2022ESCERS肺動脈高壓診治指南解讀(全文)

2022ESC/ERS肺動脈高壓診治指南解讀（全文）2022年8月26日，歐洲心臟病學(xué)會（EuropeanSocietyofCardiology，ESC）和歐洲呼吸學(xué)會（EuropeanRespiratorySociety，ERS）重磅公布《2022肺動脈高壓診斷和治療指南》，對2015年發(fā)表的指南進行了全面修訂。以下對新版指南的部分修訂部行介紹。肺動脈高壓（pulmonaryhypertension,PH）是一種病理生理疾病，是一種臨床綜合征，與多種心血管和呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)。近年來，在PH的診斷和管理方面取得了實質(zhì)性進展，新的證據(jù)被納入2022ESC/ERSPH指南的診斷和治療中。該工作組包括心臟病學(xué)專家和肺病學(xué)專家、胸外科醫(yī)生、方法學(xué)家和患者，反映了在管理PH值患者和解釋新證據(jù)方面的多學(xué)科投入。指南部分更新內(nèi)容包括：1.PH的新定義，包括修訂了肺血管阻力（pulmonaryvascularresistance,PVR）的臨界值和運動PH的定義。2.PH的分類，包括肺血管舒張試驗陽性的特發(fā)性肺動脈高壓（idiopathicpulmonaryarterialhypertension,IPAH）患者的重新定位，以及將第5類PH中淋巴管平滑肌瘤病所致PH重新定位至第3類中。第大類左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓（leftheartdiseasesPH，PH-LHD）以及肺部疾病相關(guān)性肺動脈高壓的管理建議已經(jīng)更新，包括肺部疾病患者嚴重PH的新的血流動力學(xué)定義。在第4類PH中，引入了慢性血栓栓塞性肺病（chronicthrombo-embolicpulmonarydisease，CTEPD）這一概念，認同在有或無PH的患者休息時存在灌注不足、組織的纖維化阻塞等類似癥狀。3.細化了危險分層，擴展到包括的超聲心動圖和心臟磁共振成像。初步藥物治療的建議已經(jīng)簡化，建立在修訂的三層多參數(shù)風(fēng)險模型上，以取代功能分類。在隨訪中，目前提出了一種基于世界衛(wèi)生組織功能級（WHO-FC）、6分鐘步行距離（6MWD）和n末端腦利鈉肽（NT-proBNP）的細化截止水平，將患者分為低、中低、中高或高風(fēng)險。4.修訂了PH治療方案，基于新的定義和危險分層，提出靶向藥物聯(lián)合方案。在CTEPH的治療策略中，肺動脈球囊術(shù)（balloonpulmonaryangioplasty，BPA）聯(lián)合藥物治療的推薦等級提升。5.PH中心PH中心的新標準被提出，并首次讓患者代表積極參與到指南的制定中。指南更新細則1.定義更新：PH的定義是靜息時平均肺動脈壓（mean，pulmonarypressure，mPAP）>20mmHg,PH是基于右心導(dǎo)管檢查（rightheartcatheterization,RHC）的血流動力學(xué)評估。是基于對正常健康受試者mPAP上限的評估，并通過研究PAP的升高和預(yù)后的相關(guān)性。將PVR的臨界值修訂為2Wood單位（WU）。PVR和肺動脈楔壓（pulmonaryarterialwedgepressure，PAWP）納入毛細血管前PH（pre-capillaryPH）的定義中，將肺血管疾病導(dǎo)致的肺動脈壓力升高與左心疾患（leftheartdiseases，LHD）、肺血流增加或胸腔內(nèi)壓力增加導(dǎo)致的肺動脈壓力升高區(qū)分開來。毛細血管后PH（post-capillaryPH）的血流動力學(xué)定義為mPAP>20mmHg和PAWP>15mmHg。肺血管阻力用于區(qū)分具有顯著毛細血管前（毛細血管前PVR>2WU-合并毛細血管前PH）（combinedpost-andpre-capillary，CpcPH）和毛細血管后PH的患者（PVR≤2WU-孤立的毛細血管后PH（isolatedpost-capillaryPH，IpcPH）。增加運動性PH，將其定義為休息和運動之間的mPAP/心輸出量（cardiacoutput，CO）斜率＞3mmHg/L/min。mPAP/CO的斜率大小與年齡密切相關(guān)，靜息狀態(tài)下的正常值上限為1.6-3.3mmHg/L/min。在60歲以下的受試者中，mPAP/CO的斜率＞3mmHg/L/min非生理性改變，但是再60歲以上受試者中也很少為生理性改變。運動期間肺動脈壓的病理性升高與運動性呼吸困難和患有心血管疾病患者的預(yù)后不良有關(guān)。盡管mPAP/CO斜率的增加提示了運動中異常血流動力學(xué)反應(yīng)，但是沒有區(qū)分為毛細血管前或毛細血管后，PAWP/CO斜率的閾值為0.2mmHg/L/min，可以更好地區(qū)分運動PH發(fā)生在毛細血管前或毛細血管后。2.分類更新：PH臨床分型仍然是根據(jù)相似的病理生理機制、臨床表現(xiàn)、血流動力學(xué)特征和治療管理，新版肺高壓指南中保留了2015年ESC/ERSPH診斷和治療指南中分類的基本結(jié)構(gòu)。2015年ESC/ERS的PH診斷和治療指南相比，特發(fā)性肺動脈高壓（IPAH）增加了"急性血管藥物試驗無反應(yīng)者"和"急性血管藥物試驗反應(yīng)陽性者"的亞組。IPAH壓組中的遺傳性PAH（HPAH）或藥物或毒素相關(guān)PAH（DPAH）患者可能是急性血管藥物試驗反應(yīng)陽性者。在第3PH（肺部疾病和/或低氧所致PH）中使用"通氣不足綜合征"代替原先的的"睡眠呼吸障礙"。單純的夜間阻塞性睡眠呼吸暫停通常不是PH的原因，但肺動脈高壓常見于通氣不足綜合征導(dǎo)致高碳酸血癥的患者中。在第4類CTEPH中，引入了伴有或不伴有肺動脈高壓的CTEPD這一術(shù)語。是指無論是否存在PH，所有血栓栓塞后肺動脈內(nèi)纖維化阻塞的患者都可被認為是CTEPD。有一些患者的mPAP升高（>20mmHg），但PVR低（≤2WU）和PAWP（≤15mmHg）。這些患者經(jīng)常以肺血流量升高為特征，雖然他們mPAP達到了PH標準，但他們不符合毛細血管前或后PH值的標準。這種血流動力學(xué)狀況可以用術(shù)語“非分類的PH值”來描述。未分類為PH的患者可能表現(xiàn)為先天性心臟?。–HD）、肝病、氣道疾病、肺部疾病或甲狀腺機能亢進，這可以解釋其mPAP升高。一般建議對這些患者進行臨床隨訪。在肺血流升高的情況下，應(yīng)探討其病因。3.新的危險分層：2015年指南對PH患者分為3個級別危險分層，新指南根據(jù)世界衛(wèi)生組織功能分級（WHO-FC）、6分鐘步行距離（6MWD）和N-末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）的臨界值，提出了PH患者隨訪的四層風(fēng)險評估工具，將患者區(qū)分為低風(fēng)險、中-低風(fēng)險、中-高風(fēng)險和高風(fēng)險人群。建議對狀態(tài)穩(wěn)定的患者每3-6個月隨訪評估1次，如果發(fā)生臨床惡化則立即評估。4.治療：靶向藥物治療：初始靶向藥物單藥或聯(lián)合治療對不同類型PH的推薦：強調(diào)PH患者的心肺合并癥的診斷，合并癥包括：左室舒張功能障礙，肥胖，高血壓，糖尿病，冠心病，輕度肺實質(zhì)病變，一氧化碳肺部彌散功能下降。患者按是否有心肺合并癥分為兩類，有心肺合并癥的患者起始單藥治療，無心肺合并癥患者復(fù)診時采用4分層的風(fēng)險評估?，F(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)包括：PH登記研究描述了初始聯(lián)合療法臨床獲益。盡管2015年ESC/ERS肺動脈高壓診斷和治療指南中，5型磷酸二酯酶抑制劑（phosphodiesterase5inhibitor，PDE5i）治療第2組和第3組PH的推薦級別是III級，但大型觀察性研究顯示其仍在被廣泛使用。第4組PH患者在球囊肺血管成形術(shù)之前使用PH靶向藥物證據(jù)還不充分。靶向藥物能否用于肺部疾病相關(guān)肺高壓，取決于肺高壓中心治療經(jīng)驗。2015年指南推薦對WHO心功能分級III或IV級采用初始聯(lián)合治療方案，新指南建議對中危，中高?；颊邌⑹悸?lián)合靶向藥物治療。起始中-低危序貫聯(lián)合司來帕格或換利奧西胍，中-高危加靜脈前列環(huán)素類似物（prostacyclinanalogue，PCA）；心肺合并癥的低中危特發(fā)性PH，遺傳性PH，藥物相關(guān)性PH（idiopathic,heritable,drug-associatedpulmonaryarterialhypertension，I/H/DPAH）和混合性結(jié)締組織病相關(guān)PH（connectivetissuedisease，CTD-PAH均推薦起始聯(lián)合內(nèi)皮素受體拮抗劑（endothelinreceptorantagonist，ERA）加PDE5i（ERA+PDE5i）。新靶向藥物如Talinepag，Sotatercept目前僅小規(guī)模臨床試驗顯示其降PVR前景。介入治療：將肺動脈球囊成形術(shù)（BPA）的推薦級別從IIb調(diào)整為I級，無法實施手術(shù)的CTEPH或肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)后持續(xù)/復(fù)發(fā)的PH患者強烈推薦BPA治療。房間隔造口術(shù)新指南提出僅僅適合在有經(jīng)驗的中心實施，目前尚未廣泛應(yīng)用，球囊房間隔造口術(shù)，通過創(chuàng)建心房分流，Potts分流，通過連接左肺動脈和降主動脈，目的是減壓右心，增加全身血流量，從而改善全身氧運輸，盡管動脈氧飽和度降低。由于這些手術(shù)很復(fù)雜，高風(fēng)險，包括大量的手術(shù)相關(guān)死亡率，在PH患者中實施較少，可能只考慮在有技術(shù)經(jīng)驗的中心進行。進行PA去神經(jīng)支配（pulmonaryarterialdenervationofnerve，PADN）的基本原理是基于具有PH特征的交感神經(jīng)過度的增加，這與不良預(yù)后相關(guān)。雖然這一機制對PH的發(fā)展的作用機理尚不完全清楚，但它通過位于PAs分叉處的拉伸受體介導(dǎo)的壓力反射與血管收縮和血管重塑有關(guān)。目前，從多中心隨機對照試驗中，幾乎沒有證據(jù)表明PADN對已經(jīng)接受推薦藥物治療的患者有益處。一項小型多中心研究測試了在接受雙療法或三聯(lián)療法的PAH患者中使用血管內(nèi)超聲導(dǎo)管進行PADN的可行性；該手術(shù)是安全的，并與PVR減少、6MWD和日?；顒釉黾酉嚓P(guān)。雖然PADN有潛在的前景，目前尚處于試驗階段。專家小結(jié)1.新的診斷標準和概念的提出為治療哨崗前移提供依據(jù)：新版指南在肺動脈高壓的定義、分型、診斷、治療等多方面進行了更新，尤其是在特發(fā)性、遺傳性或藥物相關(guān)性肺動脈高壓患者的治療方面講解詳細，并引入慢性血栓栓塞性疾病、肺動脈高壓中心等新的概念，此次定義的更新，將使肺動脈高壓診斷哨崗前移，通過降低診斷門檻及時發(fā)現(xiàn)更多的患者，同時患者能更早得到治療、改善預(yù)后，重新科學(xué)定義PH及通過運動負荷早期發(fā)現(xiàn)PH對早期干預(yù)有重要意義。此外，指南首次將肺血管阻力全面納入肺高壓診斷指標，能夠更加準確合理的診斷肺動脈高壓。新指南將7年來“臨界性肺動脈高壓”，即mPAP在21-24mmHg的“灰區(qū)”做了明確定義，納入肺動脈高壓范疇，使得部分早發(fā)PAH患者可及時得到診斷，臨床上某些存在早期肺血管疾病的患者，其mPAP在靜息狀態(tài)下未達到肺動脈高壓診斷標準，但在運動后顯著升高，因此，運動后肺血管阻力變化作為早期識別肺血管疾病的評估指標具有更好的應(yīng)用價值。增加了運動性PH概念，有助于早期識別既往未診斷的潛在PAH人群。對于既往PVR>3WU修訂為2WU，基于靜息狀態(tài)下PVR不超過2WU，雖然PVR本身存在較大個體差異，且與年齡有一定相關(guān)性。新指南將第四大類“慢性血栓栓塞性肺動脈高壓和其他肺動脈梗阻”引入慢性血栓栓塞性肺血管疾?。–TEPD）概念，臨床中，除外慢性血栓栓塞，其他引起肺動脈梗阻的疾病如：腫瘤性疾病，動脈炎，肺動脈狹窄等等亦不少見。共同的病理生理結(jié)果即肺動脈高壓。2.對肺動脈高壓危險分層進一步細化，提供治療依據(jù)：第六屆肺動脈高壓大會曾提出簡化版四指標的三分層模型，但注冊登記研究顯示約60-70%患者在三分層模型中處于中危，他們的預(yù)后差別較大。因此有人提出了對中度風(fēng)險組進行進一步分層的初步嘗試。4層模型細化了風(fēng)險預(yù)測，尤其是中?；颊咧?；在預(yù)測生存率方面表現(xiàn)更好，對變化的敏感性高3層模型。隨訪期間的治療策略基于四層模型調(diào)整，促進了治療精準化。3.2015年指南推薦對WHOFCⅢ或Ⅳ級采用初始聯(lián)合治療方案，新指南建議對中危，中高?；颊邌⑹悸?lián)合靶向藥物治療。起始聯(lián)合治療時機進一步提前，無心肺合并癥的低中危I/H/DPAH和CTD-PAH均推薦起始聯(lián)合（ERA+PDE5i）。2022版指南對CTEPH患者BPA治療推薦升級為Ⅰ級，經(jīng)過多次BPA治療，部分CTEPH患者肺動脈壓力可降至正常。房間隔造口術(shù)新指南提出僅僅適合在有經(jīng)驗的中心實施，目前尚未廣泛應(yīng)用，處于臨床試驗階段，由于房間隔造口難以控制分流孔徑大小，往往造成過早閉合或較大分流引起低氧，新興的國內(nèi)自主研發(fā)的心房分流器在臨床試驗階段，尚需大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)研究其有效性及安全性。2019年CHEST雜志發(fā)表的一項經(jīng)皮房間隔造瘺治療重癥肺動脈高壓的Meta分析，納入16項臨床研究，結(jié)果顯示經(jīng)皮房間隔造瘺可明顯改善晚期重癥肺動脈高壓的患者晚期生存率，是一項重要的肺移植前的橋接治療手段。此次未被正式推薦的主要原因可能是缺乏隨機對照臨床試驗、晚期重癥肺動脈高壓的治療極為棘手，患者生存率極低，因此房間隔造瘺和Potts分流術(shù)等新興治療手段可能為患者帶來更多臨床獲益，相信未來一定會進一步蓬勃發(fā)展。經(jīng)皮肺動脈去神經(jīng)術(shù)（PAND），動物實驗證明局部損傷或干預(yù)肺動脈交感神經(jīng)的完整性和功能后，哺乳動物的肺動脈壓力可得到顯著變化。2018年JACC子刊發(fā)表了PADN術(shù)可有效改善混合性毛細血管前后肺高壓（CpcPH）患者的的血流動力學(xué)和臨床預(yù)后的試驗結(jié)果