細(xì)胞免疫應(yīng)答

第十二章

T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答

本章要求掌握：T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別；T細(xì)胞活化的信號(hào)要求（雙信號(hào)刺激）。熟悉：效應(yīng)性T細(xì)胞的應(yīng)答效應(yīng)。了解：T細(xì)胞活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑；抗原特異性T細(xì)胞克隆性增殖和分化。

概述一、概念細(xì)胞免疫應(yīng)答是從初始T細(xì)胞接受抗原刺激到分化成效應(yīng)T細(xì)胞并將抗原清除的過程。二、應(yīng)答階段

T細(xì)胞特異性識(shí)別抗原階段

T細(xì)胞活化、增殖、分化階段效應(yīng)T細(xì)胞的產(chǎn)生及效應(yīng)階段第一節(jié)T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別

一、T細(xì)胞的抗原識(shí)別方式及特點(diǎn)（一）識(shí)別方式

初始T細(xì)胞TCR與APC表面提呈的MHC-肽復(fù)合物結(jié)合。（二）識(shí)別特點(diǎn)

（雙識(shí)別）T細(xì)胞識(shí)別抗原具有MHC限制性;CD4+T細(xì)胞識(shí)別APC遞呈的MHCII-肽復(fù)合物；CD8+T細(xì)胞識(shí)別APC遞呈的MHCI-肽復(fù)合物。

二、T細(xì)胞與APC的作用

（一）二者的非特異性結(jié)合T細(xì)胞APC初始T細(xì)胞進(jìn)入淋巴結(jié)的副皮質(zhì)區(qū)與APC非特異性結(jié)合(可逆而且短暫)未能識(shí)別相應(yīng)的特異性抗原肽的T細(xì)胞隨即與APC分離，與再次進(jìn)入淋巴細(xì)胞再循環(huán)（二）二者的特異性結(jié)合TCR識(shí)別抗原肽－MHC分子CD3分子傳遞特異性抗原刺激信號(hào)LFA-1分子構(gòu)象改變，與ICAM-1結(jié)合的親和力增強(qiáng)輔助受體CD4或CD8-配體穩(wěn)定并延長(zhǎng)T細(xì)胞與APC間結(jié)合的時(shí)間，有效誘導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞激活和增殖。增強(qiáng)TCR與pMHC結(jié)合的親和力免疫突觸T細(xì)胞與APC表面形成緊密接觸的的區(qū)域，中央為一組TCR，其周圍是一圈黏附分子，這個(gè)結(jié)構(gòu)稱為免疫突觸。使兩細(xì)胞之間穩(wěn)定結(jié)合，以輔助TCR對(duì)MHC/抗原肽的識(shí)別。有利于T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的相互作用。

第二節(jié)T細(xì)胞的活化、增殖和分化T細(xì)胞完全活化需要雙信號(hào)和細(xì)胞因子的作用。一、T細(xì)胞活化的雙信號(hào)刺激

第一信號(hào)：TCR特異性識(shí)別肽-MHC復(fù)合物第二信號(hào) ：APC上的協(xié)同刺激分子及其受體的結(jié)合，B7(B7.1、B7.2)-CD28很重要正性共刺激分子：CD28/B7負(fù)性共刺激分子：CTLA-4/B7信號(hào)3信號(hào)1信號(hào)2（三）細(xì)胞因子促進(jìn)T細(xì)胞的充分活化：活化的APC和T細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子

二、T細(xì)胞活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

TCR受體交聯(lián)可分別激活與其耦聯(lián)的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶（PTK）。參與T細(xì)胞活化早期的PTK主要有p56Lck和p59fyn及ZAP-70。p59fyn與CD3的ζ鏈相連，p56Lck主要與CD4或CD8胞內(nèi)段的尾部相連，ZAP-70存在于胞質(zhì)中。三、T細(xì)胞活化涉及的靶基因細(xì)胞因子基因如IL-2基因環(huán)孢霉素A、FK506等阻斷IL-2基因表達(dá)，是免疫抑制劑細(xì)胞因子受體基因黏附分子基因MHC等細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄活化，使細(xì)胞分泌大量的細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子又作用于細(xì)胞上相應(yīng)受體，進(jìn)一步活化與細(xì)胞增殖和分化有關(guān)的基因，細(xì)胞克隆擴(kuò)增并向效應(yīng)細(xì)胞分化。T細(xì)胞活化中IL-2的作用

1.作用促進(jìn)T細(xì)胞增殖，分化。

2.機(jī)制

T細(xì)胞（啟動(dòng)后進(jìn)入G1期）分泌IL-2，表達(dá)IL-2R

自分泌作用細(xì)胞增殖周期繼續(xù)進(jìn)行，促進(jìn)T細(xì)胞分化。

3.特點(diǎn)

CD8+T細(xì)胞的活化較CD4+T細(xì)胞需要更強(qiáng)的協(xié)同刺激信號(hào)，IL-2對(duì)此起重要作用。四、抗原特異性T細(xì)胞克隆性增殖和分化靜止T細(xì)胞活化T細(xì)胞T細(xì)胞增殖、分化T細(xì)胞的增殖分化T細(xì)胞經(jīng)迅速增殖后可分化為效應(yīng)性T細(xì)胞。

ThCD4+TTregCD8+TCTLCD8＋T細(xì)胞

的增殖分化Th細(xì)胞依賴性的Th細(xì)胞非依賴性的

第三節(jié)T細(xì)胞的效應(yīng)功能

介導(dǎo)特異性免疫效應(yīng)的T細(xì)胞Th1細(xì)胞CTL細(xì)胞抗胞內(nèi)病原體的感染殺傷腫瘤細(xì)胞感染胞內(nèi)病原體的宿主細(xì)胞等

一、Th1細(xì)胞的效應(yīng)功能

主要免疫效應(yīng)功能

對(duì)巨噬細(xì)胞的作用

對(duì)淋巴細(xì)胞的作用

對(duì)中性粒細(xì)胞的作用

（一）Th1細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞的作用

1.激活巨噬細(xì)胞

2.Th1細(xì)胞募集巨噬細(xì)胞到感染部位

（1）分泌IL-3和GM-CSF：刺激骨髓內(nèi)新單核細(xì)胞的產(chǎn)生；（2）分泌TNF-和LT和MCP-1等：吸引聚集巨噬細(xì)胞。IFNIFNRCD40LCD40Th1細(xì)胞活化①

分泌IL-12,促進(jìn)Th1細(xì)胞分化，進(jìn)一步擴(kuò)大Th1細(xì)胞應(yīng)答的效應(yīng)。②

B7分子和MHCII分子的表達(dá)增加,抗原提呈和激活CD4+T細(xì)胞能力增加。Mφ

（二）Th1細(xì)胞對(duì)淋巴細(xì)胞的作用

1.Th1細(xì)胞產(chǎn)生IL-2等細(xì)胞因子促進(jìn)Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞、CTL和NK細(xì)胞等活化和增殖，放大免疫效應(yīng)。

2.分泌IFN-γ促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生具有調(diào)理作用的抗體，進(jìn)一步增強(qiáng)對(duì)病原體的吞噬。

（三）Th1細(xì)胞對(duì)中性粒細(xì)胞的作用

產(chǎn)生淋巴毒素和TNF-α，可活化中性粒細(xì)胞，促進(jìn)其殺傷病原體。二、Th2細(xì)胞的生物學(xué)活性輔助體液免疫參與超敏反應(yīng)性炎癥三、Th17細(xì)胞的生物學(xué)活性

四、CTL細(xì)胞的效應(yīng)功能CTL主要?dú)麅?nèi)寄生病原體的宿主細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等。特點(diǎn)：高效、特異性殺傷靶細(xì)胞，而不損害正常組織?？煞譃樾?靶細(xì)胞結(jié)合、CTL極化和致死性攻擊三個(gè)階段。

效-靶細(xì)胞結(jié)合效應(yīng)CTL離開淋巴組織向感染灶或腫瘤部位集聚。效應(yīng)性CTL高表達(dá)黏附分子與靶細(xì)胞結(jié)合。TCR識(shí)別特異性抗原，TCR激活信號(hào)使黏附分子結(jié)合的親和力增強(qiáng)，并在細(xì)胞接觸部位形成緊密、狹小的空間，使CTL分泌的效應(yīng)分子在局部形成很高的濃度。CTL極化TCR識(shí)別靶細(xì)胞表面抗原肽-MHC分子復(fù)合物后，TCR及輔助受體向效-靶細(xì)胞接觸部位聚集，導(dǎo)致CTL某些細(xì)胞器的極化。保證CTL分泌的效應(yīng)分子有效作用于所接觸的靶細(xì)胞。

CTL主要通過兩種途徑殺傷靶細(xì)胞

(1)穿孔素/顆粒酶途徑：破壞細(xì)胞膜。

1）CD8＋CTL特異識(shí)別MHCI-肽復(fù)合物(靶細(xì)胞表面)釋放活性溶解顆粒毒性蛋白質(zhì)（穿孔素）形成膜孔道細(xì)胞死亡。

2）顆粒酶(顆粒酶B)進(jìn)入靶細(xì)胞(通過膜孔道)

激活caspases通路靶細(xì)胞凋亡。致死性攻擊

(2)

Fas/FasL途徑

FasL(CTL)與Fas(靶細(xì)胞)結(jié)合激活caspases通路

誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡記憶性T細(xì)胞(Tm)是指對(duì)特異性抗原有記憶能力、壽命較長(zhǎng)的T淋巴細(xì)胞。T細(xì)胞克隆性擴(kuò)增以后，有部分細(xì)胞分化為記憶性T細(xì)胞，再次遇到相同的抗原時(shí)，