ICH-Q5C(R4)生物技術(shù)產(chǎn)品和生物制品的穩(wěn)課件

QQ5C(R4)

生物技術(shù)產(chǎn)品和生物制品的穩(wěn)定性試驗(yàn)QQQ5C(R4)生物技術(shù)產(chǎn)品和生物制品的穩(wěn)定性試驗(yàn)Q目錄目錄2.XXXXXX引言由ICH三方協(xié)調(diào)制定的“新藥原料及制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)”的指導(dǎo)原則總體上適用于生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品。然而，生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品有其明顯的特點(diǎn)，因此，在設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案，確證在預(yù)期的貯藏期內(nèi)制品的穩(wěn)定性時(shí)，需要考慮這些特點(diǎn)。2.XXXXXX引言由ICH三方協(xié)調(diào)制定的“新藥原料及制劑穩(wěn)2.XXXXXX引言生物技術(shù)產(chǎn)品和生物制品的特點(diǎn)：1. 這類(lèi)制品的活性成分一般是蛋白質(zhì)或多肽，因此，維持其分子構(gòu)型，從而保持其活性取決于共價(jià)鍵和非共價(jià)鍵的作用力。2.

這些制劑對(duì)諸如溫度變化、氧化、光照、離子含量及切割力等環(huán)境因素較為敏感，為保持其生物活性，避免降解，必須嚴(yán)格規(guī)定其貯藏條件。2.XXXXXX引言生物技術(shù)產(chǎn)品和生物制品的特點(diǎn)：2.XXXXXX引言本文旨在指導(dǎo)申報(bào)者在產(chǎn)品上市申請(qǐng)時(shí)應(yīng)提供的各類(lèi)穩(wěn)定性研究資料。申報(bào)者還應(yīng)認(rèn)識(shí)到，穩(wěn)定性數(shù)據(jù)在審評(píng)過(guò)程中需不斷更新。本文件適用于明確的蛋白質(zhì)、多肽及其衍生物和含有這些衍生物的制劑以及從組織、體液、細(xì)胞培養(yǎng)物中分離或是用DNA重組技術(shù)生產(chǎn)的產(chǎn)品。目的范圍2.XXXXXX引言本文旨在指導(dǎo)申報(bào)者在產(chǎn)品上市申請(qǐng)時(shí)應(yīng)提2.XXXXXX引言該文件涵蓋了以下品種的穩(wěn)定性資料的研究和申報(bào)：? 細(xì)胞因子類(lèi)(干擾素、白介素、集落刺激因子、腫瘤壞死因子)? 促紅細(xì)胞生成素? 纖溶酶原激活素? 血漿因子? 生長(zhǎng)激素和生長(zhǎng)因子? 胰島素? 單克隆抗體? 由明確的蛋白質(zhì)和多肽構(gòu)成的疫苗2.XXXXXX引言該文件涵蓋了以下品種的穩(wěn)定性資料的研究和2.XXXXXX引言穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容：? 生物活性測(cè)定?

分子實(shí)體分析及降解產(chǎn)物的定量檢測(cè)2.XXXXXX引言穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容：? 生物活性測(cè)定?2.XXXXXX引言? 申報(bào)者應(yīng)提供能支持生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品穩(wěn)定性的數(shù)據(jù)，同時(shí)還應(yīng)考慮到許多外部條件亦會(huì)影響產(chǎn)品的效價(jià)、純度和質(zhì)量。? 應(yīng)根據(jù)長(zhǎng)期、真實(shí)時(shí)間、真實(shí)條件的穩(wěn)定性研究的初步數(shù)據(jù)制定原材料和制劑的貯藏期。2.XXXXXX引言? 申報(bào)者應(yīng)提供能支持生物技術(shù)產(chǎn)品及生物1.穩(wěn)定性試驗(yàn)批的選擇——1.1

原液? 原液若需在配方和制成成品之前貯藏，則穩(wěn)定性研究應(yīng)至少提供3批穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，這3批應(yīng)能代表生產(chǎn)規(guī)模的生產(chǎn)和貯藏條件。? 當(dāng)原液貯藏期要求大于6個(gè)月時(shí)，申報(bào)時(shí)需提供至少6個(gè)月的穩(wěn)定性試驗(yàn)資料；當(dāng)原液貯藏期要求小于6個(gè)月時(shí)，最初申報(bào)所需的最短穩(wěn)定性資料將依不同的原液而定。? 在向管理機(jī)構(gòu)申報(bào)全套資料時(shí)，如果穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)來(lái)源于試生產(chǎn)規(guī)模所生產(chǎn)的原液，則申報(bào)者應(yīng)承諾在獲得批準(zhǔn)后，對(duì)最初3批規(guī)?；a(chǎn)的原液進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。1.穩(wěn)定性試驗(yàn)批的選擇——1.1原液1.穩(wěn)定性試驗(yàn)批的選擇——1.1

原液原液的代表性1.

進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)的原液的質(zhì)量應(yīng)能代表用于臨床前研究、臨床研究以及規(guī)?；a(chǎn)制品的質(zhì)量。2. 試生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)原液的生產(chǎn)工藝和貯存條件應(yīng)與規(guī)?；a(chǎn)相同。3.

進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)的原料應(yīng)貯藏在能充分代表其規(guī)?；a(chǎn)所使用的真實(shí)容器中，也可將用于穩(wěn)定性試驗(yàn)的原液置于較小容器中，但這些容器應(yīng)與規(guī)?；a(chǎn)所用容器的材料及封口的方式相同。1.穩(wěn)定性試驗(yàn)批的選擇——1.1原液1.穩(wěn)定性試驗(yàn)批的選擇——1.2

半成品? 生產(chǎn)商應(yīng)檢驗(yàn)半成品，以得到內(nèi)控?cái)?shù)據(jù)和工藝限度，確保其在生產(chǎn)過(guò)程中保持質(zhì)量穩(wěn)定性。? 當(dāng)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)來(lái)源于試生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品時(shí)，生產(chǎn)商應(yīng)采用規(guī)?；a(chǎn)工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品開(kāi)展穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的研究。1.穩(wěn)定性試驗(yàn)批的選擇——1.2半成品? 生產(chǎn)商應(yīng)檢驗(yàn)半成1.穩(wěn)定性試驗(yàn)批的選擇——1.3

制劑? 應(yīng)提供至少3批能代表生產(chǎn)規(guī)模情況的制劑的穩(wěn)定性資料。如可能，用于制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的各批次應(yīng)源于不同批號(hào)的原液。? 當(dāng)貯藏期要求大于6個(gè)月時(shí)，申報(bào)時(shí)需至少提供6個(gè)月的穩(wěn)定性試驗(yàn)資料；當(dāng)貯藏期要求小于6個(gè)月時(shí)，最初申報(bào)所需的最短穩(wěn)定性資料將依不同的制劑而定。? 在向管理機(jī)構(gòu)申報(bào)全套資料時(shí)，如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)是由試生產(chǎn)工藝制備的制劑研究得來(lái)，則申報(bào)者應(yīng)承諾在獲得批準(zhǔn)后對(duì)最初3批規(guī)?；a(chǎn)的制劑進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。1.穩(wěn)定性試驗(yàn)批的選擇——1.3制劑1.穩(wěn)定性試驗(yàn)批的選擇——1.3

制劑制劑的代表性進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)的制劑質(zhì)量應(yīng)能代表用于臨床前和臨床研究的產(chǎn)品質(zhì)量。1.穩(wěn)定性試驗(yàn)批的選擇——1.3制劑1.穩(wěn)定性試驗(yàn)批的選擇——1.3

制劑注意事項(xiàng)1.

由于效期是依據(jù)所審查資料中的真實(shí)時(shí)間和真實(shí)溫度數(shù)據(jù)而制定的，因此在工藝研究和審評(píng)過(guò)程中對(duì)原始穩(wěn)定性的數(shù)據(jù)可不斷更新。2.

當(dāng)效期的制定是依據(jù)試生產(chǎn)批次制劑的數(shù)據(jù)，而生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的制劑的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果顯示其在效期內(nèi)不符合質(zhì)量驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)或其質(zhì)量不能代表用于臨床前和臨床研究的產(chǎn)品質(zhì)量時(shí)，生產(chǎn)商應(yīng)報(bào)告管理機(jī)構(gòu)以便采取適當(dāng)?shù)拇胧?.穩(wěn)定性試驗(yàn)批的選擇——1.3制劑1.穩(wěn)定性試驗(yàn)批的選擇——1.4

樣品選擇對(duì)一個(gè)具有不同裝量(如1ml、2ml或10ml)、不同單位(如10個(gè)單位、20個(gè)單位、或50個(gè)單位)或不同重量(如1mg、2mg或5mg)的制劑進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)時(shí)，可采用矩陣法或歸一法選擇樣品。1.穩(wěn)定性試驗(yàn)批的選擇——1.4樣品選擇對(duì)一個(gè)具有不同裝量1.穩(wěn)定性試驗(yàn)批的選擇——1.4

樣品選擇矩陣法?

矩陣化設(shè)計(jì)是穩(wěn)定性試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)方法，據(jù)此，若能證明被測(cè)樣品的穩(wěn)定性可代表總體樣品的穩(wěn)定性，就可在不同的取樣點(diǎn)取出不同的部分樣品進(jìn)行測(cè)定。?

研究中需明確同一制劑中樣品的不同之處，如不同的批號(hào)、規(guī)格、大小不同的同種容器/閉塞物，在某些情況可能容器/閉塞系統(tǒng)也不盡相同。?

矩陣化設(shè)計(jì)不適用于其不同之處會(huì)影響穩(wěn)定性的樣品，如不同濃度、不同容器/閉塞物。因?yàn)樵谶@些情況中，不能證實(shí)在貯存條件下，存在差異樣品的穩(wěn)定性表現(xiàn)是一致的。1.穩(wěn)定性試驗(yàn)批的選擇——1.4樣品選擇1.穩(wěn)定性試驗(yàn)批的選擇——1.4

樣品選擇歸一法? 如果相同濃度和相同密封系統(tǒng)的容器用于3種或3種以上的裝量時(shí)，生產(chǎn)商可僅選取最小和最大的裝量來(lái)作穩(wěn)定性試驗(yàn)，即歸一法。? 歸一法的設(shè)計(jì)是假設(shè)在兩個(gè)極端條件下的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果能代表中間條件下的樣品穩(wěn)定性。? 有時(shí)，需證明在兩個(gè)極端條件下收集的數(shù)據(jù)確能代表所有樣品的情況。1.穩(wěn)定性試驗(yàn)批的選擇——1.4樣品選擇2.穩(wěn)定性指標(biāo)總的來(lái)說(shuō)，沒(méi)有哪一個(gè)單獨(dú)的穩(wěn)定性測(cè)試方法或參數(shù)能反映生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品穩(wěn)定性特征的全貌。所以，生產(chǎn)商應(yīng)設(shè)計(jì)一系列穩(wěn)定性試驗(yàn)指標(biāo)，以保證能檢測(cè)出制品成分、純度及效價(jià)的變化。申報(bào)者應(yīng)將驗(yàn)證穩(wěn)定性指標(biāo)的方法和穩(wěn)定性試驗(yàn)的數(shù)據(jù)一并上報(bào)，采用哪些穩(wěn)定性指標(biāo)應(yīng)以不同的制劑而定。2.穩(wěn)定性指標(biāo)總的來(lái)說(shuō)，沒(méi)有哪一個(gè)單獨(dú)的穩(wěn)定性測(cè)試方法或參數(shù)2.穩(wěn)定性指標(biāo)——2.1

方案? 在向管理部門(mén)申請(qǐng)制品上市的資料中，應(yīng)包括原液和制劑穩(wěn)定性評(píng)價(jià)的詳細(xì)方案，以支持所建議的貯藏條件和有效期。? 方案中應(yīng)包括所有能證明生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品整個(gè)有效期的穩(wěn)定性所必需的資料，如明確的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和試驗(yàn)間隔。2.穩(wěn)定性指標(biāo)——2.1方案? 在向管理部門(mén)申請(qǐng)制品上市的2.穩(wěn)定性指標(biāo)——2.2

效價(jià)? 當(dāng)制劑的用途與明確的、可測(cè)定的生物活性相關(guān)時(shí)，效價(jià)測(cè)定應(yīng)是穩(wěn)定性試驗(yàn)的一部分。? 效價(jià)是指制劑能達(dá)到其預(yù)期作用的一種能力，它是根據(jù)制劑的某種屬性用一個(gè)合適的定量方法來(lái)測(cè)定的。2.穩(wěn)定性指標(biāo)——2.2效價(jià)? 當(dāng)制劑的用途與明確的、可測(cè)2.穩(wěn)定性指標(biāo)——2.2

效價(jià)參比物質(zhì)? 當(dāng)效價(jià)用與其相同的參比物質(zhì)的效價(jià)表示時(shí)，不同實(shí)驗(yàn)室測(cè)得的生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品的效價(jià)的相互比較才是有意義的。? 因此，分析試驗(yàn)中應(yīng)包括經(jīng)與國(guó)家或國(guó)際參比物質(zhì)直接或間接標(biāo)化的參比物質(zhì)。2.穩(wěn)定性指標(biāo)——2.2效價(jià)2.穩(wěn)定性指標(biāo)——2.2

效價(jià)? 在穩(wěn)定性試驗(yàn)方案中，應(yīng)規(guī)定效價(jià)研究的合理間隔期，其結(jié)果應(yīng)以生物活性單位表示。?

如有可能，生物活性單位應(yīng)用國(guó)家或國(guó)際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行標(biāo)化；如尚未建立相應(yīng)的國(guó)家或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品，測(cè)定結(jié)果可用經(jīng)標(biāo)化的內(nèi)部參比物質(zhì)的單位表示。2.穩(wěn)定性指標(biāo)——2.2效價(jià)? 在穩(wěn)定性試驗(yàn)方案中，應(yīng)規(guī)定2.穩(wěn)定性指標(biāo)——2.2

效價(jià)? 某些生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品，其效價(jià)取決于其活性成分與另一種物質(zhì)或佐劑的嵌合，這時(shí)，應(yīng)在真實(shí)時(shí)間/真實(shí)溫度(包括裝運(yùn)條件)的條件下，測(cè)定活性成分與結(jié)合物中的載體或佐劑的解離度。? 對(duì)于這類(lèi)制品，有時(shí)穩(wěn)定性評(píng)價(jià)較為困難，因?yàn)轶w外生物活性的檢測(cè)方法和物理化學(xué)試驗(yàn)方法難于提供準(zhǔn)確的結(jié)果。這時(shí)，需采取適當(dāng)?shù)拇胧?如在結(jié)合前測(cè)定、評(píng)估活性成分從嵌合體中解離的情況以及體內(nèi)檢測(cè)等方法)或使用適宜的替代方法，以克服體外試驗(yàn)的不足。2.穩(wěn)定性指標(biāo)——2.2效價(jià)2.穩(wěn)定性指標(biāo)——2.3

純度和分子特性?

在制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的指導(dǎo)原則中，純度是一個(gè)相對(duì)概念。由于糖基化、脫酰胺或其他的異質(zhì)性，測(cè)定生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品的絕對(duì)純度極為困難。?

因此，生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品的純度通常用幾種方法綜合評(píng)估，而且其純度值取決于所用的檢測(cè)方法。? 在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，純度檢測(cè)方法應(yīng)側(cè)重于檢測(cè)產(chǎn)品的降解情況。2.穩(wěn)定性指標(biāo)——2.3純度和分子特性?在制劑穩(wěn)定2.穩(wěn)定性指標(biāo)——2.3

純度和分子特性?

在穩(wěn)定性試驗(yàn)中涉及到的生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品的純度以及單一的或總的降解產(chǎn)物均應(yīng)成文上報(bào)，降解產(chǎn)物的可接受限度應(yīng)根據(jù)臨床前和臨床研究樣品的實(shí)際水平制定。?

當(dāng)在長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和強(qiáng)制破壞試驗(yàn)中檢出降解產(chǎn)物有明顯的定性或定量變化時(shí)，應(yīng)考慮其潛在的危害性，并需在長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)中對(duì)降解產(chǎn)物進(jìn)行定性和定量的分析。2.穩(wěn)定性指標(biāo)——2.3純度和分子特性?在穩(wěn)定性試2.穩(wěn)定性指標(biāo)——2.3

純度和分子特性? 物理化學(xué)、生物化學(xué)和免疫化學(xué)有關(guān)分析方法可對(duì)原液和制劑作全面鑒定(如分子大小、電荷、疏水性)，而且可以準(zhǔn)確測(cè)定在貯藏過(guò)程中的脫酰胺、氧化、磺化氧化、聚集或片段化所造成的降解變化。? 測(cè)定的方法包括電泳、高分辨色譜和肽圖。? 對(duì)于不能用適宜方法鑒定的物質(zhì)或不能用常規(guī)分析方法檢測(cè)其純度的制品，申報(bào)者應(yīng)提出替代試驗(yàn)的方法，并證明其合理性。2.穩(wěn)定性指標(biāo)——2.3純度和分子特性2.穩(wěn)定性指標(biāo)——2.4

其他項(xiàng)目?

外觀(溶液/混懸液的顏色和濁度、粉劑的顏色、質(zhì)地和溶出時(shí)間)，溶液、粉末或凍干粉溶解后的可見(jiàn)微粒，pH，粉末劑和凍干制劑的水分。?

添加劑(如穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑)在制劑的效期內(nèi)也可能降解，如初步穩(wěn)定性試驗(yàn)有跡象表明這些物質(zhì)的反應(yīng)或降解對(duì)藥品質(zhì)量有不良影響時(shí)，應(yīng)在穩(wěn)定性試驗(yàn)中加以監(jiān)控。? 容器/密封系統(tǒng)對(duì)制品有潛在的不良影響，應(yīng)注意評(píng)價(jià)。? 應(yīng)在預(yù)定貨架壽命初期和末期進(jìn)行無(wú)菌試驗(yàn)或替代試驗(yàn)(如容器/密封系統(tǒng)的完整性試驗(yàn))2.穩(wěn)定性指標(biāo)——2.4其他項(xiàng)目2.穩(wěn)定性指標(biāo)注意事項(xiàng)：規(guī)范雖然生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品在貯藏期內(nèi)易于發(fā)生明顯的活性降低、物理化學(xué)變化或降解，但國(guó)際和國(guó)家的規(guī)范中鮮有提供制品出廠時(shí)和效期結(jié)束時(shí)在質(zhì)量上的區(qū)別。目前，對(duì)生物產(chǎn)品及生物制品在貨架壽命期限內(nèi)的活性降低、物化變化或降解產(chǎn)物，尚未分門(mén)別類(lèi)地提出最大可接受降低值或變化范圍的建議，應(yīng)隨不同制品的情況而定。制品在整個(gè)貨架壽命期內(nèi)應(yīng)符合其保證安全純度和效價(jià)的規(guī)范，這些規(guī)范和限度是通過(guò)對(duì)所有資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)計(jì)算而得到的。如在出廠時(shí)和有效期內(nèi)采用不同的規(guī)范，則應(yīng)有足夠數(shù)據(jù)證明，不同的規(guī)范對(duì)臨床效果不受影響。2.穩(wěn)定性指標(biāo)注意事項(xiàng)：規(guī)范3.貯藏條件——3.1

溫度由于大多數(shù)生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品需明確規(guī)定貯藏溫度，因此，進(jìn)行真實(shí)時(shí)間/真實(shí)溫度的穩(wěn)定性研究的條件應(yīng)與規(guī)定的貯藏溫度相同。3.貯藏條件——3.1溫度由于大多數(shù)生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品3.貯藏條件——3.2

濕度生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品通常應(yīng)密封防濕貯藏。當(dāng)所使用的容器(及貯藏條件)證明可防高濕度和低濕度時(shí)，則可略去在不同濕度下的穩(wěn)定性試驗(yàn)。如沒(méi)有使用防濕容器，應(yīng)提供相應(yīng)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。3.貯藏條件——3.2濕度生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品通常應(yīng)密封3.貯藏條件——3.3

光照對(duì)于光敏感的生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品，申報(bào)者應(yīng)根據(jù)具體情況咨詢(xún)藥物管理機(jī)構(gòu)，以制定試驗(yàn)指南。3.貯藏條件——3.3光照對(duì)于光敏感的生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制3.貯藏條件——3.4

加速條件和強(qiáng)制破壞條件加速試驗(yàn)有效期的制定應(yīng)根據(jù)真實(shí)時(shí)間/真實(shí)溫度的數(shù)據(jù)。但是，對(duì)原料和制劑還應(yīng)在加速條件下進(jìn)行研究，這是因?yàn)樵谠摋l件下的研究能為建立有效期提供支持性數(shù)據(jù)，為產(chǎn)品的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)提供穩(wěn)定性根據(jù)(如對(duì)配方、規(guī)模放大等生產(chǎn)工藝改變作初步評(píng)估)，亦有助于驗(yàn)證穩(wěn)定性試驗(yàn)方案中的分析方法及闡明原液和制劑的降解概況。3.貯藏條件——3.4加速條件和強(qiáng)制破壞條件3.貯藏條件——3.4

加速條件和強(qiáng)制破壞條件強(qiáng)制破壞試驗(yàn)? 強(qiáng)制破壞試驗(yàn)的研究可推測(cè)在意外情況下而不是在規(guī)定條件下(如運(yùn)輸過(guò)程中)產(chǎn)品是否會(huì)變質(zhì)，也可評(píng)價(jià)哪項(xiàng)實(shí)驗(yàn)指標(biāo)是該制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的最佳指標(biāo)。? 原液或制劑在極端條件下的穩(wěn)定性研究還有助于揭示產(chǎn)品的降解形式，如有降解，可在建議的貯藏條件下監(jiān)控。3.貯藏條件——3.4加速條件和強(qiáng)制破壞條件3.貯藏條件——3.5

容器/密閉系統(tǒng)生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品的質(zhì)量可能會(huì)由于制劑各成分與容器或閉塞物的相互作用而發(fā)生變化。如不能排除液體制劑與容器或閉塞物的相互作用(除密封安瓿這種包裝形式外)，應(yīng)將樣品以倒立放置、水平放置(即與閉塞物接觸)和正立放置情況下進(jìn)行穩(wěn)定性研究，以確定閉塞物是否影響產(chǎn)品質(zhì)量。3.貯藏條件——3.5容器/密閉系統(tǒng)生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品3.貯藏條件——3.5

容器/密閉系統(tǒng)除了對(duì)傳統(tǒng)單劑量西林瓶包裝需提供標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)外，申報(bào)者應(yīng)提供數(shù)據(jù)證明多劑量西林瓶包裝產(chǎn)品在指定的最長(zhǎng)使用期限內(nèi)，閉塞物能耐受多次重復(fù)的插入與抽出，而產(chǎn)品的效價(jià)、純度及質(zhì)量依然不變。3.貯藏條件——3.5容器/密閉系統(tǒng)除了對(duì)傳統(tǒng)單劑量西林瓶3.貯藏條件——3.6

凍干制品溶解后的穩(wěn)定性應(yīng)在容器、包裝和使用說(shuō)明書(shū)上注明凍干制品溶解后的穩(wěn)定性，其中應(yīng)包括溶解后的貯藏條件和最長(zhǎng)貯藏期。3.貯藏條件——3.6凍干制品溶解后的穩(wěn)定性應(yīng)在容器、包裝3.貯藏條件注意事項(xiàng)：標(biāo)簽? 對(duì)于大多數(shù)生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品，建議標(biāo)明明確的貯藏溫度，對(duì)不能冷凍的原液或制劑應(yīng)另行說(shuō)明。? 若產(chǎn)品要求避光和防濕，建議在各類(lèi)容器包裝和說(shuō)明書(shū)中標(biāo)明。? 標(biāo)簽應(yīng)符合當(dāng)?shù)貒?guó)家和地區(qū)的有關(guān)規(guī)定。3.貯藏條件注意事項(xiàng)：標(biāo)簽4.測(cè)試頻度? 除少數(shù)品種外，大多數(shù)已上市和即將上市的產(chǎn)品，其貨架壽命一般在半年到5年之間。? 應(yīng)考慮到在較長(zhǎng)貯藏期內(nèi)的不同時(shí)段，生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品的降解可能不受相同因素的影響。? 如預(yù)定貨架壽命在1年或1年以?xún)?nèi)，真實(shí)時(shí)間穩(wěn)定性研究應(yīng)為前3個(gè)月每月進(jìn)行一次，以后每3個(gè)月一次；如預(yù)定貨架壽命在1年以上，穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)在貯藏期的第一年每3個(gè)月進(jìn)行一次，第二年每6個(gè)月進(jìn)行一次，以后每年進(jìn)行一次。4.測(cè)試頻度? 除少數(shù)品種外，大多數(shù)已上市和即將上市的產(chǎn)品，4.測(cè)試頻度?

當(dāng)產(chǎn)品批準(zhǔn)后，提供的數(shù)據(jù)說(shuō)明產(chǎn)品仍是相當(dāng)穩(wěn)定的，則可減少穩(wěn)定性試驗(yàn)頻度。當(dāng)有數(shù)據(jù)說(shuō)明產(chǎn)品的穩(wěn)定性沒(méi)有降低時(shí)，申報(bào)者可遞交一份方案，說(shuō)明在批準(zhǔn)后的產(chǎn)品長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)中可刪去某些特定時(shí)段，如9個(gè)月試驗(yàn)。4.測(cè)試頻度?當(dāng)產(chǎn)品批準(zhǔn)后，提供的數(shù)據(jù)說(shuō)明產(chǎn)品仍是相小結(jié)本講就生物技術(shù)產(chǎn)品和生物制品的穩(wěn)定性研究為申報(bào)者提出建議，指出其在產(chǎn)品上市申請(qǐng)時(shí)應(yīng)提供的各類(lèi)穩(wěn)定性研究資料。本講主要從穩(wěn)定性試驗(yàn)批的選擇、反映穩(wěn)定性的指標(biāo)、貯藏條件和穩(wěn)定性試驗(yàn)的測(cè)試頻度四個(gè)方面來(lái)介紹生物技術(shù)產(chǎn)品和生物制品的穩(wěn)定性研究。小結(jié)本講就生物技術(shù)產(chǎn)品和生物制品的穩(wěn)定性研究為申報(bào)者提出建議謝謝你的觀看謝謝你的觀看QQ5C(R4)

生物技術(shù)產(chǎn)品和生物制品的穩(wěn)定性試驗(yàn)QQQ5C(R4)生物技術(shù)產(chǎn)品和生物制品的穩(wěn)定性試驗(yàn)Q目錄目錄2.XXXXXX引言由ICH三方協(xié)調(diào)制定的“新藥原料及制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)”的指導(dǎo)原則總體上適用于生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品。然而，生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品有其明顯的特點(diǎn)，因此，在設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案，確證在預(yù)期的貯藏期內(nèi)制品的穩(wěn)定性時(shí)，需要考慮這些特點(diǎn)。2.XXXXXX引言由ICH三方協(xié)調(diào)制定的“新藥原料及制劑穩(wěn)2.XXXXXX引言生物技術(shù)產(chǎn)品和生物制品的特點(diǎn)：1. 這類(lèi)制品的活性成分一般是蛋白質(zhì)或多肽，因此，維持其分子構(gòu)型，從而保持其活性取決于共價(jià)鍵和非共價(jià)鍵的作用力。2.

這些制劑對(duì)諸如溫度變化、氧化、光照、離子含量及切割力等環(huán)境因素較為敏感，為保持其生物活性，避免降解，必須嚴(yán)格規(guī)定其貯藏條件。2.XXXXXX引言生物技術(shù)產(chǎn)品和生物制品的特點(diǎn)：2.XXXXXX引言本文旨在指導(dǎo)申報(bào)者在產(chǎn)品上市申請(qǐng)時(shí)應(yīng)提供的各類(lèi)穩(wěn)定性研究資料。申報(bào)者還應(yīng)認(rèn)識(shí)到，穩(wěn)定性數(shù)據(jù)在審評(píng)過(guò)程中需不斷更新。本文件適用于明確的蛋白質(zhì)、多肽及其衍生物和含有這些衍生物的制劑以及從組織、體液、細(xì)胞培養(yǎng)物中分離或是用DNA重組技術(shù)生產(chǎn)的產(chǎn)品。目的范圍2.XXXXXX引言本文旨在指導(dǎo)申報(bào)者在產(chǎn)品上市申請(qǐng)時(shí)應(yīng)提2.XXXXXX引言該文件涵蓋了以下品種的穩(wěn)定性資料的研究和申報(bào)：? 細(xì)胞因子類(lèi)(干擾素、白介素、集落刺激因子、腫瘤壞死因子)? 促紅細(xì)胞生成素? 纖溶酶原激活素? 血漿因子? 生長(zhǎng)激素和生長(zhǎng)因子? 胰島素? 單克隆抗體? 由明確的蛋白質(zhì)和多肽構(gòu)成的疫苗2.XXXXXX引言該文件涵蓋了以下品種的穩(wěn)定性資料的研究和2.XXXXXX引言穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容：? 生物活性測(cè)定?

分子實(shí)體分析及降解產(chǎn)物的定量檢測(cè)2.XXXXXX引言穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容：? 生物活性測(cè)定?2.XXXXXX引言? 申報(bào)者應(yīng)提供能支持生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品穩(wěn)定性的數(shù)據(jù)，同時(shí)還應(yīng)考慮到許多外部條件亦會(huì)影響產(chǎn)品的效價(jià)、純度和質(zhì)量。? 應(yīng)根據(jù)長(zhǎng)期、真實(shí)時(shí)間、真實(shí)條件的穩(wěn)定性研究的初步數(shù)據(jù)制定原材料和制劑的貯藏期。2.XXXXXX引言? 申報(bào)者應(yīng)提供能支持生物技術(shù)產(chǎn)品及生物1.穩(wěn)定性試驗(yàn)批的選擇——1.1

原液? 原液若需在配方和制成成品之前貯藏，則穩(wěn)定性研究應(yīng)至少提供3批穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，這3批應(yīng)能代表生產(chǎn)規(guī)模的生產(chǎn)和貯藏條件。? 當(dāng)原液貯藏期要求大于6個(gè)月時(shí)，申報(bào)時(shí)需提供至少6個(gè)月的穩(wěn)定性試驗(yàn)資料；當(dāng)原液貯藏期要求小于6個(gè)月時(shí)，最初申報(bào)所需的最短穩(wěn)定性資料將依不同的原液而定。? 在向管理機(jī)構(gòu)申報(bào)全套資料時(shí)，如果穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)來(lái)源于試生產(chǎn)規(guī)模所生產(chǎn)的原液，則申報(bào)者應(yīng)承諾在獲得批準(zhǔn)后，對(duì)最初3批規(guī)?；a(chǎn)的原液進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。1.穩(wěn)定性試驗(yàn)批的選擇——1.1原液1.穩(wěn)定性試驗(yàn)批的選擇——1.1

原液原液的代表性1.

進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)的原液的質(zhì)量應(yīng)能代表用于臨床前研究、臨床研究以及規(guī)?；a(chǎn)制品的質(zhì)量。2. 試生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)原液的生產(chǎn)工藝和貯存條件應(yīng)與規(guī)?；a(chǎn)相同。3.

進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)的原料應(yīng)貯藏在能充分代表其規(guī)?；a(chǎn)所使用的真實(shí)容器中，也可將用于穩(wěn)定性試驗(yàn)的原液置于較小容器中，但這些容器應(yīng)與規(guī)?；a(chǎn)所用容器的材料及封口的方式相同。1.穩(wěn)定性試驗(yàn)批的選擇——1.1原液1.穩(wěn)定性試驗(yàn)批的選擇——1.2

半成品? 生產(chǎn)商應(yīng)檢驗(yàn)半成品，以得到內(nèi)控?cái)?shù)據(jù)和工藝限度，確保其在生產(chǎn)過(guò)程中保持質(zhì)量穩(wěn)定性。? 當(dāng)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)來(lái)源于試生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品時(shí)，生產(chǎn)商應(yīng)采用規(guī)?；a(chǎn)工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品開(kāi)展穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的研究。1.穩(wěn)定性試驗(yàn)批的選擇——1.2半成品? 生產(chǎn)商應(yīng)檢驗(yàn)半成1.穩(wěn)定性試驗(yàn)批的選擇——1.3

制劑? 應(yīng)提供至少3批能代表生產(chǎn)規(guī)模情況的制劑的穩(wěn)定性資料。如可能，用于制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的各批次應(yīng)源于不同批號(hào)的原液。? 當(dāng)貯藏期要求大于6個(gè)月時(shí)，申報(bào)時(shí)需至少提供6個(gè)月的穩(wěn)定性試驗(yàn)資料；當(dāng)貯藏期要求小于6個(gè)月時(shí)，最初申報(bào)所需的最短穩(wěn)定性資料將依不同的制劑而定。? 在向管理機(jī)構(gòu)申報(bào)全套資料時(shí)，如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)是由試生產(chǎn)工藝制備的制劑研究得來(lái)，則申報(bào)者應(yīng)承諾在獲得批準(zhǔn)后對(duì)最初3批規(guī)?；a(chǎn)的制劑進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。1.穩(wěn)定性試驗(yàn)批的選擇——1.3制劑1.穩(wěn)定性試驗(yàn)批的選擇——1.3

制劑制劑的代表性進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)的制劑質(zhì)量應(yīng)能代表用于臨床前和臨床研究的產(chǎn)品質(zhì)量。1.穩(wěn)定性試驗(yàn)批的選擇——1.3制劑1.穩(wěn)定性試驗(yàn)批的選擇——1.3

制劑注意事項(xiàng)1.

由于效期是依據(jù)所審查資料中的真實(shí)時(shí)間和真實(shí)溫度數(shù)據(jù)而制定的，因此在工藝研究和審評(píng)過(guò)程中對(duì)原始穩(wěn)定性的數(shù)據(jù)可不斷更新。2.

當(dāng)效期的制定是依據(jù)試生產(chǎn)批次制劑的數(shù)據(jù)，而生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的制劑的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果顯示其在效期內(nèi)不符合質(zhì)量驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)或其質(zhì)量不能代表用于臨床前和臨床研究的產(chǎn)品質(zhì)量時(shí)，生產(chǎn)商應(yīng)報(bào)告管理機(jī)構(gòu)以便采取適當(dāng)?shù)拇胧?.穩(wěn)定性試驗(yàn)批的選擇——1.3制劑1.穩(wěn)定性試驗(yàn)批的選擇——1.4

樣品選擇對(duì)一個(gè)具有不同裝量(如1ml、2ml或10ml)、不同單位(如10個(gè)單位、20個(gè)單位、或50個(gè)單位)或不同重量(如1mg、2mg或5mg)的制劑進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)時(shí)，可采用矩陣法或歸一法選擇樣品。1.穩(wěn)定性試驗(yàn)批的選擇——1.4樣品選擇對(duì)一個(gè)具有不同裝量1.穩(wěn)定性試驗(yàn)批的選擇——1.4

樣品選擇矩陣法?

矩陣化設(shè)計(jì)是穩(wěn)定性試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)方法，據(jù)此，若能證明被測(cè)樣品的穩(wěn)定性可代表總體樣品的穩(wěn)定性，就可在不同的取樣點(diǎn)取出不同的部分樣品進(jìn)行測(cè)定。?

研究中需明確同一制劑中樣品的不同之處，如不同的批號(hào)、規(guī)格、大小不同的同種容器/閉塞物，在某些情況可能容器/閉塞系統(tǒng)也不盡相同。?

矩陣化設(shè)計(jì)不適用于其不同之處會(huì)影響穩(wěn)定性的樣品，如不同濃度、不同容器/閉塞物。因?yàn)樵谶@些情況中，不能證實(shí)在貯存條件下，存在差異樣品的穩(wěn)定性表現(xiàn)是一致的。1.穩(wěn)定性試驗(yàn)批的選擇——1.4樣品選擇1.穩(wěn)定性試驗(yàn)批的選擇——1.4

樣品選擇歸一法? 如果相同濃度和相同密封系統(tǒng)的容器用于3種或3種以上的裝量時(shí)，生產(chǎn)商可僅選取最小和最大的裝量來(lái)作穩(wěn)定性試驗(yàn)，即歸一法。? 歸一法的設(shè)計(jì)是假設(shè)在兩個(gè)極端條件下的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果能代表中間條件下的樣品穩(wěn)定性。? 有時(shí)，需證明在兩個(gè)極端條件下收集的數(shù)據(jù)確能代表所有樣品的情況。1.穩(wěn)定性試驗(yàn)批的選擇——1.4樣品選擇2.穩(wěn)定性指標(biāo)總的來(lái)說(shuō)，沒(méi)有哪一個(gè)單獨(dú)的穩(wěn)定性測(cè)試方法或參數(shù)能反映生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品穩(wěn)定性特征的全貌。所以，生產(chǎn)商應(yīng)設(shè)計(jì)一系列穩(wěn)定性試驗(yàn)指標(biāo)，以保證能檢測(cè)出制品成分、純度及效價(jià)的變化。申報(bào)者應(yīng)將驗(yàn)證穩(wěn)定性指標(biāo)的方法和穩(wěn)定性試驗(yàn)的數(shù)據(jù)一并上報(bào)，采用哪些穩(wěn)定性指標(biāo)應(yīng)以不同的制劑而定。2.穩(wěn)定性指標(biāo)總的來(lái)說(shuō)，沒(méi)有哪一個(gè)單獨(dú)的穩(wěn)定性測(cè)試方法或參數(shù)2.穩(wěn)定性指標(biāo)——2.1

方案? 在向管理部門(mén)申請(qǐng)制品上市的資料中，應(yīng)包括原液和制劑穩(wěn)定性評(píng)價(jià)的詳細(xì)方案，以支持所建議的貯藏條件和有效期。? 方案中應(yīng)包括所有能證明生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品整個(gè)有效期的穩(wěn)定性所必需的資料，如明確的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和試驗(yàn)間隔。2.穩(wěn)定性指標(biāo)——2.1方案? 在向管理部門(mén)申請(qǐng)制品上市的2.穩(wěn)定性指標(biāo)——2.2

效價(jià)? 當(dāng)制劑的用途與明確的、可測(cè)定的生物活性相關(guān)時(shí)，效價(jià)測(cè)定應(yīng)是穩(wěn)定性試驗(yàn)的一部分。? 效價(jià)是指制劑能達(dá)到其預(yù)期作用的一種能力，它是根據(jù)制劑的某種屬性用一個(gè)合適的定量方法來(lái)測(cè)定的。2.穩(wěn)定性指標(biāo)——2.2效價(jià)? 當(dāng)制劑的用途與明確的、可測(cè)2.穩(wěn)定性指標(biāo)——2.2

效價(jià)參比物質(zhì)? 當(dāng)效價(jià)用與其相同的參比物質(zhì)的效價(jià)表示時(shí)，不同實(shí)驗(yàn)室測(cè)得的生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品的效價(jià)的相互比較才是有意義的。? 因此，分析試驗(yàn)中應(yīng)包括經(jīng)與國(guó)家或國(guó)際參比物質(zhì)直接或間接標(biāo)化的參比物質(zhì)。2.穩(wěn)定性指標(biāo)——2.2效價(jià)2.穩(wěn)定性指標(biāo)——2.2

效價(jià)? 在穩(wěn)定性試驗(yàn)方案中，應(yīng)規(guī)定效價(jià)研究的合理間隔期，其結(jié)果應(yīng)以生物活性單位表示。?

如有可能，生物活性單位應(yīng)用國(guó)家或國(guó)際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行標(biāo)化；如尚未建立相應(yīng)的國(guó)家或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品，測(cè)定結(jié)果可用經(jīng)標(biāo)化的內(nèi)部參比物質(zhì)的單位表示。2.穩(wěn)定性指標(biāo)——2.2效價(jià)? 在穩(wěn)定性試驗(yàn)方案中，應(yīng)規(guī)定2.穩(wěn)定性指標(biāo)——2.2

效價(jià)? 某些生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品，其效價(jià)取決于其活性成分與另一種物質(zhì)或佐劑的嵌合，這時(shí)，應(yīng)在真實(shí)時(shí)間/真實(shí)溫度(包括裝運(yùn)條件)的條件下，測(cè)定活性成分與結(jié)合物中的載體或佐劑的解離度。? 對(duì)于這類(lèi)制品，有時(shí)穩(wěn)定性評(píng)價(jià)較為困難，因?yàn)轶w外生物活性的檢測(cè)方法和物理化學(xué)試驗(yàn)方法難于提供準(zhǔn)確的結(jié)果。這時(shí)，需采取適當(dāng)?shù)拇胧?如在結(jié)合前測(cè)定、評(píng)估活性成分從嵌合體中解離的情況以及體內(nèi)檢測(cè)等方法)或使用適宜的替代方法，以克服體外試驗(yàn)的不足。2.穩(wěn)定性指標(biāo)——2.2效價(jià)2.穩(wěn)定性指標(biāo)——2.3

純度和分子特性?

在制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的指導(dǎo)原則中，純度是一個(gè)相對(duì)概念。由于糖基化、脫酰胺或其他的異質(zhì)性，測(cè)定生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品的絕對(duì)純度極為困難。?

因此，生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品的純度通常用幾種方法綜合評(píng)估，而且其純度值取決于所用的檢測(cè)方法。? 在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，純度檢測(cè)方法應(yīng)側(cè)重于檢測(cè)產(chǎn)品的降解情況。2.穩(wěn)定性指標(biāo)——2.3純度和分子特性?在制劑穩(wěn)定2.穩(wěn)定性指標(biāo)——2.3

純度和分子特性?

在穩(wěn)定性試驗(yàn)中涉及到的生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品的純度以及單一的或總的降解產(chǎn)物均應(yīng)成文上報(bào)，降解產(chǎn)物的可接受限度應(yīng)根據(jù)臨床前和臨床研究樣品的實(shí)際水平制定。?

當(dāng)在長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和強(qiáng)制破壞試驗(yàn)中檢出降解產(chǎn)物有明顯的定性或定量變化時(shí)，應(yīng)考慮其潛在的危害性，并需在長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)中對(duì)降解產(chǎn)物進(jìn)行定性和定量的分析。2.穩(wěn)定性指標(biāo)——2.3純度和分子特性?在穩(wěn)定性試2.穩(wěn)定性指標(biāo)——2.3

純度和分子特性? 物理化學(xué)、生物化學(xué)和免疫化學(xué)有關(guān)分析方法可對(duì)原液和制劑作全面鑒定(如分子大小、電荷、疏水性)，而且可以準(zhǔn)確測(cè)定在貯藏過(guò)程中的脫酰胺、氧化、磺化氧化、聚集或片段化所造成的降解變化。? 測(cè)定的方法包括電泳、高分辨色譜和肽圖。? 對(duì)于不能用適宜方法鑒定的物質(zhì)或不能用常規(guī)分析方法檢測(cè)其純度的制品，申報(bào)者應(yīng)提出替代試驗(yàn)的方法，并證明其合理性。2.穩(wěn)定性指標(biāo)——2.3純度和分子特性2.穩(wěn)定性指標(biāo)——2.4

其他項(xiàng)目?

外觀(溶液/混懸液的顏色和濁度、粉劑的顏色、質(zhì)地和溶出時(shí)間)，溶液、粉末或凍干粉溶解后的可見(jiàn)微粒，pH，粉末劑和凍干制劑的水分。?

添加劑(如穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑)在制劑的效期內(nèi)也可能降解，如初步穩(wěn)定性試驗(yàn)有跡象表明這些物質(zhì)的反應(yīng)或降解對(duì)藥品質(zhì)量有不良影響時(shí)，應(yīng)在穩(wěn)定性試驗(yàn)中加以監(jiān)控。? 容器/密封系統(tǒng)對(duì)制品有潛在的不良影響，應(yīng)注意評(píng)價(jià)。? 應(yīng)在預(yù)定貨架壽命初期和末期進(jìn)行無(wú)菌試驗(yàn)或替代試驗(yàn)(如容器/密封系統(tǒng)的完整性試驗(yàn))2.穩(wěn)定性指標(biāo)——2.4其他項(xiàng)目2.穩(wěn)定性指標(biāo)注意事項(xiàng)：規(guī)范雖然生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品在貯藏期內(nèi)易于發(fā)生明顯的活性降低、物理化學(xué)變化或降解，但國(guó)際和國(guó)家的規(guī)范中鮮有提供制品出廠時(shí)和效期結(jié)束時(shí)在質(zhì)量上的區(qū)別。目前，對(duì)生物產(chǎn)品及生物制品在貨架壽命期限內(nèi)的活性降低、物化變化或降解產(chǎn)物，尚未分門(mén)別類(lèi)地提出最大可接受降低值或變化范圍的建議，應(yīng)隨不同制品的情況而定。制品在整個(gè)貨架壽命期內(nèi)應(yīng)符合其保證安全純度和效價(jià)的規(guī)范，這些規(guī)范和限度是通過(guò)對(duì)所有資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)計(jì)算而得到的。如在出廠時(shí)和有效期內(nèi)采用不同的規(guī)范，則應(yīng)有足夠數(shù)據(jù)證明，不同的規(guī)范對(duì)臨床效果不受影響。2.穩(wěn)定性指標(biāo)注意事項(xiàng)：規(guī)范3.貯藏條件——3.1

溫度由于大多數(shù)生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品需明確規(guī)定貯藏溫度，因此，進(jìn)行真實(shí)時(shí)間/真實(shí)溫度的穩(wěn)定性研究的條件應(yīng)與規(guī)定的貯藏溫度相同。3.貯藏條件——3.1溫度由于大多數(shù)生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品3.貯藏條件——3.2

濕度生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品通常應(yīng)密封防濕貯藏。當(dāng)所使用的容器(及貯藏條件)證明可防高濕度和低濕度時(shí)，則可略去在不同濕度下的穩(wěn)定性試驗(yàn)。如沒(méi)有使用防濕容器，應(yīng)提供相應(yīng)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。3.貯藏條件——3.2濕度生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品通常應(yīng)密封3.貯藏條件——3.3

光照對(duì)于光敏感的生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品，申報(bào)者應(yīng)根據(jù)具體情況咨詢(xún)藥物管理機(jī)構(gòu)，以制定試驗(yàn)指南。3.貯藏條件——3.3光照對(duì)于光敏感的生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制3.貯藏條件——3.4

加速條件和強(qiáng)制破壞條件加速試驗(yàn)有效期的制定應(yīng)根據(jù)真實(shí)時(shí)間/真實(shí)溫度的數(shù)據(jù)。但是，對(duì)原料和制劑還應(yīng)在加速條件下進(jìn)行研究，這是因?yàn)樵谠摋l件下的研究能為建立有效期提供支持性數(shù)據(jù)，為產(chǎn)品的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)提供穩(wěn)定性根據(jù)(如對(duì)配方、規(guī)模放大等生產(chǎn)工藝改變作初步評(píng)估)，亦有助于