藥物合成4縮合反應(yīng)課件

第四章縮合反應(yīng)第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應(yīng)第三節(jié)亞甲基化反應(yīng)第四節(jié)環(huán)加成反應(yīng)一）羰基a位碳原子的a-羥烷基化(Aldol縮合)羥醛縮合(Aldol縮合):堿或酸下,醛或酮a-活性氫,與另一醛或酮縮合,得b-羥基醛或酮。若繼續(xù)脫水得a,b-不飽和醛或酮。1、含有a-活性氫的醛或酮的自身縮合第一節(jié)a-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)一、a-羥烷基化反應(yīng)1）堿催化反應(yīng)機(jī)理*例：丙酮的自身縮合

用Soxhlet抽提器進(jìn)行丙酮的自身縮合。2）酸(包括質(zhì)子酸及Lewis酸)催化反應(yīng)機(jī)理3）醛醇縮合在有機(jī)合成中的應(yīng)用*分子內(nèi)的自身縮合*不對稱酮的自身縮合2）羥甲基化后無a-氫的醛在強(qiáng)堿中能和甲醛發(fā)生Cannizzaro反應(yīng)，最終產(chǎn)物為多羥基化合物3）醛醇縮合與氫化合用可增長碳鏈2）反應(yīng)產(chǎn)物均為反式構(gòu)型4、催化劑對反應(yīng)的影響1）堿強(qiáng)度：強(qiáng)堿用于活性差、位阻大的2）堿濃度：濃度稀反應(yīng)慢；濃度高副反應(yīng)多3）對堿敏感的醛或易于烯醇化的二酮：用伯胺或仲胺(少量醋酸存在下)催化二）有機(jī)金屬化合物的a-羥烷基化1、Reformatsky反應(yīng)鋅存在下醛或酮與a-鹵代酸酯縮合而得b-羥基酸酯或a,b-不飽和酸酯。2、反應(yīng)機(jī)理*經(jīng)I催化的反應(yīng)機(jī)理*經(jīng)II催化的反應(yīng)機(jī)理3）影響反應(yīng)的因素a.反應(yīng)物的活性b.a-鹵代酸酯的活性c.反應(yīng)條件：*無水條件。*常用的溶劑：非質(zhì)子性溶劑。4）Reformastsky反應(yīng)的應(yīng)用*在醛、酮的羰基上增加兩個碳原子2、Grignard和Normant反應(yīng)１）Grinard反應(yīng)(簡稱格氏反應(yīng))醚中有機(jī)鹵化物與金屬鎂制得格氏試劑，再與羰基化合物反應(yīng)得相應(yīng)醇類。2）Normant改進(jìn)法

乙醚中鹵代烯或炔烴與鎂反應(yīng)一般得不到格氏試劑。THF中可制得不飽和烴基鹵化鎂，稱為Normant試劑。Normant反應(yīng)的應(yīng)用*烯烴上a-羥烷基的引入*芐氯菊酯類殺蟲劑中間體的合成*a-炔醇的合成二、a-鹵烷基化反應(yīng)(Blanc反應(yīng))一）Blanc氯甲基化反應(yīng)芳烴在甲醛,氯化氫及無水ZnCl2或質(zhì)子酸等存在下引入氯甲基二）反應(yīng)機(jī)理用氯甲基甲醚/氯化鋅的機(jī)理三）影響反應(yīng)的因素1、芳環(huán)上的電子云密度2、活性較小的芳烴可用氯甲基甲醚試劑三、a-氨烷基化反應(yīng)一）Mannich反應(yīng)1、酸催化下，活性氫化合物與甲醛(或其它醛)、胺(氨，叔胺除外)，進(jìn)行a-氨甲基化反應(yīng)，亦稱a-氨甲基化反應(yīng)。2、Mannich堿(鹽)：b-氨基酮類化合物3、反應(yīng)機(jī)理酸催化機(jī)理堿催化機(jī)理（自己閱讀）4、Mannich反應(yīng)中的活性氫化合物1）酮類5）硝基化合物6）酚類7）雜環(huán)化合物5、Mannich反應(yīng)的醛:大多甲醛,其它活性大的脂肪醛,芳醛也可用6、胺的結(jié)構(gòu)及活性氫化合物的結(jié)構(gòu)對反應(yīng)的影響1）有多個活性氫時，可引進(jìn)多個氨甲基2）同一分子中兩個活性氫與伯胺(或氨)及甲醛反應(yīng)可得環(huán)狀物3）仲胺產(chǎn)品單純。伯胺或氨產(chǎn)品復(fù)雜。4）不對稱酮的Mannich反應(yīng)，產(chǎn)品為一混合物7、Mannich反應(yīng)的應(yīng)用1）消除-加成反應(yīng)Mannich堿不穩(wěn),加熱消除胺成為烯烴,并可進(jìn)行Michael加成2）Mannich反應(yīng)產(chǎn)物的氫解3）某些雜環(huán)化合物的制備4）Mannich試劑可被強(qiáng)的親核試劑置換一、b-羥烷基化反應(yīng)活性亞甲基化合物的羥烷基化堿催化下,活性亞甲基化合物與環(huán)氧乙烷發(fā)生羥乙基化,得b-羥烷基化產(chǎn)物。含酯基的活性亞甲基化合物反應(yīng)后得g-羥基酯并可進(jìn)行分子內(nèi)醇解而產(chǎn)生內(nèi)酯。第二節(jié)b-羥烷基、b-羰烷基化反應(yīng)二、b-羰烷基化反應(yīng)Michael反應(yīng)：堿性下活性亞甲基化合物和a,b-不飽和羰基化合物加成縮合生成b-羰烷基化合物。1、Michael供電體反應(yīng)中形成碳負(fù)離子的活性亞甲基化合物稱Michael供電體。

丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸酯、乙酰丙酮、硝基烷類等2、Michael受電體a,b-不飽和羰基化合物及其衍生物稱為Michael受電體。a,b-烯醛類、a,b-烯酮類、a,b-炔酮類、a,b-炔酯類、a,b-烯腈類、a,b-烯酯類、a,b-烯酰胺類、雜環(huán)a,b-烯烴、a,b-不飽和硝基化合物及對醌類等。反應(yīng)機(jī)理反應(yīng)條件1、反應(yīng)溫度低溫有利于反應(yīng)。若用較弱的堿催化則可提高溫度。2、堿催化劑1）不同強(qiáng)度的堿可得不同的產(chǎn)物2）堿催化劑：醇鈉(鉀)、氫氧化鈉(鉀)、鈉、氨基鈉、氫化鈉、哌啶、吡啶、三乙胺及季銨堿(C6H5CH2N+(CH3)3OH-)3）堿催化劑的用量：用量大，會發(fā)生副反應(yīng)a）分子重排b）分子內(nèi)Claisen縮合3、供電體與受電體的活性同一加成產(chǎn)物可有不同的供電體和受電體，反應(yīng)難易也不同4、不對稱酮的Michael反應(yīng)四）Michael反應(yīng)的應(yīng)用1、合成上的意義：在活性亞甲基上引入三個碳原子的碳鏈。2、谷氨酸的合成3、Robinson增環(huán)反應(yīng)一、羰基烯化反應(yīng)(Wittig反應(yīng))一）Wittig反應(yīng):醛或酮與烴代亞甲基三苯膦作用生成烯類衍生物第三節(jié)亞甲基化反應(yīng)二）Wittig試劑的制備*產(chǎn)物存在(Z)、(E)異構(gòu)體。三）反應(yīng)機(jī)理四）結(jié)構(gòu)對反應(yīng)的影響1、Wittig試劑的活性和穩(wěn)定性1）碳上基團(tuán)的影響*供電子基使活性增大，需無水條件。*吸電子基使活性降低，不需無水條件。2）磷上基團(tuán)的影響供電基使磷上正電荷得以分散，減少d-pp共軛，活性增大。2、醛、酮的活性1）反應(yīng)活性：醛>酮>酯2）利用羰基活性差異，選擇性地進(jìn)行Wittig反應(yīng)五）Wittig反應(yīng)的立體選擇性六）Wittig反應(yīng)的實(shí)例1、環(huán)外雙鍵化合物的合成2、維生素A的合成3、前列腺素F2a的全合成七）Wittig反應(yīng)的發(fā)展1、Wittig試劑:用膦酸酯、硫代磷酸酯、膦酰胺可代替內(nèi)翁鹽2、Horner反應(yīng)1）磷酸酯與醛、酮在堿的存在下，作用生成烯烴。2）反應(yīng)機(jī)理3）Horner反應(yīng)用于取代烯烴合成，但有位阻的酮不能反應(yīng)二、羰基a-位亞甲基化一）活性亞甲基化合物的亞甲基化(Knoevenagel反應(yīng))1、在胺(氨)或其羧酸鹽催化下,活性亞甲基化合物,與醛酮縮合得a,b-不飽和化合物。2、反應(yīng)機(jī)理：有兩種解釋1）形成亞胺過渡態(tài)的機(jī)理(伯、仲胺催化)*酮與丙二酸二乙酯在哌啶、羧酸存在下縮合2）類似醛醇縮合機(jī)理(極性溶劑中進(jìn)行)*糠醛與丙二酸縮合和與乙酰丙酮縮合,后者無需催化劑3、立體化學(xué)：產(chǎn)物均為反式(E)型。4、影響反應(yīng)的因素1）醛酮的立體位阻*位阻大，收率較低*脂環(huán)酮立體位阻較小，收率較高2）活性亞甲基化合物的活性*丙二酸酯只能用于醛或較活潑的脂環(huán)酮*乙酰乙酸酯類主要用于與醛縮合*硝基烷在堿催化下能與醛、酮縮合*氰乙酸能和醛及活性酮縮合3）某些催化劑的使用5、應(yīng)用1）香豆素類化合物的合成2）單酯的引入3）醛與乙酰乙酸酯縮合時，溫度不同，產(chǎn)物也不同6、Knoevenagel-Doebner反應(yīng)1）吡啶或吡啶-哌啶催化下,丙二酸與醛縮合得b-取代丙烯酸。反應(yīng)用吡啶和哌啶催化，防止了雙鍵的位移。2）反應(yīng)實(shí)例3）改變反應(yīng)條件*改用DMF及四氫吡咯為催化劑，可加快反應(yīng)，提高收率*將酮改變成烯胺，可與丙二酸縮合二）Perkin反應(yīng)1、弱堿(相應(yīng)脂肪酸堿金屬鹽)催化下,芳香醛和脂肪酸酐縮合，得b-芳基丙烯酸類化合物。2、反應(yīng)機(jī)理反應(yīng)溫度過高，會發(fā)生脫羧副反應(yīng)3、影響反應(yīng)的因素1）反應(yīng)溫度：反應(yīng)需高溫(150～200℃)。2）催化劑：無水羧酸鉀鹽。3）芳環(huán)上有吸電基有利反應(yīng)，供電基收率降低，甚至不反應(yīng)。4、Perkin反應(yīng)和Knoevenagel-Koebner反應(yīng)的對比1）Perkin反應(yīng)收率不如Knoevenagel-Koebner反應(yīng)。2）芳環(huán)上有吸電基，兩反應(yīng)收率接近，此時用Perkin反應(yīng)為好。5、應(yīng)用1）低分子量酸酐可直接反應(yīng)2）高級酸酐,可用醋酐代替制成混合酸酐,再進(jìn)行縮合一、Diels-Alder反應(yīng)1、共軛二烯與烯、炔烴環(huán)化加成，得環(huán)己烯衍生物的反應(yīng)。2、Diels-Alder反應(yīng)是六電子參與的[4+2]環(huán)加成協(xié)同反應(yīng)。第四節(jié)環(huán)加成反應(yīng)1、親二烯：親二烯上有吸電子基時，有利于反應(yīng)。2、共軛二烯：共軛二烯中供電基有利于反應(yīng)的進(jìn)行。一）定義二）反應(yīng)物活性某些取代丁二烯與順丁烯二酸酐加成的反應(yīng)速度常數(shù)3、共軛二烯的構(gòu)象三）反應(yīng)機(jī)理1、丁二烯與乙烯反應(yīng)的分子軌道能級相關(guān)圖2、丁二烯與乙烯反應(yīng)的分子軌道能級相關(guān)圖3、反應(yīng)機(jī)理四）立體化學(xué)1、順式原理：順反異構(gòu)烯烴與二烯反應(yīng)，保持烯烴原有構(gòu)型。2、對于帶有取代基的二烯，加成產(chǎn)物為順式的3、內(nèi)向加成規(guī)則1）當(dāng)二烯是環(huán)狀化合物,親二烯有取代基時,有兩種加成可能2）當(dāng)a是CHO、COOH、CN或其