曲線35Coefficientofthreeingredientsandbodytemperation通過相關(guān)性分析，提示我們黃芩苷可以作為解熱作用的指示性成分（Marker）。其它二種成分與體溫變化的相關(guān)性不明顯。如果該復(fù)方以解熱作為其藥理作用的話，YL2000動力學可以按黃芩苷的藥代動力學來描述。Coefficientofthreeingredien36第三章中藥藥動學課件37第三章中藥藥動學課件38第三章中藥藥動學PharmacokineticsofChineseherbalingredientcomplex(PCHC)第三章中藥藥動學Pharmacokinetics39DrugAdministrationDrugConcentrationinSystemicCirculationDruginTissuesofDistributionDrugMetabolismorExcretedDrugConcentrationatSiteofActionPharmacologicEffectClinicalResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionEliminationDrugAdministrationDrugConcen40DrugatabsorptionsiteMetabolitesExcreteddrugDruginbodyTime%ofdose20406080100用藥后藥物在體內(nèi)量的變化曲線1DrugatabsorptionsiteMetabol41簡單擴散載體轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運易化擴散DrugTransport簡單擴散載體轉(zhuǎn)運DrugTransport42

胃腸道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直腸0.02胃0.1-0.2小腸100大腸0.04-0.07Fick擴散律（Fick’sLawofDiffusion）流量(單位時間分子數(shù))=

面積通透系數(shù)厚度口服吸收胃腸道各部位的吸收面大小(m2)Fick擴散律（F43GItractfactorsaffectingabsorption胃酸stomach

Acid微生物群microflora蠕動度motility消化酶digestiveenzymes稀釋dilutionGItractfactorsaffectingabs44一般規(guī)律大分子、脂溶度低、口服難吸收藥材中有的成分可能是前藥難溶解難吸收影響因素眾多一般規(guī)律大分子、脂溶度低、口服難吸收45大分子、脂溶度低、DP不能通過有中樞作用的藥物脂溶度一定高也有載體轉(zhuǎn)運，如葡萄糖可通過可變：炎癥時，通透性↑血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)大分子、脂溶度低、DP不能通過血腦屏障46CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6細胞色素P450單氧化酶系CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP247時間血漿藥物濃度(mg/L)口服靜脈注射單次給藥時間血漿藥物濃度(mg/L)口服靜脈注射單次給藥48hrsPlasmaconcentration峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時吸收和消除達平衡達峰時間（Tmax）給藥后達峰濃度的時間,多為2（1-3）hrsAUC曲線下面積單位：ngh/mL

反映藥物體內(nèi)總量AreaundercurvehrsPlasmaconcentration峰濃度（Cma49穩(wěn)態(tài)約經(jīng)4-5個半衰期達到時間與劑量無關(guān)時間（半衰期）血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度與給藥間隔和劑量相關(guān)與生物利用度和清除率相關(guān)多次給藥穩(wěn)態(tài)約經(jīng)4-5個半衰期時間（半衰期）血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度與給藥間50第一節(jié)中藥藥動學研究現(xiàn)狀1963年大黃蒽醌衍生物的PK研究，帶動中藥有效成分經(jīng)典藥動學（C-T）的研究

20世紀80年代使用生物效應(yīng)法（毒理效應(yīng)法與藥理效應(yīng)法）90年代提出中藥復(fù)方PK，產(chǎn)生許多假設(shè)，如“證治動力學”、“辨證動力學”、“復(fù)方散彈”、“中藥胃腸藥動學”、“脾主藥動學”等。第一節(jié)中藥藥動學研究現(xiàn)狀1963年大黃蒽醌衍生物的PK研51中藥藥效物質(zhì)研究促進PK研究

藥物代謝酶(CYP450)研究細胞轉(zhuǎn)運研究化學-PD-PK三維體系房室模型、Michaelis-Menten非線性模型等代謝物組學（metabonome）：是反應(yīng)機體狀況的分子集合，所有對機體健康影響的因素均可反映在代謝物組中，基因、環(huán)境、營養(yǎng)、藥物(外源物)和時間(年齡)最終通過代謝物組對表達施加影響

中藥藥效物質(zhì)研究促進PK研究52第二節(jié)

PharmacokineticsofChineseherbalingredientcomplex(PCHC)第二節(jié)

PharmacokineticsofChines53作為單一成分藥代動力學研究，合成藥、生物藥、中藥等研究模式及方法無大差異。中藥的特殊性和復(fù)雜性使得研究難以進行，尤其是血藥成分測定。主要是在復(fù)雜體系中反應(yīng)單一的規(guī)律。作為單一成分藥代動力學研究，合成藥、生物藥、中藥等研究模式及54*成分測定：因并非所有成分都清楚可測而受到限制。

*藥效動力學：因受所選測試指標特異性、靈敏性制約未盡人意。藥效反應(yīng)畢竟是間接判斷，影響結(jié)果準確性。個體差異，PCHC的藥效多途徑，多靶點作用問題。

*如何在所選測試指標中反應(yīng)出所測藥物代謝規(guī)律和特點，存在概率問題。*成分測定：因并非所有成分都清楚可測而受到限制。

*藥55

ApproachtoQuestion

1.PCHC能否進行研究？有多大理論和指導(dǎo)價值

2.測試成份及其數(shù)量的選擇與確定。測試多少個成分在多大程度上反映出所研究藥物的動力學規(guī)律。其選取測試指標的原則是什么？

3.在搞清每一成分困難的情況下，PCHC能否做？

4.測1個成分和測n個成分有無區(qū)別？有何區(qū)別？

*有效成分為1個，其它成分只是促進該成分的吸收或增強作用

*多個成分都有作用，在體內(nèi)代謝不同而使藥效增強ApproachtoQue56Keyanddifficultpointforthisassay

*理論上講，一味藥或多味藥進入體內(nèi)，有一個吸收代謝過程。這一過程直接影響到藥物效應(yīng)的發(fā)揮。但它在體內(nèi)也必定受到各種因素的影響。

*單一成分好做，測試指標易定。多個成分進入體內(nèi)，不但存在著與機體相互影響，同時還有成分與成分間影響，以及成分之間與機體影響。

*中藥復(fù)方并非每一成分都能清楚。要在不清楚每一成分前提下，將這些成分藥代基本反應(yīng)出來。Keyanddifficultpoin57Difficult：HowtofitallkindoflinesintoonelinestandingtheherbalcomplexmetabolicprocessinvivowithoutanyconsiderationofmetabolismdegradationaftertheherbintakedCdt=-kCnCONCENTRATIONTIMEDifficult：Howtofitallkind58為保護動物，美國科研機構(gòu)做藥代時，將兩個或多個單一化合物在同一動物體內(nèi)進行。具有了復(fù)方藥代某種特點。

所不同的是：

1.所做化合物清楚可測。

2.彼此間盡可能不互相干擾。

PCHC恰恰不具備這兩點。

它就是要在：

(1)成分不完全清楚前提下，找出其代謝規(guī)律和特點

(2)其彼此相互干擾、有些甚至是有機組成的前提下，盡可能找出各組成成分各自藥代規(guī)律，進而總體上反應(yīng)PCHC代謝規(guī)律和特點為保護動物，美國科研機構(gòu)做藥代時，將兩個或多個單一化合物在同59StrategyofPCHC---優(yōu)選法則

1.Tomakebreakthroughonactiveingredients(以有效部位作為突破口)。有效部位如總黃酮、總皂苷、總生物堿等。

*相對純度較高，排除了其它干擾因素。

*保留了中藥復(fù)方某些特點。成分并沒有完全窮盡。

*以它作為突破口，積累經(jīng)驗和實例，PCHC研究的理論和方法學做準備。

2.Studytheherbalkineticsinvivostepbystep

(注意中藥藥代研究的階段性)。第一階段應(yīng)主要研究所測藥物原型的體內(nèi)動力學過程。StrategyofPCHC---優(yōu)選603.CombinationofPKandPDtodothework

(以PK-PD結(jié)合模式為主)

PK和PD結(jié)合模式優(yōu)點：

*能盡可能完全反應(yīng)該有效部位藥代特點和規(guī)律。PK測已知成分，未知成分或雖已知但因其含量甚少，或因測試方法所限而不能檢測成分，以PD來補充完善。*PD與PK結(jié)果相互擬合，更好地確定藥效物質(zhì)基礎(chǔ)所在

4.Principleofoptimization(選取成分的原則---優(yōu)化法則)

*首選活性成分，

*含量高的成分（Marker)

*如為中藥復(fù)方，則首選主，輔藥。

*1-3個成分。3.CombinationofPKandPDto61

CBNinjectionExample1：CBNinjection

(國家95、10.5攻關(guān)課題)

CBNinjectionExample1：CBN62*以葛根黃酮的主要成分葛根素和三七皂甙的主要成分人參皂甙Rg1為測試指標。*二者在體內(nèi)代謝速率不完全相同。葛根素分布及消除速率較人參皂甙Rg1快。二者對腦血管及神經(jīng)原均有較好藥理活性，在代謝方面互補，保持有效濃度。

*HPLC出現(xiàn)葛根素同系物(未知成分峰)。*以葛根黃酮的主要成分葛根素和三七皂甙的主要成分人參皂甙Rg63FigureTime-concentrationcurvesofpuerarin(blackone)andginsenosideRg1(redone)afterCBNinjectioninratFigureTime-concentrationcur64Fig.Peakareaintegralmeanofpurandunknown1,2,3.Fig.Peakareaintegralmeano65FigureTime-relationbetweentheplasmaconcentrationofpuerarinandginsenosideRg1andinhibitionrateofplateletaggregation

FigureTime-relationbetween66FigureTherelationbetweenpuerarinandginsenosideRg1inplasmaandthecontentofMD