特發(fā)性肺纖維化(IPF)診治指南

關(guān)于特發(fā)性肺纖維化(IPF)診治指南第一頁，共四十頁，2022年，8月28日概述

1969年Liebow等首次提出了一組原因不明的彌漫性間質(zhì)性肺疾病(InterstitialLungDisease,ILD)的概念，ILD是以肺泡壁病變?yōu)橹骼奂胺闻葜車M織及其相鄰支持結(jié)構(gòu)的一組疾病群，病因近200種。由于多數(shù)ILD病變不僅局限于肺間質(zhì)，常伴有肺實(shí)質(zhì)受累如肺泡炎、肺泡腔內(nèi)蛋白滲出等改變,故也稱為彌漫性肺實(shí)質(zhì)疾病(DiffuseParenchymalLungDisease,DPLD)，因此ILD與DPLD所含的概念相同,是所有彌漫性間質(zhì)性肺病的總稱。第二頁，共四十頁，2022年，8月28日已知原因的DPLD，如藥物所致，膠原血管疾病特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP）肉芽腫所致DPLD，如結(jié)節(jié)病，外源性過敏性肺泡炎其他類型的DPLD，如肺泡蛋白質(zhì)沉積癥特發(fā)性肺纖維化（IPF）除IPF以外的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎呼吸性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺病（RB-ILD）隱原性機(jī)化性肺炎（COP）脫屑型間質(zhì)性肺炎（DIP）急性間質(zhì)性肺炎（AIP）非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎（LIP）DPLD的分類第三頁，共四十頁，2022年，8月28日概述特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(idiopathicinterstitialpneumonia，IIP)是彌漫性間質(zhì)性肺病中的一組有著多種肺部異常表現(xiàn)的非腫瘤、非感染性肺病。這類疾病并不限于間質(zhì)，病因也不完全是特發(fā)性的。該類疾病中大多數(shù)都有一定程度間質(zhì)細(xì)胞浸潤和／或膠原沉積，并能從臨床、放射及病理上和其它彌漫性肺病區(qū)別。第四頁，共四十頁，2022年，8月28日臨床-X線-病理診斷病理組織學(xué)類型特發(fā)性肺纖維化/隱源性致纖維化性肺泡炎（IPF/CFA）尋常性間質(zhì)性肺炎（UIP）非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）隱源性機(jī)化性肺炎/閉塞性細(xì)支氣管炎機(jī)化性肺炎（COP/BOOP）機(jī)化性肺炎（OP）急性間質(zhì)性肺炎（AIP）彌漫性肺泡損傷（DAD）呼吸性細(xì)支氣管炎-間質(zhì)性肺病（RB-ILD)呼吸性細(xì)支氣管炎（RB）脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎（LIP）淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎（LIP）IIP的病理和臨床分類2002年美國胸科學(xué)會(huì)(ATS)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ERS)共同制定的·ATS／ERS分類，按發(fā)生率多少排序第五頁，共四十頁，2022年，8月28日概述2011年3月美國呼吸危重癥雜志全文發(fā)表了由美國胸科學(xué)會(huì)（ATS）、歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERS）、日本呼吸學(xué)會(huì)（JRS）和拉丁美洲胸科學(xué)會(huì)（ALAT）共同制定的特發(fā)性肺纖維化（idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF）診治指南。該指南重點(diǎn)提出了IPF診斷和治療方面新的建議，取代了2000年發(fā)布的ATS/ERSIPF共識(shí)。第六頁，共四十頁，2022年，8月28日主要內(nèi)容一、IPF定義二、臨床表現(xiàn)三、流行病學(xué)四、危險(xiǎn)因素五、UIP型的定義六、診斷路徑和診斷標(biāo)準(zhǔn)七、治療八、關(guān)于IPF的自然病程和疾病過程監(jiān)控九、關(guān)于死亡率十、病程的監(jiān)控十一、未來的研究方向第七頁，共四十頁，2022年，8月28日一、IPF的定義IPF是一種局限于肺部的慢性進(jìn)行性纖維化性間質(zhì)性肺炎的一種特殊形式。以前國外曾采用“隱源性纖維化性肺泡炎(cryptogenicfibrosingalveolitis，CFA)”一詞。其病因不明，主要發(fā)生于老年人。其組織病理學(xué)和/或影像學(xué)表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎(usualinterstitialpneumonia，UIP)。AE-IPF的組織學(xué)為UIP+DAD★新指南強(qiáng)調(diào)識(shí)別高分辨率CT（high-resolutioncomputedtomography，HRCT）的UIP型表現(xiàn)的重要性。第八頁，共四十頁，2022年，8月28日二、臨床表現(xiàn)所有表現(xiàn)為原因不明的慢性勞力性呼吸困難，并且伴有咳嗽、雙肺底爆裂音和杵狀指的成年患者均應(yīng)考慮IPF的可能性。其發(fā)病率隨年齡增長而增加，典型癥狀一般在60-70歲出現(xiàn)，低于50歲的IPF患者罕見。男性明顯多于女性，多數(shù)患者有吸煙史。第九頁，共四十頁，2022年，8月28日三、流行病學(xué)IPF發(fā)病率呈現(xiàn)明顯增長的趨勢(shì)。IPF發(fā)病率估計(jì)增長率為每年11%。此增加與人口老齡化或輕癥患者確診率增加無關(guān)。IPF發(fā)病率難以確定與地理、國家、文化或種族等多種因素的影響有關(guān)。第十頁，共四十頁，2022年，8月28日四、高危因素吸煙：每年超過20包危險(xiǎn)性明顯增加。環(huán)境暴露：包括金屬粉塵、木屑、務(wù)農(nóng)、養(yǎng)鳥、石粉、拋光、護(hù)發(fā)劑，接觸牲畜、植物和礦物粉塵等。微生物因素：胃-食道返流：異常的胃食管反流導(dǎo)致反復(fù)微吸入是IPF高危因素之一。但多數(shù)IPF患者缺乏胃-食道返流癥狀而易被忽視。遺傳因素:遺傳因素和環(huán)境因素之間的相互作用需要投入更多地研究。第十一頁，共四十頁，2022年，8月28日五、UIP型的定義2011指南強(qiáng)調(diào)根據(jù)UIP的HRCT特點(diǎn)可作為獨(dú)立的IPF診斷手段。許多研究證實(shí)HRCT診斷UIP準(zhǔn)確性可達(dá)到90-100%。新指南提出具備UIP典型HRCT表現(xiàn)者不必行病理活檢。指新南明確指出對(duì)懷疑IPF患者胸片用處不大。廢除了2000年ATS/ERS共識(shí)中提出的主要和次要診斷標(biāo)準(zhǔn)。第十二頁，共四十頁，2022年，8月28日UIP的HRCT特點(diǎn)2011指南指出典型UIP型的HRCT分布特征為基底部和外周，HRCT表現(xiàn)為網(wǎng)狀影，通常伴有牽拉性支氣管和細(xì)支氣管擴(kuò)張；蜂窩樣改變常見并且是確定診斷的關(guān)鍵，磨玻璃影雖然常見但范圍少于網(wǎng)狀影。2011指南指出蜂窩樣改變是HRCT確定UIP型診斷的關(guān)鍵。如果HRCT無蜂窩樣改變，其他影像學(xué)特征滿足UIP診斷標(biāo)準(zhǔn)，可考慮為可能UIP型，需要外科肺活檢確定診斷。第十三頁，共四十頁，2022年，8月28日第一級(jí)（典型UIP)(滿足以下4條)第二級(jí)（可能UIP）（符合以下三項(xiàng))第三級(jí)（不符合UIP）(具備以下七項(xiàng)中任何一項(xiàng))1）病灶以胸膜下、肺基底部為主1）病灶以胸膜下、肺基底部為主1）病灶以中、上肺為主2）異常網(wǎng)狀影2）異常網(wǎng)狀影2）病灶主要沿支氣管血管束分布3）蜂窩狀改變，伴或不伴牽張性支氣管擴(kuò)張3）缺少第三級(jí)（不符合UIP條件）中任何一項(xiàng)3）廣泛的毛玻璃影（程度超過網(wǎng)狀影）4）缺少第三級(jí)（不符合UIP條件）中任何一項(xiàng)4）大量的小結(jié)節(jié)（雙側(cè)、上肺分布占優(yōu)勢(shì)）5）散在囊狀病變（雙側(cè)、多發(fā)、遠(yuǎn)離蜂窩區(qū)域）6）彌漫性馬賽克征/氣體陷閉（兩側(cè)分布，三葉以上或更多肺葉受累）7）支氣管肺葉/肺段實(shí)變UIP型的HRCT分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)第十四頁，共四十頁，2022年，8月28日UIP型和可能UIP型第十五頁，共四十頁，2022年，8月28日IPFHRCT典型表現(xiàn)

典型UIP型的HRCT分布特征為基底部和外周；典型UIP型的HRCT表現(xiàn)為網(wǎng)狀影，通常伴有牽拉性支氣管和細(xì)支氣管擴(kuò)張；蜂窩樣改變常見并且是確定診斷的關(guān)鍵，磨玻璃影雖然常見但范圍少于網(wǎng)狀影。2011指南指出蜂窩樣改變是HRCT確定UIP型診斷的關(guān)鍵。如果HRCT無蜂窩樣改變，其他影像學(xué)特征滿足UIP診斷標(biāo)準(zhǔn)，可考慮為可能UIP型。第十六頁，共四十頁，2022年，8月28日網(wǎng)狀陰影()、蜂窩樣改變()，牽引性支氣管和細(xì)支氣管擴(kuò)張(),

斑片狀磨玻璃影()HRCT典型分布:

范圍-從肺尖到基底部病灶增加第十七頁，共四十頁，2022年，8月28日

網(wǎng)狀陰影()、蜂窩樣改變()，牽引性支氣管和細(xì)支氣管擴(kuò)張(),

斑片狀磨玻璃影()HRCT典型表現(xiàn)

第十八頁，共四十頁，2022年，8月28日HRCT診斷UIP準(zhǔn)確性可達(dá)到90-100%，具備UIP典型HRCT表現(xiàn)者不必行病理活檢HRCT典型表現(xiàn)

第十九頁，共四十頁，2022年，8月28日HRCT典型表現(xiàn)

第二十頁，共四十頁，2022年，8月28日A.65歲男性；B.20個(gè)月后HRCT典型表現(xiàn)

第二十一頁，共四十頁，2022年，8月28日UIP型組織病理學(xué)特征UIP最顯著的組織病理學(xué)特點(diǎn)是低倍鏡下病變的異質(zhì)性，與輕微或正常肺組織呈局灶狀交替分布。這些組織病理改變主要累及周圍胸膜下肺實(shí)質(zhì)或小葉間隔旁。肺間質(zhì)炎癥通常較輕，由淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞引起的肺泡間隔浸潤所組成，斑片狀分布，并伴有Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞和支氣管黏膜的上皮細(xì)胞增生。纖維化病變區(qū)域主要有致密的膠原瘢痕，散在的增殖型成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞集合灶，即成纖維細(xì)胞灶。鏡下蜂窩肺改變的區(qū)域是由囊性纖維氣腔所組成，常被覆有支氣管上皮細(xì)胞，氣腔內(nèi)充滿了黏液。第二十二頁，共四十頁，2022年，8月28日UIP型組織病理學(xué)分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)第一級(jí)（典型UIP)(滿足以下4條)第二級(jí)(可能UIP)(滿足以下3條)第三級(jí)(疑似UIP)(滿足以下3條)第四級(jí)(非UIP)(滿足以下任1條)1.存在顯著的纖維化和結(jié)構(gòu)扭曲變形，伴或不伴主要分布于胸膜下蜂窩樣改變2.肺實(shí)質(zhì)呈現(xiàn)斑片狀纖維化；3.出現(xiàn)成纖維母細(xì)胞灶；4.無任何一條非UIP診斷特征。1.存在顯著的纖維化和結(jié)構(gòu)扭曲變形，伴或不伴胸膜下蜂窩樣改變；2.肺實(shí)質(zhì)斑片狀纖維化和成纖維母細(xì)胞灶，二者中缺少任一條；3.無任何不符合UIP（非UIP）型的特征4.或僅有蜂窩肺改變。1.斑片或彌漫肺實(shí)質(zhì)纖維化，伴或不伴肺間質(zhì)炎癥；2.缺乏典型UIP的其他標(biāo)準(zhǔn)；3.無任何不符合UIP（非UIP）型的特征1.透明膜形成；2.機(jī)化性肺炎；3.肉芽腫；4.遠(yuǎn)離蜂窩區(qū)有明顯炎性細(xì)胞浸潤；5.病變以氣道為中心分布；6.支持其他診斷的特征第二十三頁，共四十頁，2022年，8月28日UIP的組織病理鑒別診斷在病理鑒別診斷方面主要考慮由其他臨床疾病引起UIP，如結(jié)締組織病、慢性過敏性肺泡炎、塵肺（特別是石棉肺）等。對(duì)有些肺活檢標(biāo)本僅有肺纖維化而不符合以上其他的UIP標(biāo)準(zhǔn)，2011指南建議可用不能分類的肺纖維化術(shù)語描述。對(duì)這樣的肺活檢標(biāo)本，無診斷其他疾病的組織病理特征，但有合適的臨床背景和HRCT支持，經(jīng)多學(xué)科討論，可符合IPF診斷。第二十四頁，共四十頁，2022年，8月28日HRCT和病理分級(jí)資料相結(jié)合的IPF診斷（需要多學(xué)科討論決定）HRCT病理分級(jí)最后診斷典型UIP典型UIP可能UIP疑似UIP不典型纖維化是非UIP否UIP可能典型UIP可能UIP是疑似UIP不典型纖維化可能非UIP否不符合UIP典型UIP可能可能UIP疑似UIP不典型纖維化非UIP否第二十五頁，共四十頁，2022年，8月28日六、診斷路徑及診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)疑診IPF的成人患者，2011指南在診斷路徑上首先強(qiáng)調(diào)通過識(shí)別已知原因的ILD（如家庭環(huán)境、職業(yè)環(huán)境暴露、結(jié)締組織病、藥物肺毒性損害）排除IPF；2011指南突出了識(shí)別HRCT表現(xiàn)為UIP型在IPF診斷中的作用，將HRCT的UIP型列為獨(dú)立的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。對(duì)疑診IPF、HRCT表現(xiàn)為可能UIP型和不符合UIP型的患者需要外科肺活檢進(jìn)行病理診斷。結(jié)合患者的HRCT和病理學(xué)表現(xiàn)，進(jìn)行多學(xué)科討論，最后診斷或排除IPF。第二十六頁，共四十頁，2022年，8月28日IPF的診斷路徑示意圖臨床懷疑IPF患者胸部HRCT是否是已知病因的ILDUIP型可能UIP型或不符合UIP型外科肺活檢多學(xué)科討論（MDD）IFP或不是IFPIFP不是IFP不是UIP型、可能UIP型、疑似UIP型，不能分類的纖維化不是UIP是第二十七頁，共四十頁，2022年，8月28日診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）除外其他已知原因的ILD（如家庭環(huán)境、職業(yè)環(huán)境暴露、結(jié)締組織病、藥物肺毒性損害）；（2）HRCT表現(xiàn)為UIP型患者不需要外科肺活檢；（3）HRCT表現(xiàn)和外科肺活檢組織病理學(xué)表現(xiàn)型符合，結(jié)合了HRCT和組織病理學(xué)表現(xiàn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。第二十八頁，共四十頁，2022年，8月28日注意事項(xiàng)2011指南中IPF的診斷不必進(jìn)行經(jīng)纖維支氣管鏡肺活檢（TBLB）和支氣管肺泡灌洗細(xì)胞分析（BAL）檢查，患者行TBLB和BAL檢查的目的主要是排除其他疾病，對(duì)UIP的診斷幫助不大。由于IPF患者肺功能檢測(cè)也可能是正常,2011指南診斷標(biāo)準(zhǔn)并沒有列入肺功能，但建議在IPF診斷中進(jìn)行結(jié)締組織病的血清學(xué)檢測(cè)。值得注意的是,HRCT和病理組織學(xué)的UIP型對(duì)IPF診斷的特異性并不是100%。第二十九頁，共四十頁，2022年，8月28日注意事項(xiàng)年輕的患者，尤其是女性，結(jié)締組織病相關(guān)的臨床和血清學(xué)陽性表現(xiàn)會(huì)隨著病情發(fā)展逐漸顯現(xiàn)，而在起病初可能尚未出現(xiàn)，這些患者（50歲以下）應(yīng)高度懷疑結(jié)締組織病。即便患者缺乏相關(guān)臨床表現(xiàn)，也應(yīng)常規(guī)進(jìn)行結(jié)締組織病血清學(xué)檢查，并且應(yīng)該在隨訪過程中經(jīng)常復(fù)查，一旦發(fā)現(xiàn)異常則應(yīng)更改診斷。第三十頁，共四十頁，2022年，8月28日七、治療對(duì)于IPF，至今尚無肯定有效的藥物治療。新指南對(duì)IPF的治療做出強(qiáng)弱推薦或不推薦建議(下表)。對(duì)充分知情同意、有強(qiáng)烈藥物治療意愿的典型IPF患者,建議最好從弱不推薦使用藥物中選擇。針對(duì)每一具體IPF患者應(yīng)積極地選擇合適的支持及姑息治療,通過氧療、肺康復(fù)治療等改善患者生活質(zhì)量。需要關(guān)注IPF急性加重、胃食管反流、睡眠呼吸障礙、肺動(dòng)脈高壓、冠心病等常見并發(fā)癥的評(píng)價(jià)和處理。第三十一頁，共四十頁，2022年，8月28日2011指南IPF循證治療推薦

強(qiáng)弱備注

推薦長期氧療（靜息狀態(tài)下有低氧血癥的患者），肺移植（合適的患者）

糖皮質(zhì)激素治療急性加重的患者），處理無癥狀胃食管返流，肺康復(fù)訓(xùn)練（適用于多數(shù)IPF患者，但少數(shù)患者并不適用）大多數(shù)急性加重的IPF患者，應(yīng)使用皮質(zhì)激素，但少數(shù)患者不適用；無癥狀的食道反流，大多數(shù)應(yīng)該治療，少數(shù)可不予治療不推薦單用糖皮質(zhì)激素、秋水仙堿、環(huán)孢素A、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑、γ-干擾素、波生坦、依那西普糖皮質(zhì)激素＋N-乙酰半胱氨酸＋硫唑嘌呤、單用N-乙酰半胱氨酸、抗凝藥物、吡非尼酮、機(jī)械通氣（上述措施少數(shù)患者可嘗試使用）大多數(shù)IPF患者合并的肺高壓不應(yīng)治療，少數(shù)人可治療

第三十二頁，共四十頁，2022年，8月28日八、關(guān)于IPF的自然病程IPF是一種致死性疾病，新指南強(qiáng)調(diào)其自然病程變異很大，且無法預(yù)測(cè)。近期臨床研究資料提示IPF自然病程有幾種情況：

1)

大多數(shù)IPF患者肺功能在數(shù)年內(nèi)逐漸惡化；

2)

少數(shù)患者維持穩(wěn)定或快速下降；

3)

部分患者雖以往穩(wěn)定，但可能經(jīng)歷急性呼吸功能惡化。第三十三頁，共四十頁，2022年，8月28日關(guān)于IPF的自然病程病情進(jìn)展表現(xiàn)為：呼吸道癥狀增加、肺功能結(jié)果惡化、HRCT上纖維化進(jìn)展、急性呼吸衰竭或死亡。IPF患者可能合并隱匿的或明顯的合并癥，包括：肺高壓、胃食道反流、阻塞性睡眠呼吸暫停、肥胖和肺氣腫。這些情況對(duì)IPF患者的影響尚不清楚。第三十四頁，共四十頁，2022年，8月28日急性加重（AE-IPF）大約每年有5-10%的患者發(fā)生急性加重。加重可能繼發(fā)于肺炎、肺栓塞、氣胸、或心臟衰竭。只有當(dāng)無法確定導(dǎo)致急性呼吸衰竭的原因時(shí)，才能考慮AE-IPF的診斷。目前尚不清楚